Farmacologia e tossicologia - schema ACTH

USI TERAPEUTICI

Si usano i corticosteroidi per evitare gli altri effetti che l’ACTH ha sul surrene.

Usi diagnostici:

• valutazione dell’asse HPA (hipotalamicpituitary adrenal cioè ipotalamo ipofisi surrene).

• test di stimolo con CRH per differenziare malattia di Cushing da secrezione ectopica di

ACTH.

EFFETTI COLLATERALI: possibile ipersecrezione di corticosteroidi

STEROIDI CORTICOSURRENALICI

CHIMICA

Corticosteroidi (a 21 atomi) divisi in glucocorticoidi e mineralcorticoidi, e androgeni (19 atomi).

MODIFICHE CHE COMPORTANO LA VARIAZIONE DI ENTRAMBE LE ATTIVITÀ:

1. Doppio legame 4-5 e chetonico in 3 essenziali per l’attività degli enzimi.

MODIFICHE CHE COMPORTANO LA VARIAZIONE DELL’ ATTIVITA’

GLUCOCORTICOIDE

1. Anello A: gruppo keto in posizione 3 e doppio legame 4,5 fondamentali per entrambe le

attività

2. Ossidrile in 11 essenziale per l’attività glucocorticoide (cortisone e prednisone infatti

vanno prima trasformati).

3. Steroidi di sintesi hanno spesso un ossidrile in 17 perché aumenta l’attività

glucocorticoide.

4. Doppio legame 1-2 (prednisolone, prednisone, desametasone, betametasone) aumenta la

selettività dell’attività glucocorticoide rispetto a quella mineralcorticoide.

5. Ossidrile in 21 essenziale per l’attività mineralcorticoide.

6. Fluoro in posizione 9 (fludrocortisone, triamcinolone, desametasone, betametasone)

aumenta l’ attività mineralcorticoide.

7. Sostituzioni in C-16 diminuiscono l’effetto mineralcorticoide (triamcinolone OH,

desametasone e betametasone CH3).

RECETTORI DEI GLUCOCORTICOIDI

Sono stati individuati in tutti i tessuti ed hanno densità variabile di 3000 a10000 per cellula.

La risposta biologica dipende dal numero di recettori che interagisce con il ligando.

Lo splicing alternativo del recettore dà origine a due isoforme alternativamente omologhe, hGRα e

hGRβ.

hGRα è il classico recettore attivato da ligando che modula l’espressione di geni responsivi.

hGRβ, funzionalmente inattivo, riveste un ruolo rilevante come inibitore endogeno dell’ azione dei

glucocorticoidi poiché spiazza per cosi dire hGRα quando i glucocorticoidi sono presenti in

massive quantità.

La 11βidrossisteroido deidrogenasi tramite la conversione del cortisolo in cortisone protegge il

recettore per i mineralcorticoidi dai glucocorticoidi presenti in circolo ad alte concentrazioni

consentendo così specifiche risposte all’aldosterone da parte delle cellule sensibili ai

mineralcorticoidi.

EFFETTI FARMACOLOGICI E MECCANISMO D’AZIONE

I glicocorticoidi e i mineralcorticoidi trovano a livello del citoplasma cellulare un recettore

specifico, che è legato a proteine specifiche (HSP 90 e 70, proteine dello shock, e p 23).

Il legame ormone-recettore attiva il recettore, che migra a livello nucleare con una delle molecole

proteiche di accompagnamento.

Il complesso ormone-recettore dimerizza, legandosi al sito di risposta ormonale GRE

(glucocorticoidi responsive elements) presente nel materiale genomico (promoter di gene).

Si induce la formazione di RNA messaggeri specifici, che codificano la sintesi di proteine capaci di

dare gli effetti propri degli ormoni corticoidi (EFFETTI GENOMICI).

GRE mediano la diminuzione di POMC COX2 e iNOS, ma anche il legame con altri fattori di

trascrizione (nfkb ed AP1).

EFFETTI NON GENOMICI DEL CORTISOLO

1. La CBG si lega al recettore di membrana della cellula bersaglio.

Si attiva cAMP intracellulare, e tramite la solita cascata enzimatica si arriverà alla

fosforilazione di diversi substrati.

2. Il complesso ligando recettore interagisce direttamente con i fattori di trascrizione mediante

interazione proteina-proteina, impedendo il legame del fattore di trascrizione con le

sequenze GRE.

ATTIVITÀ ANTIINFIAMMATORIA

INIBIZIONI

1. Ridotta sintesi di citochine

I meccanismi dell’inibizione si esercitano a diversi livelli:

- IL-1 viene bloccata a livello della trascrizione, traduzione e secrezione

- TNF-α e è regolato attraverso la maggiore degradazione del suo RNA messaggeri

- IL-3, IFNγ sono bloccati a livello della trascrizione.

2. Interazione con fattori di trascrizione

Inibisce l’attivazione di NFKb con meccanismo:

- Indiretto, con stimolazione dell’ inibitore di NFKb

- Diretto, con interazione diretta col fattore di trascrizione

3. riduzione della sopravvivenza degli eosinofili

4. riduzione del recettore NK1 (per le tachichinine) che media molti effetti della sostanza P

5. inibizione COX 2

6. inibizione di iNOS

STIMOLAZIONI

7. Stimolazione di produzione di LIPOCORTINA, che determina una diminuzione della

fosforilasi A e quindi ridotta sintesi di eicosanoidi

2

8. aumento neutroendopeptidasi ed ACE (aumento del catabolismo della bradichinina

ATTVITA’ IMMUNOSOPPRESSIVA

Inibizione della sintesi di molecole pro infiammatorie e immunostimolanti

• citochine e recettori

• chemochine

• fattori di crescita

• molecole di adesione

• enzimi (COX , fosfolipasi, collage nasi, iNOS)

2

EFFETTI SULLE CELLULE COINVOLTE NEI PROCESSI INFIAMMATORI O IMMUNITARI

1) Riduzione della proliferazione di cellule endoteliali e fibroblasti

Conseguenze:

• effetto antiangiogenico

• riduzione della proliferazione di matrice cellulare

• ritardo dei fenomeni riparativi post-infiammatori

2) Effetti sui mastociti

Inibizione del rilascio di istamina, dei mediatori lipidici e delle citochine

3) Effetti sui leucociti

Riduzione del numero di eosinofili, basofili e monociti

Aumento del numero di neutrofili, ma con ridotta attività

Inibizione funzione dei macrofagi

Inibizione della proliferazione dei linfociti secondaria ad attivazione antigenica per diminuizione

della sintesi di IL-1 e IL-2

EFFETTI METABOLICI

Effetto proteolitico a livello del tessuto

• Muscolare

• Connettivo

• Linfatico

L’aumento degli aminoacidi circolanti determina a livello epatico un’aumentata captazione degli

stessi.

Viene, in tal modo, incrementata la gluconeogenesi, che porta alla formazione di glucosio, che

viene liberato nel circolo in maggiore quantità.

Il cortisolo aumenta la glicogeno sintesi

diminuisce la glicogenolisi

riduce l’utilizzazione di glucosio da parte delle cellule periferiche, specialmente

muscolari (azione antinsulinica).

METABOLISMO LIPIDICO

Stimolazione delle lipasi ormono-dipendente (beta adrenergici agonisti e GH).

Alcuni distretti non sembrano molto sensibili al cortisolo (presenza di 11 beta HSD tipo 1), per cui

prevale l’effetto dell’insulina lipogenetica.

ELETTROLITI E BILANCIO IDRICO

Effetto di spill over sul recettore dei mineral corticoidi a dosaggi elevati.

Effetto permissivo sull’escrezione di acqua libera (anti ADH).

• Debole ritenzione di Na

• Debole escrezione di K

• Aumento della velocità di filtrazione glomerulare

• Aumento dell’ escrezione di calcio renale e diminuzione dell’ assorbimento intestinale dello

stesso

SISTEMA CARDIOVASCOLARE

Gli effetti sono correlabili essenzialmente alle modifiche esercitate dai glucocorticoidi

sull’escrezione renale di Na.

Sull’apparato cardiovascolare il cortisolo influenza la forza di contrazione ventricolare e

determina un aumento del tono vascolare (effetto permissivo su sostanze vasocostrittrici).

MUSCOLO SCHELETRICO

La funzionalità del muscolo scheletrico è ridotta sia da

• 1’eccessiva presenza di glucocorticoidi ( o di mineralcorticoidi). Tale effetto può essere

dovuto a ipokaliemia o al fatto che Il cortisolo accelera il catabolismo delle proteine

(aumento della degradazione) e rallenta l’anabolismo (diminuzione della sintesi). L’effetto

complessivo e’ una perdita delle proteine, principalmente muscolari.

• ridotta presenza di glucocorticoidi( l’astenia midollare è uno dei segni più precoci

nell’Addison. Tale astenia è da attribuire essenzialmente a inadeguata perfusione di sangue).

SNC

Elevati livelli di cortisolo provocano prima insonnia ed euforia, poi depressione.

Bassi livelli portano ad un rallentamento delle onde alfa dell’ EEG e depressione.

ELEMENTI CORPUSCOLARI DEL SANGUE

: linfocitopenia e riduzione della massa del tessuto linfatico, aumento dei neutrofili per diminuita

emarginazione policitemia.

Va ricordato l’effetto antiallergico per l’inibizione della produzione di anticorpi e inibizione

della reazione antigene-anticorpo.

L’incremento della secrezione dell’ACTH e dei glicocorticoidi caratterizza, infine, la risposta

dell’organismo umano allo stress e agli stimoli nocivi.

FARMACOCINETICA

Assorbibili per os.

Somministrati anche per endovena (necessità di effetto rapido), intramuscolare (effetto

prolungato), topicamente (può portare ad effetti sistemici).

Legame proteine: 90% CBG ed albumina.

Elevati livelli di estrogeni aumentano la produzione di CBG.

Riduzione del doppio legame 4-5 rende i composti inattivi.

Meccanismi di riduzione (del gruppo chetonico in 3), coniugazione con solfato a acido glucuronico

nel fegato, e nel rene escrezione urinaria.

• Cortisolo e idrocortisolo: composti endogeni, produzione giornaliera 10 mg. Hanno la

stessa affinità per i recettori glucocorticoidi e mineralcorticoidi (1:1).

Nei siti dell’organismo dove deve essere esplicata una azione glucocorticoide senza attività

minerale, il cortisolo viene trasformato in cortisone da un enzima (11β idrossisteroide

deidrogenasi), la cui carenza a livello renale da la sindrome da apparente eccesso di

mineralcorticoidi.

Per via della sua grande affinità ai due recettori, il cortisolo è più affine al recettore

mineralcorticoide dell’aldosterone stesso.

• Prednisone e prednisolone: profarmaco e principio attivo, sono 4 volte più potenti del

cortisolo ed hanno bassa attività di ritenzione di sodio.

• Betametasone, Desametasone Triamcinone: 25 volte più potenti del cortisolo, con attività

mineralcorticoide praticamente nulla. Sono i migliori glucocorticoidi in commercio.

• Fludrocortisone : sono glucocorticoidi che però sono modificati con un atomi di F in

posizione 9, e quindi hanno una grande potenza di mineralcorticoidi (125 volte

l’aldosterone).

Il cortisone e il prednisone sono profarmaci che vengono trasformati nei rispettivi 11OH

derivati.

Emivita biologica breve (8-12 h) idrocortisone cortisone fludrocortisone

intermedia (12-35 h): prednisone prednisolone triamciclone

lunga (36-72h): desametasone betametasone.

USI TERAPEUTICI

Terapia palliativa, atten