Farmacologia - diuretici

AUMENTATA ESCREZIONE DI:

• + + -

Na , K e Cl

• 2+ 2+

Ca e Mg : ridotto riassorbimento per la riduzione del potenziale positivo intraluminale

• + +

H : l'aumentata concentrazione di Na nel lume attiva l'antiporto Na/H

• -

HCO3 e fosfati: per inibizione della AC?

EFFETTI SULL’ESCREZIONE DI ACIDO URICO:

• Trattamenti acuti

Aumentata escrezione (forse per stimolazione del meccanismo di escrezione degli acidi organici)

• Trattamenti cronici

Diminuita escrezione (forse per competizione del diuretico con gli urati per il meccanismo di

secrezione degli acidi organici)

Altri effetti

• Effetti vascolari diretti: i diuretici dell’ansa possono aumentare rapidamente la

capacitanza venosa riducendo perciò la pressione di riempimento del ventricolo sx. Questa

azione (mediato dalle prostaglandine?) reca beneficio a pazienti con edema polmonare acuto

prima dell’istaurarsi dell’effetto del diuretico (FUROSEMIDE E ACIDO ETACRINICO).

• Aumento del flusso ematico renale: i diuretici dell’ansa determinano un aumento del flusso

ematico renale totale con un meccanismo non noto (FUROSEMIDE). Tale effetto è ridotto

dai FANS (mediato dalle prostaglandine?)

• Impediscono la formazione ipertonica della midollare e quindi la capacità di concentrare

l’urine nella disidratazione (FUROSEMIDE).

USI TERAPEUTICI:

• Scompenso cardiaco: sono preferiti ai tiazidici per la maggiore efficacia, determinano il

miglioramento della sintomatologia ma non aumentano la lunghezza della vita, agiscono

diminuendo il precarico ed il postcarico. Non vanno usati nell’insufficienza ventricolare

sinistra asintomatica perché possono determinare un’attivazione riflessa del sistema

simpatico con peggioramento e progressione dello scompenso, nei pazienti che non

presentano sintomi da ritenzione idrosalina bisogna usare la dose minima. Acido etacrinico a

causa della marcata ototossicità si usa nei pazienti alergici alle sulfonamidi. Se si verifica

refrattarietà possono essere associati ai tiazidici.

• Edema polmonare acuto

• Ipertensione

• Edema della sindrome nefrosica (UNICI FARMACI)

• edema e ascite della cirrosi

• Diuresi forzata per sovradosaggio di farmaci

• Ipercalcemia

• Edema in corso di insufficienza renale cronica

• Iponatriemia fatale (i diuretici dell’ansa riducono la capacità di concentrare le +

urine,somministrati con soluzioni saline ipertoniche prevengono l’eliminazione di Na con

le urine)

EFFETTI TOSSICI:

• Grave iponatriemia

• Alcalosi metabolica ipokalemica (aumentando la secrezione renale di K ed H)

• Iperuricemia (possono causare iperuricemia e precipitare attacchi di gotta, causate dall’

ipovolemia e dall’ aumento del riassorbimento di acido urico nel tubulo prossimale)

• Ipomagnesemia

• Reazioni allergiche (sono sulfonamidi)

• Grave disidratazione

• Ipocalcemia

• Iperglicemia (secondaria all’ipokalemia o da ridotta conversione proinsulina insulina)

• Dislipidemia (aumento colesterolo, Trigliceridi, riduzione HDL )

• Ototossicità (modifica della composizione in elettroliti dell’endolinfa. È dose dipendente e

spesso reversibile)

Diuretici dell’ansa e reninemia

Il tratto ascendente dell’ansa di Henle è in stretto rapporto con la macula densa. I diuretici dell’ansa,

riducendo la quota di NaCl riassorbito, stimolano in modo potente la liberazione di renina.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

1) Con gli amminoglucosidi (potenziata ototossicità)

2) Con i glucosidi cardioattivi (viene potenziata la tossicità di questi a causa dell’ipokaliemia)

3) Con il litio. La deplezione di sodio riduce la clearance renale di litio con possibilità di

accumulo.

4) Con gli anticoagulanti orali. (aumento dell’attività di questi per interferenza con il legame

alle proteine plasmatiche.)

5) Con i FANS (ridotta risposta ai diuretici perché alcune delle azioni di questi sono mediate

dalle prostaglandine.)

DIURETICI CON AZIONE PRIMARIA SUL TUBULO DISTALE, PARTE PROSSIMALE

TIAZIDI ED ANALOGHI

Al gruppo appartengono numerose molecole tutte a struttura sulfonamidica, in particolare:

IDROCLOROTIAZIDE ,idroflumetiazide e politiazide sono derivati della benzotiadiazina (tiazidi

propriamente dette).

Clortalidone, indapamide, metolazone hanno una struttura eterociclica (analoghi delle tiazidi).

Sede e modo d’azione ed effetti sulla composizione delle urine:

le tiazidi e gli analoghi agiscono a livello del tubulo contorto distale (primo tratto) inibendo il

+ -.

cotrasporto Na \ Cl

Appare incrementata l’escrezione di: Na, K, H, Mg, Cl.

Appare ridotta l’escrezione di Ca ed urati.

Meccanismo d’azione delle tiazidi:

Blocco del cotrasporto Na \Cl sulla membrana luminale.

Ciò determina una riduzione del Na nella cellula.

Viene così attivato uno scambiatore Na \ Ca sulla membrana basolaterale: Na entra e Ca esce.

Di conseguenza, riducendosi la concentrazione di calcio nella cellula, viene attivato il

riassobimento di calcio dal lume tramite un canale per il calcio (tutto ciò sotto la modulazione

dell’ ormone paratiroideo).

Il Cloro esce passivamente dalla cellula tramite un canale specifico.

Influenzano poco l’emodinamica renale perché agiscono a valle della macula densa.

I meccanismi con cui riducono la pressione arteriosa sono molteplici:

1) natriuresi e riduzione della volemia, tuttavia l’effetto antiipertensivo si mantiene anche dopo

che la volemia è tornata ai valori iniziali durante il trattamento, quindi altri meccanismi sono:

+

2) riduzione del Na all’interno delle cellule muscolari lisce vascolari cui consegue una riduzione

++ + ++

del Ca intracellulare (scambiatore Na /Ca ) ed una riduzione della contrattilità e delle

resistenze periferiche +

3) la modificazione delle concentrazioni di Na modifica anche l’affinità e la risposta alle

sostanze vasocostrittrici.

In più indapamide ha azione vasodilatatrice diretta.

La diastolica diminuisce di 3-4 mmhg riducendo il rischio di ictus del 35-40% e di IMA del 14%.

Metolazone è l’unico a funzionare per valori di filtrato glomerulare inferiore a 30 ml/min.

Effetti collaterali delle tiazidi:

• Iponatriemia

• Ipokaliemia

• Ipomagnesemia

• Ipercalcemia

• Iperuricemia

• Impotenza e riduzione della libido

• Aritmie

• Dislipidemie

• Iperglicemia

USI TERAPEUTICI:

Ipertensione arteriosa

Sono i diuretici di elezione nella terapia dell’ipertensione perché aumentano la pendenza della retta

pressione renale \ natriuresi, in più effetti additivi sinergici con altri antiipertensivi, poco costosi, ed

hanno una somministrazione/die, si trovano spesso in associazione con altri antiipertensivi con

potenziamento degli effetti (ACE inibitori, vasodilatatori attivi, alfametildopa o betabloccanti).

+

Nel trattamento a lungo termine conviene associare un diuretico risparmiatore di K (associati ad

AMILORIDE diminuiscono la mortalità di IMA, del 50% senza influenzare l’effetto sull’ictus).

Per valutare pienamente l’effetto della terapia antiipertensiva occorre aspettare 4-6 settimane.

• Insufficienza cardiaca congestizia

Quando la funzione del miocardio è depressa per cause patologiche, le risultanti variazioni della

pressione e del flusso sanguigno renale sono avvertite come ipovolemia e quindi inducono

ritenzione renale di acqua e sale.

Questa risposta fisiologica inizialmente espande il volume intravascolare ed il ritorni venoso al

cuore e può parzialmente riportare intorno al normale la gittata cardiaca.

Se la patologia di base causa un deterioramento della funzione cardiaca nonostante l’espansione del

volume plasmatico, il rene continua a ritenere sale e acqua che quindi fuoriesce dal distretto

vascolare e determina edema interstiziale o polmonare: a questo punto l’uso dei diuretici diventa

necessario per ridurre l’accumulo dell’edema soprattutto a livello polmonare.

La riduzione della congestione vascolare con i diuretici nel polmone può migliorare l’ossigenazione

e quindi la funzionalità cardiaca.

Generalmente l’edema presente nell’insufficienza cardiaca congestizia è trattato con i diuretici

dell’ansa; quando più grave, con l’associazione di tiazidi e diuretici dell’ansa.

Bisogna comunque far attenzione ad usare i diuretici in pz con insufficienza cardiaca: in questi

infatti la gittata cardiaca è parzialmente mantenuta dall’alta pressione di riempimento, c1uiiidi un

eccessivo uso di diuretici può ridurre il ritorno venoso peggiorando la gittata cardiaca ( i in caso di

insufficienza ventricolare destra).

Altri effetti collaterali che possono concorrere a peggiorare la funzionalità cardiaca sono:

• l’alcalosi metabolica indotta dai diuretici

• l’ipokaliemia, che può esacerbare un’aritmia cardiaca di base e contribuire alla tossicità (la

digitalici

Infine bisogna ricordare che i diuretici non possono mai correggere la patologia cardiaca dei base:

meglio associarli a farmaci che aumentano la contrattilità miocardiaca o riducono la resistenza

vascolare periferica.

• Nefrolitiasi calcica

• Osteoporosi

• Diabete insipido nefrogeno ( con paradossale riduzione del volume urinario del 50%)

I diuretici tiazidici possono ridurre la poliuria e la polidipsia in pz che non rispondono all’ADFI 4

con riduzione del volume plasmatici, riduzione della filtrazione glomerulare, aumento del

riassorbimento prossimale di NaCl ed acqua e diminuito apporto di fluidi ai segmento deputati alla

diluizione. Questo effetto in apparenza paradossale dei diuretici può ridurre in maniera significativa

il flusso urinario in pz poliurici.

Restrizioni di sodio con la dieta possono potenziare l’effetto benefico delle tiazidi sul volume

urinario: il litio (impiegato nel trattamento della sindrome maniacodepressiva il composto che più

comunemente causa diabete insipido da farmaci: i tiazidici sono risultati utili nel suo trattamento.

• -

Intossicazioni da Br

• Edemi de patologie renali ed epatiche.

INTERAZIONI TRA TIAZIDI ED ALTRI FARMACI

Riduzione degli effetti di: uricosurici, insulina, sulfaniluree antidiabetiche, anticoagulanti orali.

Incremento degli effetti di: glucosidi digitalici, litio, diuretici dell’ansa, diazossido.

Un’interazione potenzialmente letale è quella con la Chinidina (sviluppo di tachicardia

ventricolare polimorfa).

DIURETICI DIABETE E DISLIPIDEMIE

Le tiazidi inibiscono Produzione, Rilascio , Az. Periferica dell&rsq