Farmacologia e tossicologia - insulina e diabete

DI AZIONE

DELL'INSULINA

La proinsulina è il precursore biosintetico dell'insulina. Esiste anche una

 pre-proinsulina che rispetto alla proinsulina ha una sequenza di

amminoacidi che funge da segnale per il suo trasporto, prima nel

reticolo endoplasmatico e poi nel Golgi, dove raggiunge la corretta

conformazione.

L'insulina è costituita da due catene polipeptidiche (α più piccola di 21

 AA e β più grande di 30 AA), tenute insieme da ponti disolfuro che si

formano tra le cisteine 7 e 20 della catena α e le cisteine 7 e 19 della

catena β. L'insulina viene prodotta a partire dalla proinsulina tramite

taglio proteolitico di un peptide di congiunzione di 33 aa. Questo peptide

è chiamato peptide C(corto frammento proteico, apparentemente privo

di funzioni fisiologiche che, in quanto secreto insieme all'insulina, è un

utile indicatore della funzionalità insulare), mentre l'enzima responsabile

del taglio proteolitico è una endopeptidasi.

L'insulina viene rilasciata come proteina globulare a catena polipeptidica

 unica dai poliribosomi; successivamente l'ormone si deposita sotto

forma di granuli raggiungendo una forma cristallina visibile al

microscopio elettronico. All'aumentare della concentrazione, l'insulina

viene aggregata in dimeri (coppia di monomeri tenuti insieme da legami

deboli) e trimeri di dimeri o esameri (tenuti insieme da 2 ioni Zn centrali

esacoordinati con le 3 tirosine dei dimeri e le tre molecole di H2O)

SINTESI E MECCANISMO

DI AZIONE

DELL'INSULINA

Stimoli rilascio insulina:

 -glucosio-altri zuccheri-aa-att.vagale

 L’iperglicemia causa un aumento dei livelli

 intracellulari di ATP con chiusura dei canali

del K ATP-dip.Ciò determina la

depolarizzazione della cellula ed apeetura dei

canali del Ca-voltaggio dip.L’aumento del Ca

intracell. Determina il rilascio dell’ormone

Il fegato e il rene sono i 2 principali organi

 che rimuovono l’insulina dal circolo

L’emivita è di 3-5 minuti



SINTESI E MECCANISMO

DI AZIONE

DELL'INSULINA

Una volta riversata nel torrente circolatorio l'insulina passa, per diluizione, alla

 forma dimerica e monomerica, conformazione, quest'ultima, riconosciuta dal

recettore insulinico.

Alcuni ricercatori notarono che nell'insulina umana sono presenti delle regioni

 variabili, in particolare la sequenza degli aminoacidi n° 28 e 29 (Pro-Lys) della

catena β; successivamente si scoprì che invertendo tali AA l'insulina passava

direttamente allo stato monometrico, saltando quello dimerico. Nacque così la

"Lys Pro" o "insulina rapida", un farmaco particolarmente utile se iniettato in

prossimità di un pasto abondante.

Il recettore per l'insulina (tirosina-chinasi fegato,muscolo,tessuto adiposo) è una



 glicoproteina transmembrana costituita da 4 catene (2α esterne alla cellula e 2β

interne alla cellula), fra loro unite da ponti di solfuro

Subunita alfa sito di riconoscimento, subunita beta contiene una tirosinachinasi

 

 Il legame insulina recettore stimola l'attività tirosin chinasica8si ha una variazione

 conformazionale che avvicina le subunità beta opposte facilitando la fosforilazione

di residui di tirosina e l’attività della tirosinachinasi) e porta al dispendio di 1 ATP

per tirosina fosforilata.

Le prime proteine ed essere fosforilate sono IRS 1 e 2 (substrato 1 e 2 del

 recettore insulinico), queste si legano ad altre chinasi attivandole, queste

fosforilazioni a catene rappresentano il secondo messaggero e provoca diversi

effetti legati all’azione dell’insulina come ad es. traslocazione dei trasportatori del

glucosio (GLUT4)

SINTESI E MECCANISMO

DI AZIONE

DELL'INSULINA

Quando la glicemia si alza aumenta la quantità di insulina

 secreta dalle cellule del pancreas. Nelle cellule insulino

dipendenti il legame insulina recettore va ad agire su un pool

intracellulare di vescicole, liberando il trasportatore del

glucosio che viene trasferito alla membrana per fusione. Il

trasportare porta il glucosio dentro la cellula, causando una

diminuzione della glicemia che a sua volta stimola la

dissociazione tra l'insulina ed il suo recettore

GLUT1 tutti i tessuti specialmente eritrociti,cervello captazione

 

 basale del glucosio,trasporto attraverso la barriera

emato-encefalica

GLUT2 Cell.beta pancreatiche,fegato,reni,intestino regolazione

 

 del rilascio d’insulina.altri aspetti dell’omeostasi glucidica

GLUT3 Cervello,reni.placenta,altri tessuti captazione nei

 

 neuroni e altri tessuti

GLUT4 muscolo,adipe captazione di glucosio mediata da

 

 insulina

GLUT5 intestino,rene assorbimento intestinale del fruttosio

 



SINTESI E MECCANISMO

DI AZIONE

DELL'INSULINA

L'insulina stimola l´ingresso di glucosio nel citosol delle cellule

 di organi insulino-dipendenti legandosi ad un recettore esterno

della membrana cellulare. Tale funzione è possibile grazie

all'interazione dell'insulina col suo recettore presente sulla

membrana cellulare, che promuove la fosforilazione su tre

residui di tirosina del peptide IRS-1 situato nel citoplasma. Il

peptide così fosforilato agevola la fosforilazione

del fosfatidilinositolo-4,5-bifosfato (PIP2), ad opera dell'enzima

fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K), in

fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato (PIP3), che attiva a sua volta la

proteina insulino-sensibile PKB . Tale proteina rende

inattivo l'enzima glicogeno-sintasi-chinasi , responsabile

dell'inattività della glicogeno-sintasi. Tale enzima, stimolato

così dall'insulina, agevola la formazione e l'allungamento

delle molecole di glicogeno nel fegato e nei muscoli

scheletrici attraverso l'unione di monomeri di glucosio. Di pari

passo disincentiva il processo di demolizione del glicogeno

da parte della glicogeno fosforilasi , privandola di un gruppo

fosfato tramite un enzima fosfatasi .

SINTESI E MECCANISMO

DI AZIONE

DELL'INSULINA

La carenza di insulina , o la resistenza cellulare a questa,

 determina una carenza di glucosio-6-fosfato , necessario al

processo intracellulare di glicolisi che sintetizza piruvato a

partire dal glucosio. L'ossalacetato, insieme all'acetil-CoA,

costituisce la base del ciclo di Krebs. L'eccesso di

acetil-CoA , non più utilizzabile per la condensazione

del citrato, è destinato alla via chetogenica per produrre

energia liberando CoA-SH e corpi chetonici , responsabili

della chetoacidosi diabetica .

I suoi ormoni antagonisti sono il cortisolo (ormone alla base

 dell'insulinoresistenza), l'adrenalina, il glucagone,

l'aldosterone. Gli ormoni che invece migliorano la sua azione

sono il testosterone, il fattore di crescita insulino-simile e, in

minor misura gli estrogeni

L'insulina ha anche altre funzioni non meno importanti, infatti

 stimola le mitosi, la crescita della massa muscolare ed ossea;

contrariamente ad altri ormoni anabolizzanti, stimola anche la

crescita della massa adiposa; aumenta il colesterolo LDL.

Effetti dell'insulina sulla

proteosintesi

Normalmente, quando si citano le proprietà dell'ormone insulina,

 viene trattata principalmente la funzione di abbassare i livelli ematici

di zuccheri nel sangue (glucosio) in determinati tessuti

In realtà l'insulina interviene in ogni caso con il semplice scopo di

 "nutrire" questi tessuti, anche in seguito all'introduzione di altri

nutrienti, quali proteine (o aminoacidi e peptidi) e lipidi, e non solo

con il compito di gestire un eventuale eccesso di zuccheri nel sangue

L'insulina ricopre un ruolo sulla sintesi proteica. In seguito

 all'introduzione di proteine, gli amminoacidi che ne derivano sono in

parte utilizzati per la sintesi proteica e in generale l'accrescimento.

Molti degli amminoacidi possono stimolare l'insulina, ma il loro potere

insulinogenico varia in base al tipo, ai livelli di glucosio, e alla

mescolanza con esso. Amminoacidi misti e un pasto puramente

proteico causano la produzione di insulina, ma meno rispetto ad un

pasto puramente glucidico. La secrezione di tale ormone in seguito a

un pasto proteico promuove l'uptake e lo stivaggio di amminoacidi

sotto forma di proteine muscolari e contrasta la proteolisi (il

catabolismo proteico), un processo che promuove l'utilizzo di

amminoacidi a scopo energetico per gluconeogenesi, principalmente

durante il digiuno

DIABETE ED INSULINA

Il diabete mellito è una patologia cronica, caratterizzata da

 iperglicemia, cioè da un aumento degli zuccheri (glucosio)

presenti nel sangue. E' causata da una ridotta secrezione di

INSULINA o dalla combinazione di ridotta secrezione

e resistenza periferica all'azione di questo ormone.

In condizioni normali l'insulina, rilasciata dal pancreas,

 entra nel circolo sanguigno dove funziona come una

"chiave" necessaria per far entrare il glucosio all'interno

delle cellule, che, a seconda delle richieste metaboliche, lo

utilizzeranno o lo depositeranno come riserva. Ciò spiega

come mai una carenza o un'alterata azione insulinica si

accompagni ad un aumento degli zuccheri presenti in

circolo, caratteristica, questa, tipica del diabete

Diabete ed alterata

tolleranza al glucosio

Per definizione, il diabete è caratterizzato da

 iperglicemia. Per determinarla, quindi per vedere se

c'è o no diabete, si effettua un prelievo di sangue

venoso (come utilizzato nella maggior parte dei

laboratori) e, su di esso, si va a determinare qual è la

quantità di glucosio presente.

Per dire che una persona è affetta da diabete , devono

essere soddisfatti i seguenti criteri:

- Quando la glicemia è > a 200 milligrammi di glucosio

 su decilitro di sangue (mg/dl) in qualsiasi momento

del giorno;

- Quando la glicemia a digiuno è > a 126 mg/dl;

- Quando la glicemia dopo 120 minuti dall'OGTT (prova

con carico orale di glucosio) è > a 200 mg/dl.

Classificazione

Diabete

 classificazione, più semplice ed attualmente riconosciuta a

livello internazionale, lo divide in diabete di tipo 1,

rappresentato per la quasi totalità dalla forma

immunomediata (cioè mediata da una disregolazione del

sistema immunitario del soggetto), e diabete di tipo 2,

dovuto invece ad un deficit di secrezione dell'insulina da

parte delle cellule del pancreas od al