Farmacologia e tossicologia - insulina e diabete

Insulina

L'insulina è un ormone di natura proteica, prodotto da gruppi di cellule

 pancreatiche, chiamate "cellule β delle isole del Langerhans"

L'insulina è l'ormone anabolico per eccellenza , infatti tramite la sua

 azione: facilita il passaggio del glucosio dal sangue alle cellule ed ha pertanto

azione ipoglicemizzante (abbassa la glicemia). Favorisce l'accumulo di

glucosio sotto forma di glicogeno (glicogenosintesi) a livello epatico ed

inibisce la degradazione di glicogeno a glucosio (glicogenolisi).

Facilita il passaggio degli aminoacidi dal sangue alle cellule, ha funzione

 anabolizzante perché stimola la sintesi proteica e inibisce la neoglucogenesi

(formazione di glucosio a partire da alcuni aminoacidi).

Facilita il passaggio degli acidi grassi dal sangue alle cellule, stimola la sintesi

 di acidi grassi a partire da glucosio e aminoacidi in eccesso ed inibisce la

lipolisi (utilizzazione degli acidi grassi a scopo energetico).

Facilita il passaggio di potassio all'interno delle cellule.

 Stimola la proliferazione cellulare.

 Stimola l'uso del glucosio per la produzione di energia.

 Stimola la produzione endogena di colesterolo

 Il maggior stimolo per l'azione insulinica è dato da un pasto ricco

 di carboidrati semplici e povero di fibre, grassi e proteine

SINTESI E MECCANISMO

DI AZIONE

DELL'INSULINA

La proinsulina è il precursore biosintetico dell'insulina. Esiste anche una

 pre-proinsulina che rispetto alla proinsulina ha una sequenza di

amminoacidi che funge da segnale per il suo trasporto, prima nel

reticolo endoplasmatico e poi nel Golgi, dove raggiunge la corretta

conformazione.

L'insulina è costituita da due catene polipeptidiche (α più piccola di 21

 AA e β più grande di 30 AA), tenute insieme da ponti disolfuro che si

formano tra le cisteine 7 e 20 della catena α e le cisteine 7 e 19 della

catena β. L'insulina viene prodotta a partire dalla proinsulina tramite

taglio proteolitico di un peptide di congiunzione di 33 aa. Questo peptide

è chiamato peptide C(corto frammento proteico, apparentemente privo

di funzioni fisiologiche che, in quanto secreto insieme all'insulina, è un

utile indicatore della funzionalità insulare), mentre l'enzima responsabile

del taglio proteolitico è una endopeptidasi.

L'insulina viene rilasciata come proteina globulare a catena polipeptidica

 unica dai poliribosomi; successivamente l'ormone si deposita sotto

forma di granuli raggiungendo una forma cristallina visibile al

microscopio elettronico. All'aumentare della concentrazione, l'insulina

viene aggregata in dimeri (coppia di monomeri tenuti insieme da legami

deboli) e trimeri di dimeri o esameri (tenuti insieme da 2 ioni Zn centrali

esacoordinati con le 3 tirosine dei dimeri e le tre molecole di H2O)

SINTESI E MECCANISMO

DI AZIONE

DELL'INSULINA

Stimoli rilascio insulina:

 -glucosio-altri zuccheri-aa-att.vagale

 L’iperglicemia causa un aumento dei livelli

 intracellulari di ATP con chiusura dei canali

del K ATP-dip.Ciò determina la

depolarizzazione della cellula ed apeetura dei

canali del Ca-voltaggio dip.L’aumento del Ca

intracell. Determina il rilascio dell’ormone

Il fegato e il rene sono i 2 principali organi

 che rimuovono l’insulina dal circolo

L’emivita è di 3-5 minuti



SINTESI E MECCANISMO

DI AZIONE

DELL'INSULINA

Una volta riversata nel torrente circolatorio l'insulina passa, per diluizione, alla

 forma dimerica e monomerica, conformazione, quest'ultima, riconosciuta dal

recettore insulinico.

Alcuni ricercatori notarono che nell'insulina umana sono presenti delle regioni

 variabili, in particolare la sequenza degli aminoacidi n° 28 e 29 (Pro-Lys) della

catena β; successivamente si scoprì che invertendo tali AA l'insulina passava

direttamente allo stato monometrico, saltando quello dimerico. Nacque così la

"Lys Pro" o "insulina rapida", un farmaco particolarmente utile se iniettato in

prossimità di un pasto abondante.

Il recettore per l'insulina (tirosina-chinasi fegato,muscolo,tessuto adiposo) è una



 glicoproteina transmembrana costituita da 4 catene (2α esterne alla cellula e 2β

interne alla cellula), fra loro unite da ponti di solfuro

Subunita alfa sito di riconoscimento, subunita beta contiene una tirosinachinasi

 

 Il legame insulina recettore stimola l'attività tirosin chinasica8si ha una variazione

 conformazionale che avvicina le subunità beta opposte facilitando la fosforilazione

di residui di tirosina e l’attività della tirosinachinasi) e porta al dispendio di 1 ATP

per tirosina fosforilata.

Le prime proteine ed essere fosforilate sono IRS 1 e 2 (substrato 1 e 2 del

 recettore insulinico), queste si legano ad altre chinasi attivandole, queste

fosforilazioni a catene rappresentano il secondo messaggero e provoca diversi

effetti legati all’azione dell’insulina come ad es. traslocazione dei trasportatori del

glucosio (GLUT4)

SINTESI E MECCANISMO

DI AZIONE

DELL'INSULINA

Quando la glicemia si alza aumenta la quantità di insulina

 secreta dalle cellule del pancreas. Nelle cellule insulino

dipendenti il legame insulina recettore va ad agire su un pool

intracellulare di vescicole, liberando il trasportatore del

glucosio che viene trasferito alla membrana per fusione. Il

trasportare porta il glucosio dentro la cellula, causando una

diminuzione della glicemia che a sua volta stimola la

dissociazione tra l'insulina ed il suo recettore

GLUT1 tutti i tessuti specialmente eritrociti,cervello captazione

 

 basale del glucosio,trasporto attraverso la barriera

emato-encefalica

GLUT2 Cell.beta pancreatiche,fegato,reni,intestino regolazione

 

 del rilascio d’insulina.altri aspetti dell’omeostasi glucidica

GLUT3 Cervello,reni.placenta,altri tessuti captazione nei

 

 neuroni e altri tessuti

GLUT4 muscolo,adipe captazione di glucosio mediata da

 

 insulina

GLUT5 intestino,rene assorbimento intestinale del fruttosio

 



SINTESI E MECCANISMO

DI AZIONE

DELL'INSULINA

L'insulina stimola l