Farmacologia - diabete

A causa di una immuno-disregolazione le cellule beta pancreatiche vengono attaccate da anticorpi

autoimmuni che arrecano danni a queste cellule, facendo diventare il paziente prima intollerante al glucosio

e poi diabetico (si nota la mancanza del peptide C).

Terapia sostitutiva con insulina

Si chiama terapia sostitutiva perché vado a sostituire un ormone endogeno che il paziente non è più in grado

di sintetizzare, con lo stesso ormone di origine esogeno che somministro per ottenere giusto controllo sulla

glicemia. Le prime insuline erano estrattive e provenivano da suini e bovini. Si differenziavano in Regular (al

momento dei pasti per i picchi glicemici) e Lente (da assumere prima di colazione e prima di coricarsi per

ottenere la glicemia basale) somministrate con zinco o protamina.

Alla fine degli anni 70 si inizia a produrre insulina ricombinante per ragioni di quantità (i diabetici sono

sempre di più) e di sicurezza. Nel 1982 si approva la prima insulina ricombinante (un battere di Escherichia

coli geneticamente modificato, ha sintetizzato insulina). Humulin e Novolin sono state le prime.

Le prime hanno una comparsa troppo ritardata rispetto al pasto infatti devo somministrarle prima, ero

calcolare la dose. Le lente hanno un picco hanno un picco troppo ritardato le possono darmi ipoglicemia.

Farmacocinetica

• somministrate via sottocutanea;

• ci sono delle impurezze che possono far sì che il farmaco può essere fortemente immunogenico;

• degradazione da parte del rene e del fegato;

• circolazione è distribuita in un equilibrio tra insulina libera e l'insulina legata a eventuali anticorpi.

Effetti collaterali

• ipoglicemia a causa di esercizio, in gravidanza, interazione tra vari farmaci (soprattutto

corticosteroidi e betabloccanti);

• aumento di peso;

• reazioni nel sito di iniezione;

• convulsioni.

Miglioramenti

Si va ad agire sull’esamerizzazione e sui dimeri. Gli esameri hanno più scarsa capacità di diffondere nei

capillari rispetto ai dimeri e rispetto a in monomeri. Se voglio quindi un insulina più veloce da somministrare

uso il monomero e lo modifico per non farlo dimerizzare.

Ci sono tre varianti:

• Lispro: la reazione di due aminoacidi che vengono scambiati. Fatta in Escherichia coli nel 1996.

• Aspart: introdotto un aspartato in B28. Fatta in S. cerevisiae nel 2000.

• Glulisine: introdotta una lisina in B3 e un glutammato in B29. Fatta in Escherichia coli nel 2004.

Queste insuline hanno un picco più elevato, compare prima e ho una discesa più veloce. Hanno una minore

affinità e una minor attività metabolica anche se di poco, comunque il picco è maggiore quindi è maggiore

anche la farmacodinamica.

Clamp iperinsulinemico euglicemico. Soggetto con elevata insulina, gli somministro glucosio e valuto quanto

glucosio devo somministrare per tenere la concentrazione glicemica costante. Si funziona ok, se no devo

diminuire la concentrazione di glucosio da dare. Va da valutare poi quanto glucosio lascia il plasma GDR

g/min. 4

Come si vede dalla tabella rispetto agli insulina regular, le altre due hanno una comparsa più veloce sia

dell'effetto che del picco anche se hanno una durata minore. Questo fa sì che la glicemia si abbassa più

efficacemente e in maniera più sicura.

Insuline a lunga durata

Un passo ulteriore è la costruzione di insuline che stiano di più nel sito di iniezione per un tempo più lungo

per far sì che la concentrazione plasmatica di insulina sia più o meno costante.

• Glargine: vengono introdotti in posizione A21 una glicina, B31 e B32 due arginine. Queste modifiche

fanno sì che si varia il punto isoelettrico della proteina che a pH neutro precipita e viene rilasciata più

lentamente.

• Detemir: introdotta una lisina acilata in posizione B29, e cancellata una treonina in posizione B30.

Questa modifica porta (soprattutto la prima, l’acilazione) ad una maggiore emivita, ottenendo infatti

un legame con l'albumina che lentamente me la rilascia.

Questi sono anche più sicure nel sintomo collaterale di ipoglicemia.

Una terapia ottimale prevede la somministrazione di una delle insuline migliorate prima dei pasti e una delle

insuline a lunga durata prima di dormire.

L'ultima insulina in arrivo e a lunga durata: Degludec è una nuova insulina formata da multiesameri solubili

assemblati dopo l'iniezione sottocutanea e rilasciati pian piano avendo quindi un profilo ultra lungo. Ha un

tempo di dimezzamento di circa 24 ore ed è rilevabile nel circolo sanguigno per circa 96 ore. È molto più

sicura.

Per aiutare il paziente ci sono delle pompe che aiutano la somministrazione di insulina permettendo un lento

controllato rilascio.

Ci sono altre vie?

È stata approvata un farmaco somministrato per via inalatoria. Messo anche nel mercato è stato poi tolto per

il costo troppo elevato e perché anche era un farmaco non amato. Si è proposto anche in via orale.

Diabete di tipo 2

Caratterizzato da un difetto nell'azione dell'insulina. Non svolge correttamente la sua funzione. All'inizio si

parla di insulino-resistenza: e in circolo ma non funziona correttamente. Si presenta in età adulta, può essere

una malattia silente caratterizzata da iperglicemia post-prandiale, può essere genetica, impazienti

sovrappeso e si manifesta con gli stessi sintomi del diabete di tipo 1. Il trattamento di solito inizia con una

dieta, esercizio fisico, farmaci e in ultima scelta l’insulina.

5 Il peggioramento dei sintomi e

lento, si parla di giorni mesi e

anni. L'obesità è la causa

principale dell'insulino-resistenza:

si parla di diabesity. La resistenza

si nota nelle cellule muscolari

scheletriche che hanno minore

capacità di captare il glucosio

rispetto a quelle del soggetto

normale. La risposta è una

continua secrezione di insulina

per risolvere il problema

dell'aumento della glicemia. Il

risultato invece è

un’iperinsulinemia che porta ad un

aumento della glicemia post

prandiale (la basale invece al

posto). Nelle fasi tardive invece la

cellula beta pancreatica decresce

la secrezione di insulina e diabete

di tipo due diventa paragonabile al tipo uno. La resistenza e la maggior concentrazione plasmatica di insulina

causa: dislipidemia, maggior infiammazione, ipertensione, stress ossidativo. È una sindrome metabolica che

deriva la sommatoria di diversi fattori di rischio cardiovascolare (almeno tre): alta glicemia, ipertensione,

basse HDL, obesità, ipertrigliceridemia.

L'insulino-resistenza è causata dall'obesità perché l’adipocita rilascia sostanze che interferiscono con il

signaling dell'insulina. Se abbasso l'obesità si ferma la resistenza. L’Orlistat per esempio riesce a ridurre

l'insulino-resistenza. Anche con la chirurgia sia minor probabilità di andare incontro al diabete di tipo due.

Farmaci

In passato si usavano le sulfaniluree che sono stimolatori dell'insulina, ma vanno usati quando siamo già nel

diabete inoltrato. Posso usare anche insulina sensibilizzati oppure farmaci al momento del pasto che mi

diminuiscono l'assorbimento del glucosio.

PPHG riduttori

Inibiscono l’alfa-glucoglicosidasi che degrada i

polisaccaridi. Questi farmaci sono dei substrati

suicidi. Sono efficaci: diminuiscono la glicemia e

riducono la probabilità di un pre diabetico di

diventare un diabetico. Esempi sono l’Acarbosio,

il Voglibosio, il Migitol.

L’amilina è un peptide endogeno secreto con

l'insulina con una corta emivita poiché a capacità

di aggregarsi. Ha un'attività sullo svuotamento

gastrico e inibisce il rilascio di glucagone dalle

cellule alfa pancreatiche. È stato studiato un

farmaco chiamato Pramlintide che ha al posto di

un'alanina una prolina e al posto di due serine

consecutive a due proline (25-28-29). Essa minor capacità di aggregarsi quindi ha una maggior emivita,

viene somministrata sottocutanea 90/120 mg due volte al giorno. Agisce sullo svuotamento gastrico e porta a

diminuire la percentuale dell'emoglobina glicata e il peso corporeo (importante perché abbiamo paziente

obeso).

Sensibilizzatori insulina

BIGUANIDI:

Metformina aiuta la traslocazione del GLUT4 in membrana (anche l'esercizio fisico aiuta questo

meccanismo). In precedenza, gli scienziati ritenevano che la metformina riducesse la sintesi del glucosio

attraverso l’attivazione della protein chinasi AMP dipendente (AMPK), cui conseguiva la riduzione della

biosintesi e l’aumento della ossidazione degli acidi grassi, la riduzione della gluconeogenesi epatica e

l’aumento della captazione glucosio/glicolisi.

Tuttavia, nel 2012, gli scienziati Marc Foretz e Benoit Viollet dell’Inserm e dell’Università Paris Descartes

scoprirono che la metformina continuava a funzionare anche in topi resi privi dell’enzima AMPK, suggerendo

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che l’effetto del farmaco sui livelli di glucosio doveva esercitarsi in altro modo, che non coinvolgeva l’enzima

AMPK. Grazie a questa scoperta si è potuto

scoprire un nuovo meccanismo secondo cui la

metformina antagonizza l’azione del glucagone.

La metformina porta all'accumulo dell'enzima

AMP nell’epatocita dei topi, che inibisce un

enzima, l’adenilato ciclasi, si riduce il livello di

AMP ciclico e l’attività della protein kinasi A

(PKA), si inibisce la fosforilazione di proteine che

hanno come bersaglio la PKA e si blocca la

fuoriuscita di un segnale rilasciato dal glucagone

al di fuori dell’epatocita. Grazie a questi nuovi

sviluppi sul meccanismo di azione della

metformina, adesso i ricercatori potranno

studiare nuovi farmaci in grado di inibire

direttamente la adenilatro ciclasi, bypassando

l’effetto della metformina sui mitocondri e quindi

riducendone gli effetti indesiderati. Tali farmaci, che per ora sono solo un’ipotesi di lavoro, potranno anche

essere impiegati in pazienti resistenti alla metfomina.

Diminuisce la produzione di glucosio epatico e aumenta il GDR nel test Clamp insulinemico euglicemico. Nel

paziente IGT (pre diabetico) la metformina abbassa il peso corporeo, riduce la probabilità di progredire a

diabete, riduce le dislipidemie e questo provoca un minor rischio cardiovascolare.

Effetti collaterali: acidosi lattica, disturbi gastrointestinali, cancerogena.

Dosaggio: 500 mg/ 1 g al giorno.

TIAZOLIDINEDIONI/GLITAZONI:

Sono agonisti di un recettore nucleare chiamato PPAR gamma che se stimolato provoca un aumento delle

HDL e una diminuzione dei trigliceridi. Essi stanno negli epatociti e negli adipociti. Questi farmac