Farmacologia

L'EPITELIO TUBULARE

Filtrazione glomerulare: Questo processo avviene a livello del glomerulo. Non importa che il farmaco sia ionizzato o meno perché passa sia la forma carica che la forma non carica. Passano tutti i composti con pesi molecolari inferiori ai 20000 Da. Per esempio, l'albumina non passa e i farmaci a lei legati non passano. Se si trova albumina nelle urine non va bene. A questo punto i farmaci si ritrovano a livello del nefrone ed entrano nel tubulo prossimale. Quelli legati all'albumina restano nel torrente sanguigno.

Secrezione tubulare: Prendiamo di nuovo il glomerulo, qua l'arteriola efferente entra in contatto con la struttura del nefrone. Il contatto tra efferenti e la struttura del nefrone è molto stretto, perciò possono avvenire degli scambi. Le sostanze liposolubili, grazie a un gradiente di concentrazione, entreranno nel tubulo. A questo livello sono presenti dei trasportatori che mediano il passaggio di sostanze dal tubulo al sangue.

sangueall'interno del tubulo. Sono dei trasportatori molto importanti che appartengono a una grossa famigliagenica. Sono molto espressi a livello dei reni, del fegato e anche dell'intestino. Servono per la secrezionedi sostanze endogene e si possono distinguere in due sistemi di trasporto. Uno è specifico per sostanzeacide e l'altro è specifico per sostanze basiche. Questi trasportatori ono formati da proteine che fungonotrasportando sostanze da una parte all'altra. Funzionano con sostanze che non sono ionizzate ma nelcaso di sostanze acide (che quando sono ionizzate sono negative) possono fungere sia come trasportatoridi anioni che di cationi. Questi trasportatori non sono specifici per una sostanza o per l'altra e fungonoanche per il trasporto di sostanze endogene. I geni che codificano per questi trasportatori si chiamanoSLC cioè solute carrier operator e trasportano anioni organici, composti neutrali (altri sono specializzatisolo

Per cationi, altri ancora sono specializzati per anioni) e anche per altri tipi di composti. Il farmaco si trova nel sangue che viene captato da questi trasportatori che lo portano all'interno della cellula da dove viene riespulso tramite trasportatori. Questi sono del tipo della glicoproteina P e sono dei trasportatori che servono per eliminare i farmaci dalle cellule. Con questa prima escrezione si forma la preurina. Il sangue uscito dal glomerulo contiene ancora farmaci che vengono captati nuovamente da questi trasportatori. Questi trasportatori sono funzionali all'escrezione di metaboliti intermedi del nostro metabolismo. Una caratteristica è che non sono specifici. Tuttavia, di queste proteine, se ne hanno quantità finite. Se abbiamo due farmaci che vengono trasportati tutti e due dallo stesso sistema ci può essere competizione per il trasportatore. Uno dei due farmaci potrebbe essere tanto più attivo per il trasportatore, mentre l'altro meno.

Quest'ultimo rimane nel sangue e la sua concentrazione risulterà elevata proprio perché non viene escreto facilmente. Questa competizione è una cosa che può essere sfruttata da un punto di vista farmacologico. Ci sono dei farmaci che sono trasportati dal sistema degli anioni o dei cationi. I primi sono tutte sostanze acide soggette a escrezione rapida, come la penicillina (viene escreta molto velocemente). Quindi per far durare a lungo l’azione della penicillina in circolo si deve formulare con altre molecole, che sono substrato degli stessi sistemi di trasporto, come ad esempio il probenecid. Questa molecola ritarda l’escrezione della penicillina e ne aumenta l’emivita. Una particolarità dei trasportatori è che trasportano anche contro gradiente e siccome sono molto funzionali (53) possono ridurre la concentrazione del farmaco quasi a zero. Sono capaci di eliminare il farmaco dal sangue. Molti farmaci sono acidi o basi deboli.

e la forma non ionizzata è quella che passa facilmente attraverso la membrana. Nonostante il farmaco con la secrezione tubulare si sia concentrato al livello della preurina, se una parte del farmaco comunque si trova nella sua forma non ionizzata, può ridiffondere dal tubulo al plasma. Alcuni farmaci vengono riassorbiti dal tubulo dal quale erano stati escreti ma solo se sono liposolubili. Esiste anche il fenomeno di intrappolamento ionico. In un esperimento si vede la capacità del rene di eliminare un farmaco chiamato barbiturico. Questo farmaco è un acido debole ma se messo in presenza di un'urina acida con pH inferiore a 7 si elimina molto difficilmente perché, se l'urina è acida, prevale la forma AH che è quella liposolubile. Quindi se viene secreto ma viene anche poi riassorbito. Viceversa quando l'urina è alcalina cioè pH 8 la forma che predomina è la forma anionica, carica cioè A-, e seècarica vuol dire che entra nell'urina e non può più tornare indietro; quindi si elimina più facilmente. Quindi l'escrezione di farmaci, che siano essi acidi o basi, dipende dal pH delle urine. In un altro esperimento a dei soggetti umani si somministrano delle anfetamine (stimolanti del sistema nervoso che hanno come effetto farmacologico quello di aumentare l'attenzione, di sopprimere l'appetito e sopprimere anche la sensazione di stanchezza). Sono sostanze d'abuso che rendono meglio ma per poco. Questa anfetamina può essere quantificata con test semi quantitativi e si può dare un punteggio a questi soggetti che hanno preso l'anfetamina. Questa sostanza a differenza del fenobarbitale è una base debole e quindi verrà escreta più facilmente se l'urina è acida. Se rendo l'urina acida viene eliminata molto velocemente e quindi la concentrazione plasmatica diminuisce. Se invecerendo l'urina alcalina larisposta psicologica è prolungata. Riassumendo il farmaco entra nel filtrato glomerulare, poi nel tubuloprossimale c'è la secrezione attiva e nel tubulo distale c'è il riassorbimento passivo del farmaco nonionizzato, mentre una buona porta entra nelle urine. In realtà ci sono dei parametri che misurano da unpunto di vista quantitativo la capacità del rene di eliminare il farmaco. Questa capacità viene espressa daquesto parametro che si chiama clearence. Con la CLEARANCE RENALE si intende il volume diplasma che, ad opera del rene, viene ripulito dal farmaco nell'unità di tempo. Una clearence molto altavuol dire che il rene molto efficacemente elimina il farmaco dal plasma (tutto il farmaco dal plasma vanell'urina). La clearence renal è il rapporto tra la concentrazione del farmaco nell'urina fratto laconcentrazione di farmaco nel plasma. Questa concentrazione urinaria lamisuriamo anche per il flusso urinario. Una clearance alta vuol dire che il farmaco va nelle urine. La clearance è ml/min, e indica i ml di sangue che vengono ripuliti dal farmaco in funzione del flusso urinario. È un parametro importante. Fondamentale è il capire da cosa dipende la concentrazione di un farmaco dentro il plasma e quali sono i parametri che fanno variare la concentrazione di farmaco o dose che l'ho somministrato. L'assorbimento del farmaco e la sua successiva escrezione corrispondono alla sua FARMACOCINETICA. Abbiamo un modello di quello che succede nella realtà, abbiamo un farmaco X al quale do una dose Q. Questa dose Q la posso dare per bocca o per via endovenosa. Se uso quest'ultima via dopo pochissimo tutto quello che ho dato lo ritrovo nel Vd. Dal plasma poi si distribuisce a tutto il resto (54%) dell'organismo con una sua cinetica. Successivamente è sottoposto al metabolismo e poi all'escrezione. Per via orale.

c'è un ulteriore passaggio che è quello dell'assorbimento nel tratto gastrointestinale. Io però voglio sapere che la concentrazione di farmaco è quella a cui devo l'effetto farmacologico e allora il farmaco deve entrare in questo compartimento e deve andarsi a mettere in contatto con il suo bersaglio d'azione per avere l'effetto farmacologico. Sono interessato a sapere cosa succede alla concentrazione del mio farmaco quando passa il tempo. Quello che succede è che la mia concentrazione al t è la dose di farmaco che ho dato fratto il Vd. Dopo x ore la concentrazione dipenderà dalla velocità con cui il farmaco viene eliminato. Si vede che per la maggioranza dei farmaci l'eliminazione avviene con una curva di tipo esponenziale. Quindi la concentrazione del farmaco al tempo t è uguale alla concentrazione del farmaco al tempo zero elevato a questo esponenziale che vede la clearance, il Vd e il tempo.

In maniera generica osserviamo il farmaco B, somministrato per ev. Subito al t0 la concentrazione è la massima ottenibile, poi a poco a poco la sua concentrazione nel plasma diminuisce con una curva esponenziale. Si definisce il t mezzi che è il tempo necessario per diminuire della metà la concentrazione massima del farmaco. Se per esempio la dose di un farmaco è 10 mg, e per arrivare a 5 ci abbiamo messo 13 ore, e per il farmaco C viene somministrato in quantità minore (5 mg) possiamo notare che l'emivita è la stessa e queste due curve hanno emivita uguale. Il farmaco A viene eliminato più velocemente. L'equazione C(t) = C - CL /0 SVd x t può essere espressa attraverso i logaritmi. Si possono anche rappresentare con delle rette dove la y corrisponde alla concentrazione ai vari tempi e la x è il tempo. Ci sono delle rette che sono più o meno ripide in funzione della loro emivita. Il rapporto tra la clearance.quantità di farmaco presente nel corpo. Quindi, se il Vd è alto, significa che il farmaco si è distribuito ampiamente nei tessuti e ci vorrà più tempo per eliminarlo completamente. Al contrario, se il Vd è basso, il farmaco sarà concentrato principalmente nel plasma e sarà eliminato più rapidamente. La clearance, invece, rappresenta la capacità dell'organismo di eliminare il farmaco e dipende da vari fattori come la funzionalità renale e epatica. In generale, maggiore è la clearance, maggiore sarà l'eliminazione del farmaco.La quantità assunta. Altre considerazioni riguardo all'assorbimento ed eliminazione dei farmaci, quindi se assumo il farmaco per via ev la concentrazione è subito massima mentre invece nel caso dell'assorbimento per via orale ho bisogno di un tempo che varierà a seconda della velocità di assorbimento del farmaco attraverso il tratto gastrointestinale.