Farmacologia - diuretici

Farmaci diuretici

Fattori che regolano il volume e la composizione delle urine

• Filtrazione glomerulare
• Riassorbimento tubulare
• Secrezione tubulare

Filtrazione glomerulare

È regolata dalle leggi che interessano il passaggio dei liquidi e dei soluti attraverso le membrane biologiche.

• Le molecole < 70KDa vengono filtrate liberamente.
• Le molecole > 70KDa vengono trattenute.

Le molecole tra 7 e 70KDa vengono rallentate dal filtro in misura proporzionale alla loro massa molecolare. La forza filtrante per la filtrazione glomerulare è fornita dalla pressione idrostatica del sangue.

Fattori che regolano la velocità di filtrazione glomerulare

• Differenza tra le pressioni idrauliche vigenti nel capillare e nella capsula di Bowmann
• Pressione osmotica media nel capillare
• Pressione osmotica media nella capsula
• Proprietà chimico fisiche delle membrane

Riassorbimento del filtrato glomerulare

I meccanismi fondamentali attraverso i quali si verifica il trasporto trans membrana dei soluti sono i seguenti:

1. Trascinamento da solvente: le molecole di soluto sono trascinate per convezione dal solvente.
2. Diffusione semplice: i soluti lipofili diffondono attraverso la membrana.
3. Diffusione attraverso canale: le molecole non lipofile possono passare attraverso un canale fornito da una proteina presente nella membrana secondo gradiente.
4. Diffusione mediata da un carrier proteico (detta anche diffusione facilitata o uniporto): avviene secondo gradiente.
5. Trasporto mediato da ATP (in quanto il carrier ha necessità energetiche): è detto anche trasporto attivo primario e funziona anche contro gradiente.
6. Cotrasporto e Antiporto: il carrier utilizza energia per trasportare più soluti nella stessa direzione o in direzioni opposte. Funzionano contro gradiente e sono detti anche trasporti attivi secondari.

Al riassorbimento contribuiscono anche:

1. Na⁺/K⁺ ATPasi presente nella membrana basolaterale che crea un gradiente elettrochimico per il Na⁺.
2. Flussi da "trascinamento da solvente" che si verificano per via paracellulare (attraverso le giunzioni serrate tra cellula e cellula).

Riassorbimento del sodio

I sali di sodio costituiscono la frazione più importante dei soluti filtrati. I movimenti del sodio si verificano principalmente per via trans cellulare. Fondamentale per attivare il riassorbimento di sodio è la Na⁺/K⁺ ATPasi che trasporta sodio verso l'interstizio contro gradiente di concentrazione. Si ha così una bassa concentrazione di sodio nelle cellule epiteliali che favorisce il riassorbimento di sodio dal lume tubulare.

Il riassorbimento del sodio si verifica essenzialmente attraverso:

1. Scambio Na⁺ (antiporto) ↔ H⁺
2. Cotrasporto del Na⁺ con glucosio o con Pi o con aminoacidi (cotrasporto)
3. Entrata del sodio da solo per diffusione
4. Cotrasporto Na⁺ K⁺ 2Cl^-
5. Simporto con cloro

Riassorbimento del bicarbonato

1. Gli ioni bicarbonato (HCO₃^-) nel lume tubulare (a livello del tubulo contorto prossimale) reagiscono con H⁺ proveniente dalle cellule tubulari (antiporto sodio-protone) e danno luogo ad H₂CO₃ (acido carbonico): questo, ad opera dell’anidrasi carbonica presente nell’orletto a spazzola (di membrana tipo IV), viene scisso in CO₂ e acqua. La CO₂, molto lipofila, è riassorbita nelle cellule, dove, ad opera di un’anidrasi carbonica citosolica (tipo II), in presenza di acqua, viene trasformato in H₂CO₃. Questo si dissocia in HCO₃^- che va nell’interstizio e quindi nel sangue, e in H⁺, che viene risecreto nel lume tubulare.
2. Antiporto con Cl^- (tubulo contorto distale)

Riassorbimento del potassio

L’80-90% del K⁺ filtrato è riassorbito a livello del tubulo prossimale (per diffusione e trascinamento da solvente) e nel tratto principale ascendente dell’ansa (per diffusione). Nel tubulo distale e nel dotto collettore si verifica secrezione di K⁺ attraverso canali specifici regolati da un lato dalla quota di sodio che arriva fino a quel livello e dall’altro dall’aldosterone.

Riassorbimento del calcio

• La maggior parte del Ca⁺⁺ (70%) è riassorbita a livello del tubulo prossimale per via paracellulare.
• Il 25% è riassorbito nel tratto principale ascendente sempre per via paracellulare ed il rimanente nel tubulo distale per una via trans cellulare regolata dall’ormone paratiroideo.
• A livello della membrana basolaterale sono descritti un antiporto sodio-calcio ed una Ca⁺⁺ ATPasi.

Riassorbimento del cloro

Il riassorbimento del Cl^- in genere segue quello del sodio. Nei segmenti del nefrone con giunzioni serrate a bassa resistenza (tubulo prossimale, tratto principale ascendente) il passaggio del cloro può avvenire per via paracellulare. Sono presenti anche:

1. Simporto con Na⁺/K⁺ (tratto principale ascendente)
2. Simporto con Na⁺ (tubulo contorto distale)
3. Antiporto con HCO₃^- (tubulo contorto prossimale)
4. Canali per il Cl^- (tratto principale ascendente, tubulo contorto distale, dotti collettori)

Riassorbimento del magnesio e del fosfato inorganico (Pi)

La maggior parte del magnesio è riassorbito nel tratto principale ascendente (per via paracellulare). Il 20% (circa) è riassorbito nel tubulo prossimale e circa il 5% nel dotto collettore. Dal lato della membrana baso-laterale sono anche descritti un antiporto sodio-magnesio ed una Mg⁺⁺ ATPasi. L'80% del fosfato inorganico è riassorbito a livello del tubulo prossimale. Al riassorbimento contribuisce un simporto Na⁺/Pi (inibito dal paratormone).

Secrezione tubulare

Prevalentemente a livello del tubulo prossimale sono presenti sistemi di trasporto distinti per acidi e basi organiche (sono sistemi di trasporto attivo che utilizzano un meccanismo poco caratterizzato). La maggior parte dei diuretici raggiunge il liquido tubulare attraverso questo sistema. Inoltre questi siti di trasporto sono responsabili di molte interazioni tra i diuretici ed acido urico o altri composti organici esogeni (tra diuretici e probenecid – farmaco per gotta, che inibisce in generale la secrezione tubulare degli acidi organici e blocca il riassorbimento di acido urico a livello del tubulo distale).

Entità della filtrazione e del riassorbimento

La velocità della filtrazione glomerulare è stata valutata in 125 ml/min. Poiché il volume del liquido extracellulare è di 12,5 l, in 100 minuti un volume pari a quello del liquido extracellulare viene filtrato, ma solo 100 ml di urine vanno in vescica, e quindi il riassorbimento corrisponde al 99% del filtrato.

Diuretici

Definizione: sono agenti farmacologici che promuovono la diuresi.

Modo di azione: inibizione del riassorbimento renale di elettroliti.

Classificazione

I). In base al sito d’azione

• Diuretici con azione primaria sul tubulo prossimale:
  • Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide, diclorfenamide, metazolamide)
  • Diuretici osmotici (glicerolo, isosorbide, mannitolo, urea)
• Diuretici con azione primaria sull’ansa di Henle:
  • Furosemide
  • Bumetanide
  • Acido Etacrinico
  • Piretanide
• Diuretici con azione primaria sul tubulo distale, parte prossimale
  • Tiazidi (clorotiazide, idroclorotiazide, idroflumetazide, bendroflumetazide, triclormetiazide, politiazide)
  • Derivati eterociclici (clortalidone, clopamide, metruside)
• Diuretici con azione primaria sul tubulo distale e sul dotto collettore
  • Spironolattone
  • Triamterene
  • Amiloride

II). In base alla intensità dell'effetto

• Ad elevata intensità d'azione
  • Furosemide
  • Bumetanide
  • Acido etacrinico
• A media intensità
  • Tiazidi
  • Clortalidone
• A bassa intensità
  • Diuretici osmotici
  • Inibitori dell'Anidrasi Carbonica
  • Risparmiatori di Potassio

Diuretici attivi a livello del tubulo prosimale

1. IAC
2. DO

Effetti della IAC sulla composizione delle urine

Aumentata secrezione di:

• Bicarbonato (urine alcaline)
• Na⁺