Farmacologia e tossicologia - schema ACTH

ACTH, ormoni corticosurrenalici e analoghi

ACTH

L'ACTH è un polipeptide composto da 39 aminoacidi, che deriva da un precursore a maggior peso molecolare, detto prepropiomelanocortina (POMC). Dalla POMC si ottiene (grazie a proormone convertasi 1):

• MSH (ormone che stimola i melanociti)
• ACTH
• βendorfina e γLPH (encefaline), ossia oppioidi endogeni antidolorifici.

Cosintropina peptide sintetico corrisponde dall’1 al 24 dell’ACTH.

Meccanismo d’azione

La POMC viene catabolizzata e viene liberato l’ACTH, quando le cellule ipofisarie ricevono il segnale che deriva dall’ipotalamo (ormone CRH). L’ACTH induce la secrezione dei glicocorticoidi, per un legame specifico con i recettori melanocortin receptor (MCR) posti sulla membrana citoplasmatica delle cellule del corticosurrene, nella zona fascicolata e reticolare.

• MCR1 sui melanociti e sistema immunitario (MSH).
• MCR2 surrene
• Proteina G stimolante
• Attivazione adenilato ciclasi e ↑ cAMP
• L’attivazione della PKA e ↑ reazioni di fosforilazione
• ↑ dell’attività dell’enzima idrolasi esterocolesterolica, che converte in colesterolo gli esteri del colesterolo.
• L’incremento della formazione di pregnenolone e di 17a-idrossiprogesterone.

Agendo su tali recettori, ACTH stimola la produzione di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e DHEA. I mineralcorticoidi non risentono a lungo termine di alterazioni dell’ACTH perché il loro controllo è garantito dall’angiotensina 2 e dal K⁺.

Azioni mediate dalla PKA:

• Fase acuta dovuta all’aumento della disponibilità di colesterolo
• Fase cronica dovuta all’aumento della sintesi degli enzimi steroidogenici.

MCR3 e MCR4 (MSH) nell’ipotalamo dove regolano fame e dove sembra migliorare apprendimento. MCR5 (MSH) si pensa sia coinvolto nella risposta aggressiva ai feromoni (mediata dall’aumento dell’LH).

Farmacocinetica

Parenterale, emivita 15 min.

Usi terapeutici

Si usano i corticosteroidi per evitare gli altri effetti che l’ACTH ha sul surrene.

Usi diagnostici

• Valutazione dell’asse HPA (hipotalamic-pituitary-adrenal cioè ipotalamo-ipofisi-surrene).
• Test di stimolo con CRH per differenziare malattia di Cushing da secrezione ectopica di ACTH.

Effetti collaterali

Possibile ipersecrezione di corticosteroidi.

Steroidi corticosurrenalici

Chimica

Corticosteroidi (a 21 atomi) divisi in glucocorticoidi e mineralcorticoidi, e androgeni (19 atomi).

Modifiche che comportano la variazione di entrambe le attività

• Doppio legame 4-5 e chetonico in 3 essenziali per l’attività degli enzimi.

Modifiche che comportano la variazione dell’attività glucocorticoide

• Anello A: gruppo keto in posizione 3 e doppio legame 4,5 fondamentali per entrambe le attività
• Ossidrile in 11 essenziale per l’attività glucocorticoide (cortisone e prednisone infatti vanno prima trasformati).
• Steroidi di sintesi hanno spesso un ossidrile in 17 perché aumenta l’attività glucocorticoide.
• Doppio legame 1-2 (prednisolone, prednisone, desametasone, betametasone) aumenta la selettività dell’attività glucocorticoide rispetto a quella mineralcorticoide.
• Ossidrile in 21 essenziale per l’attività mineralcorticoide.
• Fluoro in posizione 9 (fludrocortisone, triamcinolone, desametasone, betametasone) aumenta l’attività mineralcorticoide.
• Sostituzioni in C-16 diminuiscono l’effetto mineralcorticoide (triamcinolone OH, desametasone e betametasone CH₃).

Recettori dei glucocorticoidi

Sono stati individuati in tutti i tessuti ed hanno densità variabile di 3000 a 10000 per cellula. La risposta biologica dipende dal numero di recettori che interagisce con il ligando. Lo splicing alternativo del recettore dà origine a due isoforme alternativamente omologhe, hGRα e hGRβ.

hGRα è il classico recettore attivato da ligando che modula l’espressione di geni responsivi. hGRβ, funzionalmente inattivo, riveste un ruolo rilevante come inibitore endogeno dell’azione dei glucocorticoidi poiché spiazza per così dire hGRα quando i glucocorticoidi sono presenti in massive quantità. La 11β-idrossisteroido deidrogenasi tramite la conversione del cortisolo in cortisone protegge il recettore per i mineralcorticoidi dai glucocorticoidi presenti in circolo ad alte concentrazioni consentendo così specifiche risposte all’aldosterone da parte delle cellule.