Farmacologia

Lezione 1: introduzione alla farmacologia

La farmacologia è la scienza dei farmaci e quindi si studiano i farmaci in senso lato, ovvero tutte le molecole che in qualche maniera hanno un effetto specifico sugli organismi viventi. Nel caso del farmaco, questo è un effetto benefico, cioè si sviluppa una molecola che, a contatto con il nostro organismo, possa migliorare le nostre condizioni di salute.

Quindi il farmaco è una qualsiasi sostanza in grado di esercitare un effetto biologico sugli esseri viventi ed è anche uno strumento terapeutico che interviene su processi patologici. Però in farmacologia sperimentale si usano anche delle molecole che non vengono usate nell’uomo, ma che magari ci servono per determinare quali sono i meccanismi d’azione di uno specifico evento cellulare.

L'origine della farmacologia

Una cosa molto importante per capire lo sviluppo della farmacologia, che è una scienza con molte diramazioni, è capire l’origine di questa disciplina. Si parte dagli egiziani, passando per gli antichi romani. Per esempio, gli egiziani usavano sostanze non chimiche, ma sostanze di origine naturale, quindi erbe e piante. L’uomo ha capito che alcune avevano proprietà benefiche, altre invece erano estremamente velenose.

Ad esempio, su alcuni papiri egiziani c’erano le indicazioni di utilizzo dell’olio di ricino, che ancora oggi viene usato come purgante, oppure altre piante. Un esempio famoso di pianta medica nota fin dall’antichità è la cicuta, che servì per avvelenare Socrate e già a quell’epoca si sapeva che dando una determinata dose di cicuta il condannato sarebbe morto. (Cicuta era una pianta che veniva usata per i condannati a morte.)

La pianta di cicuta assomiglia molto al prezzemolo, ma i semi e le foglie sono velenose perché hanno un alcaloide, la cunitina, che ha effetti tossici sul sistema nervoso e, se presa in determinate concentrazioni, porta alla morte. Per quanto riguarda gli effetti tossici delle sostanze naturali (ci sono veleni anche nelle sostanze naturali) possiamo ricordare la stricnina, che è un veleno potente usato sia come topicida che a scopi assassini, ed è una sostanza di tipo naturale.

Altro personaggio importante è Galeno, un romano, che fu il primo a codificare la preparazione dei prodotti di erbe. Le preparazioni galeniche sono preparazioni che vengono fatte a partire da prodotti specifici. “Semplici” è la denominazione che si dava alle piante medicinali, per esempio il giardino dei semplici è il giardino di piante medicinali.

Paracelso e lo sviluppo della farmacologia

Successivamente, altro soggetto molto importante fu Paracelso, scienziato svizzero considerato un po’ il padre della farmacologia e della tossicologia. Fu il primo a dire che tutte le sostanze sono tossiche se vengono prese in determinate dosi (anche la sostanza più innocua può dare tossicità se presa in determinate concentrazioni o dosi elevate), per esempio il sale da cucina o NaCl, se preso in dosi troppo elevate, può portare a morte, quindi la dose è molto importante in farmacologia.

A partire dalle erbe, c’è stato lo sviluppo della farmacologia, arrivando anche allo sviluppo dell’industria chimica e la sintesi di prodotti chimici ha portato alla disponibilità di prodotti che avevano effetti farmacologici. (In parte questi prodotti erano preparati per altri scopi, come ad esempio tutta l’industria chimica dei coloranti; da questi coloranti chimici sono stati fatti dei farmaci.)

Poi, via via che la scienza si è evoluta, la farmacologia si è anch’essa evoluta e si sono capiti tanti meccanismi cellulari e i meccanismi d’azione (sconosciuti fin dall’antichità). È una scienza che ha origini antiche e che ha avuto delle fasi un po’ esoteriche.

Aspetti storici importanti

Altre due persone importanti nella farmacologia sono: Ehrlich, che è vissuto tra l’800 e il 900 ed è considerato il padre della chemioterapia. Infatti, lui fu il primo a pensare che questi farmaci che venivano usati dovessero avere una specificità molto elevata e che fossero in grado di colpire l’organismo patogeno lasciando inalterato l’ospite. Siccome in quegli anni il problema delle infezioni batteriche era molto frequente, lui pensò che se c’era un farmaco in grado di colpire l’organismo patogeno lasciando inalterato l’ospite sarebbe stato ottimo. Allora sviluppò una serie di prodotti come il salvarsan (usato contro la sifilide).

L'introduzione di questo concetto è stato portato avanti poi con la scoperta degli antibiotici. Un’altra persona importante è Fleming, lo scopritore della penicillina, un farmaco che fu scoperto in modo casuale e che ha portato all’uccisione di tante infezioni batteriche. Poi, sulla base della penicillina, sono stati sviluppati tantissimi antibiotici.

I farmaci biotecnologici

Per quanto riguarda i farmaci prodotti tramite le biotecnologie, si sono sviluppati alla fine del secolo scorso. Tra questi, la prima è l’insulina, fondamentale per la cura del diabete di tipo 1, e poi ci sono molte altre piccole proteine, come la somatotropina, che viene data a soggetti con problemi di crescita e produzione di ormone della crescita, fino ad arrivare ad altri peptidi.

Questi farmaci sono fondamentali per vari tipi di patologie come l’emofilia, dove mancano i fattori di coagulazione del sangue, quindi se il soggetto si ferisce può morire per dissanguamento (nei casi più gravi). Prima venivano fatte delle trasfusioni, ma attualmente è possibile somministrare questi fattori che mancano in questi soggetti e che vengono fatti attraverso le biotecnologie. Un altro gruppo di farmaci biotecnologici sono gli anticorpi monoclonali, anticorpi specifici per determinati antigeni che vengono prodotti con tecnologie particolari. Hanno la desinenza mab che sta per monoclonal antibody e sono molto usati nella cura dei tumori. Sono anticorpi che si legano ad antigeni, cioè a proteine espresse specificatamente da cellule tumorali.

Trattando il paziente con questi mab, la cellula tumorale muore perché non ha più questa proteina e non funziona più bene, mentre la cellula sana che non esprime questo antigene rimane intatta.

Definizioni importanti in farmacologia

Preparazioni farmaceutiche o specialità: le preparazioni farmaceutiche sono quelle nelle quali il farmaco vero e proprio è associato ad altri componenti che non hanno azione farmacologica ma che facilitano la sua assunzione. Ad esempio, quando qualcuno prende una pasticca, vediamo che c’è il principio attivo che rappresenta il farmaco vero e proprio associato, per esempio, a degli eccipienti che formano il solido della pasticca, come l’amido o le fibre.

Comunque, gli eccipienti non hanno effetto farmacologico. Nel caso dell’aspirina, il principio attivo è l’acido acetilsalicilico, ma oltre a questo ci sono, per esempio, il lattosio e altre componenti che fanno sì che questa compressa rimanga tale, dandole quindi una forma.

Alcuni farmaci sono formulati per non sciogliersi subito nello stomaco, visto che ha ph acido, perché se si sciogliessero subito, la molecola del farmaco verrebbe persa e così il suo principio attivo. Allora vengono formulate delle resine particolari che si sciolgono nell’intestino tenue e non nello stomaco. Quelli sono i cosiddetti eccipienti, componenti che non hanno effetto farmacologico ma servono per veicolare la sostanza, che nel caso del farmaco è il principio attivo.

Nome generico e nome commerciale

Si parla anche di nome generico, che identifica il farmaco a livello internazionale. C’è poi anche il nome commerciale, come per esempio lo scriptin, che è la stessa cosa dell’aspirina. Esistono anche i farmaci generici o equivalenti, cioè farmaci che contengono lo stesso principio attivo. Una volta che viene sviluppato un farmaco, la ditta farmaceutica ha un brevetto, questo brevetto vale per 15-20 anni, ma passato questo tempo il farmaco può essere venduto da chiunque. Deve rispondere a tutta una serie di sicurezze (es. purezza) e alla fine quel farmaco diventa un farmaco generico e allora può essere venduto.

Altro concetto importante è il placebo, una sostanza inerte priva di effetti biologici che viene somministrata negli studi clinici (quindi con pazienti) oppure negli studi sperimentali quando si vuole provare per la prima volta l’effetto di un farmaco. Quando si vuole provare per la prima volta l’effetto di un farmaco, si deve pensare a un esperimento in cui ci sono 50 pazienti a cui non si da nulla e altri 50 pazienti a cui verrà dato il farmaco inventato. La speranza è che ai pazienti a cui è stato dato il farmaco stiano molto meglio.

Quindi ci sono soggetti trattati e soggetti di controllo. Per evitare che ci sia un effetto psicologico del trattamento con il farmaco, bisogna fare in modo che sia i trattati che i controlli pensino di essere trattati alla stessa maniera, cioè evitare l’effetto psicologico. Quindi ai trattati si darà una compressa dove ci sarà il principio attivo, ai controlli si darà una compressa uguale a quella dei trattati ma senza il principio attivo, ed è il cosiddetto placebo. In questo modo si è sicuri che gli effetti osservati siano dovuti al principio attivo.

La farmacoterapia e i bersagli dei farmaci

La farmacologia è una scienza molto vasta e c’è una branca importantissima che ha a che fare con la terapia: la farmacoterapia, nella quale si studia in funzione delle varie patologie quali farmaci somministrare. Per capire a chi si legano questi farmaci, si prenderanno in esame le varie macromolecole a cui si legano questi farmaci. Queste molecole all’interno della cellula (a cui si legano i farmaci) in farmacologia vengono definite come bersagli.

Per esempio, tornando alla penicillina, il suo bersaglio d’azione è la parete batterica perché la penicillina si lega alla parete batterica impedendone la sintesi. Nel caso dell’aspirina, il suo bersaglio molecolare è la ciclossigenasi, un enzima che serve per fare le prostaglandine, le quali sono lipidi particolari con azione pro-infiammatoria e vengono prodotti quando c’è un’infiammazione in atto. Se si blocca la ciclossigenasi, si diminuiscono i livelli di prostaglandine e quindi si blocca l’infiammazione, ed è il motivo per cui si prende l’aspirina quando qualcuno ha la febbre.

Specificità del legame farmaco-bersaglio

Questo aspetto del legame specifico del farmaco con una molecola è la base della farmacologia, cioè i farmaci, a parte qualche eccezione, hanno sempre bisogno di legarsi a qualche macromolecola che sono per lo più proteine. Possono essere anche acidi nucleici; infatti, buona parte dei farmaci usati per la cura dei tumori ha come bersaglio d’azione il DNA. Siccome le cellule tumorali sono cellule che si replicano molto più delle cellule normali, per replicarsi ci vuole il DNA; se si blocca il DNA, allora si blocca la crescita delle cellule tumorali.

Questo è il principio su cui funzionano la maggior parte dei farmaci antitumorali, che sono molecole estremamente reattive che si legano alle basi azotate del DNA formando legami covalenti. La cellula si ritrova delle molecole legate al proprio DNA e mette in atto così dei meccanismi di apoptosi. Oppure questi chemioterapici possono anche formare dei legami crociati fra un’elica e l’altra e provocarne la rottura; il DNA non è più funzionale e la cellula così va in apoptosi e muore.

La cellula normale, che si replica con un suo ritmo regolato, non viene disturbata troppo da questi farmaci; la cellula tumorale invece, che ha un ritmo molto più elevato di proliferazione, muore. Però il DNA è in tutte le cellule, quindi l’organismo sottoposto a farmaci che hanno un’attività sul DNA ovviamente avrà qualche problema. Questi chemioterapici danno qualche effetto collaterale (classico è la caduta dei capelli perché le cellule del bulbo pilifero hanno un repentino processo di duplicazione cellulare e quindi fisiologicamente quelle cellule sono più suscettibili al danno da farmaci tumorali).

Bersagli d'azione dei farmaci

La maggior parte dei farmaci ha come bersaglio d’azione proteine di vario tipo.

I recettori

I recettori sono proteine che riconoscono sostanze endogene. Dopo aver riconosciuto queste sostanze endogene, subiscono un cambiamento nella loro conformazione che dà origine a una segnalazione cellulare. Per esempio, i recettori per gli ormoni sessuali sono proteine presenti all’interno delle nostre cellule e riconoscono, nel caso delle femmine, l’estradiolo (estrogeni circolanti nel sangue). Questi estrogeni entrano nelle cellule, riconoscono questa proteina che cambia la sua conformazione e dà origine a una serie di messaggi cellulari (risposta fisiologica).

La farmacologia interviene con delle molecole che somigliano alla sostanza endogena che si lega al recettore. Per esempio, nel caso degli ormoni sessuali, nella pillola anticoncezionale ci sono sostanze che hanno una struttura simile a quella degli estrogeni e che si legano ai recettori, dando una serie di effetti farmacologici. Quindi, su questi recettori si agisce con delle molecole simili a quelle fisiologiche che possono portare a un’azione fisiologica simile a quella normale e si parla di agonisti (cioè una sostanza che si lega al recettore e produce una risposta cellulare simile o uguale a quella fisiologica).

Invece, si parla di antagonisti quando si usa un farmaco con una struttura simile a quella del composto fisiologico, ma che blocca l’azione del recettore. Talvolta, invece di usare come farmaco l’agonista, si usa l’antagonista perché magari l’organismo ha un particolare recettore che lavora un po’ troppo e lo si vuole bloccare. Per questo si usa un farmaco antagonista che blocca l’azione del recettore. L’agonista invece produce effetti cellulari simili a quelli fisiologici una volta che si è venuto a legare con un determinato recettore. Viceversa, l’antagonista blocca l’azione del recettore e non avremo nessun effetto biologico.

Canali ionici

Oltre ai recettori, abbiamo altri tipi di bersagli per i farmaci, come i canali ionici, enzimi e trasportatori. Per quanto riguarda i recettori, ci sono dei recettori che fungono come dei canali ionici, che sono proteine che stanno sulle membrane e permettono il passaggio selettivo di determinati ioni, che possono passare all’interno della cellula oppure uscire dalla cellula. Ci sono farmaci che bloccano il funzionamento di questi canali ionici. Ad esempio, gli anestetici locali sono farmaci che bloccano i canali ionici e in particolare i canali del Na⁺, che normalmente è poco all’interno della cellula, mentre è molto più abbondante all’esterno.

Quando parte un segnale di depolarizzazione, si aprono canali al Na⁺, la cellula si depolarizza e parte una segnalazione nervosa. Le cellule che trasportano la sensazione di dolore dalla periferia al centro sono sottoposte a fenomeni elettrici che prevedono l’ingresso di Na⁺ nella cellula e la depolarizzazione cellulare. Se si bloccano questi canali del Na⁺, queste fibre nervose che portano la sensazione di dolore vengono bloccate e così il paziente non sente nulla.

Specificità e dose

Tornando all’agonista, è quel farmaco che, legandosi al recettore, ne modifica la percentuale in stato attivo generando una risposta biologica. L’antagonista è il farmaco che si lega al recettore e che impedisce la generazione dell’effetto del recettore. Questa specificità tra il farmaco e il recettore o canale ionico è molto importante e la complementarità delle molecole tra il farmaco e il bersaglio è fondamentale. Il farmaco non si dovrebbe legare ad altre molecole che non siano il nostro bersaglio d’azione.

Questa specificità non è assoluta, perché dipende dalla dose. Se si assume una dose adeguata di un farmaco, la specificità è mantenuta, ma se si assume una dose troppo alta, il farmaco potrebbe distribuirsi e legarsi anche a molecole che non sono il suo bersaglio d’azione, con la possibilità di avere effetti collaterali anche gravi. Questo aspetto è fondamentale, anche se la specificità non è assoluta, si deve stare attenti alla dose.

Enzimi

Altro gruppo importante di bersagli d’azione sono gli enzimi, come la ciclossigenasi, che se viene bloccata porta al blocco della produzione delle prostaglandine e quindi a una diminuzione del focolaio infiammatorio. Alcuni farmaci possono fungere da falso substrato, cioè farmaci che somigliano abbastanza al substrato normale di un certo enzima, sono scambiati come substrato normale e trasformati in un altro prodotto. Durante questa trasformazione, l’enzima stesso rimane bloccato e quindi si producono dei metaboliti non normali che possono avere effetti farmacologici o tossici.

Tornando ai farmaci antitumorali, si possono usare dei composti analoghi alle basi del DNA, le basi fraudolente, come il fluoro uracile, che somiglia molto all’uracile, ma non lo è, e che il nostro organismo vede come uracile e lo utilizza per fare la pirimidina bloccando l’enzima e la sintesi del DNA. È un modo con cui il falso substrato porta al blocco della reazione.

Pro farmaco

Un'altra cosa importante che vede coinvolti gli enzimi è il fatto che molti farmaci non sono attivi così, ma devono essere metabolizzati dal nostro organismo. Questo tipo di reazione è a carico del fegato. Si producono delle molecole che andranno a interagire con il bersaglio d’azione (pro farmaco farmaco).