Farmacologia speciale - farmacologia del sistema respiratorio

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO

Parliamo di farmacologia dell'apparato respiratorio, concentrandoci essenzialmente su due condizioni

patologiche diverse per eziologia ma molto simili per fisiopatologia:

- COPD (bronco pneumopatia cronica ostruttiva): caratterizzata da un ostruzione bronchiale con limitazione

del flusso aereo solo parzialmente reversibile. Lentamente progressiva, causata da infiammazione cronica

di vie aeree e parenchima polmonare. Sintomi enfisema polmonare, bronchite cronica, disturbi

circolazione sistemica, iperproduzione di muco che può portare a infezione batterica, asma. Causa

principale è il fumo di sigaretta.

- Asma: malattia infiammatoria caratterizzata da ostruzione generalmente reversibile delle vie aeree

inferiori spesso in seguito a sensibilizzazione provocata da allergeni. (natura allergica) L'Asma si classifica

sulla base dell'insorgenza dei sintomi: può esserci forma stagionale, forma persistente, a seconda anche

dell'allergene.

Nell'attacco di asma ci sono due fasi importanti:

• Fase immediata: in cui giocano alcuni mediatori dell'infiammazione, come istamina e leucotrieni.

(attivazione di mastociti)

• Fase tardiva: più complessa dal punto di vista infiammatorio, numerosi mediatori entrano in gioco,

diversi tipi di citochine e chemochine entrano in gioco. (Th2 cells, monociti ed eosinofili)

Per questo nel trattamento dell'asma oggi tendenzialmente non si utilizzano farmaci anti-istaminici,

sostanzialmente non servono a niente, istamina comprende solo la fase iniziale. L'antistaminico ha una sua

applicazione in una patologia strettamente correlata all'asma, la rinite allergica (si parla di rinasma, spesso

chi ha rinite allergica sviluppa asma, e chi ha asma sviluppa rinite allergica), che ha componente

istaminergica.

Le due caratteristiche principali di queste patologie, sulle quali si concentra la terapia sono:

- INFIAMMAZIONE terapia anti-infiammatoria

- BRONCO-COSTRIZIONE (reversibile in entrambe ma può durare per molto tempo. Nell’asma non trattata

correttamente può diventare irreversibile) farmaci bronco-dilatatori.

Trattare solo la bronco-costrizione nell’asma porta a un peggioramento della stessa.

L’albero respiratorio in entrambe le patologie va incontro a rimodellamento: : ispessimento mucosa,

modificazioni membrane basali, ipertrofia e iperplasia muscolaris mucose → causa problemi a livello scambi

gassosi.

FARMACI BRONCO-DILATATORI

1. AGONISTI DEI RECETTORI β2 ADRENERGICI (SALBUTAMOLO E SALMETEROLO)

Ci sono due classi di bronco dilatatori Beta2 agonisti:

• 

farmaci la cui azione è a rapida insorgenza, ma durano poco (short acting) SALBUTAMOLO

• farmaci la cui insorgenza dell'azione è più lenta, ma la durata di effetto è maggiore (long acting). Si

SALMETEROLO

mantiene il bronco cronicamente dilatato per prevenire il broncospasmo.

Salbutamolo: ad azione rapida, dopo 5 minuti insorge effetto broncodilatatorio. Dura 6 ore (in realtà un po'

utile

meno) nelle crisi acute

Salmeterolo e Formoterolo: ad azione protratta, effetto broncodilatatorio insorge dopo 30 minuti (paziente

già morto se ha attacco d'asma). Però dura fino a 12 ore, posso somministrare questi farmaci due volte al 1

perfetto

giorno, mattino e sera, coprendo le 24 ore. per trattamento cronico

Se mettiamo delle particelle sull’albero respiratorio queste vengono rapidamente eliminate, come è quindi

possibile che il Salmeterolo venga somministrato topicamente e rimanga 12 ore sulla muscolatura liscia?

Presenta un lungo braccio (catena di carbonio e idrogeno). Il farmaco si lega su recettore Beta2

transmembrana, nella tasca idrofilica di legame, che si forma praticamente all'interno della membrana

plasmatica. Ma con il braccio lungo si va a legare a “eso-sito” sempre localizzato sul recettore, dove ha

attività molto elevata, rimane attaccato! Anche quando si stacca da sito di legame dell'agonista, rimane

legato a recettore tramite “eso-sito” per 12 ore.

Il Formoterolo invece sfrutta la sua liposolubilità ma non è così efficiente come il Salmeterolo perché ha

progressivo decadimento. Tuttavia il salmeterolo è un agonista parziale mentre il formoterolo è un agonista

pieno.

terapia corretta dell'asma avrò steroide e long-acting (due volte al giorno), e al bisogno short-acting (ma

non deve essere usato troppo spesso in un giorno, tipo sette, vuol dire che terapia di fondo non sta

funzionando).

Sono farmaci molto selettivi per i recettori Beta2, che però si trovano anche nel cuore con rischio

di:tachiaritmie, aritmie, ischemia miocardica.

PROBLEMA: desensitizzazione recettoriale legata all’uso prolungato di beta2 agonisti. Il paziente risponde

sempre meno al trattamento e questo è pericoloso soprattutto nelle crisi. Questa avviene per esempio se si

tratta solo la bronco costrizione senza intervenire sulla componente infiammatoria della patologia. Cmq

salmeterolo grazie alla suo braccio ancora il recettore alla membrana e ne impedisce l’ internalizzazione.

I recettori sono strani, non stanno sempre accoppiati con adenilato ciclasi, possono essere a volte

promiscui. Beta2 recettori sono associati a adenilato ciclasi ma in condizioni di infiammazione cronica,

Beta2 possono stimolare un po' la Gq, e aumentare il calcio intracellulare (bronco costrizione).

Se ho infiammazione non trattata e dò solo broncodilatatore, alla fine broncocostringiamo paziente, va

sempre peggio! Dobbiamo trattare infiammazione, perché in un contesto di infiammazione controllata

recettore Beta2 fa il suo lavoro e non si confonde, ovvero fa il broncodilatatore

inibitore

2. TEOFILLINA aspecifico delle fosfodiesterasi. 40-50 anni fa era utilizzatissimi nelle forme

di asma più severe, perché da broncodilatazione efficace, fa accumulare cAMP nella muscolatura

liscia bronchiale. Ma è aspecifica, quindi è pericoloso come farmaco! Non si da più per via

endovenosa a causa aritmie, oggi si da per via enterale in certi casi. Adesso si utilizzano inibitori

selettivi della fosfodiesterasi 4 come Cilomilast e Roflumilast. Questa è espressa molto nelle cellule

infiammatorie, quindi l’effetto è più anti-infiammatorio che broncodilatatore. Danno pericolosi

effetti avversi perciò non sono ancora entrati in clinica. 

3. FARMACI ANTAGONISTI MUSCARINICI (IPATROPIO, TIOTROPIO) imparentati con atropina.

Bisogna fare attenzione perché il blocco dei recettori muscarinici che sono presenti anche a livello

cardiaco (M2) può provocare tachiaritmie. Il rischio è cmq uguale a quello di usare agonisti Beta2,

quindi è meglio non utilizzare queste due classi di farmaci insieme.

I bronco dilatatori vengono somministrati per via inalatoria.

La terapia nel caso delle broncopatie serve solo a rallentare il decorso mentre nell’asma si può anche

guarire, specialmente in quello infantile.

FARMACI ANTI-INFIAMMATORI 2



1. CORTICOSTEROIDI (FLUTICASONE, FLUNISOLIDE, ETC) facilmente degradabili a livello

epatico. Normalmente somministrato topicamente, per via inalatoria (nelle forme più gravi

di asma per via sistemica endovenosa). Agiscono tramite il fattore di trascrizione NFkB.

Il 50% dei pazienti con broncopatia cronica non risponde a corticosteroidi, sia a livello delle cellule

infiammatorie che delle cellule muscolari liscie. A livello cellule infiammatorie, Beta2, attraverso PKA,

fosforilano recettore ormoni steroidei, che così entrano più facilmente nel nucleo. Nelle cellule muscolari

lisce, recettore glucocorticoidi stimola l'espressione del recettore beta2, aumenta responsività cellula

muscolare per gli agonisti. Steroidi vengono poi metabolizzati a livello epatico entro certi range terapeutici,

non ha effetti sistemici: si può vedere metaboliti a livello urine oppure a livello di crescita (interazione

glucocorticoidi con ormone crescita GH → limitazione crescita).

Bambini con asma: un gruppo trattato con glucocorticoidi, l'altro no. Chi cresce di più sono quelli del gruppo

glucocorticoidi, perché quelli non trattati sono sotto stato infiammatorio cronico.

C'è percentuale significativa di pazienti con broncopatia cronica su cui non hanno effetto. Perché?

Stato infiammatorio comporta attivazione NfkB: regolazione trascrizione, coattivatori trasportati da Nf-kB,

trascrizione citochine e molecole infiammatorie. Cromatina deve essere aperta, con istoni acetilati. Effetto

anti-infiammatorio prevederebbe la chiusura della cromatina, ci sono 11 HDAC, nell'albero respiratorio

prevale HDAC2.

Recettori glucocorticoidi può stimolare tante cose direttamente, ma può agire in forma anti-infiammatoria

agendo con NfkB, lo lega, lega corepressori come HDAC2, e disattiva NfkB. Nel paziente con broncopatia

cosa succede? Perché sistema non funziona? Fumando, ha tanti radicali liberi che portano a degradazione

HDAC2 per ubiquitinazione. Recettore glucocorticoidi non può agire perché gli manca effettore della

condensazione della cromatina. Bisognerebbe smettere di fumare, ma ciò a volte non basta perché il

sistema si è modificato.

Si è visto che a dosaggi molto bassi di teofillina, HDAC2 pian piano ricompare. Pazienti recuperano pian

piano nel tempo sensibilità a glucocorticoidi. Degradazione di HDAC in presenza di Teofillina diminuisce

(teofillina blocca l’aumento di Pi3K-δ) diretto contro porzione costante delle immunoglobuline

2. ANTICORPO MONOCLONALE

IgE circolanti, in modo da abbatterne concentrazione. IgE sono coinvolte nella

risposta allergica, così è fortemente diminuita. Omalizumab funziona bene entro

certo range, una somministrazione ogni 2-3 mesi di terapia garantisce una buona

risposta. Non sempre funziona

FARMACI SIA ANTI-INFIAMMATORI CHE BRONCODILATATORI

1. Leucotrieni sono coinvolti in modo

ANTAGONISTI DEL SISTEMA DEI LEUCOTRIENI

importante nell'asma. Presentano recettori sulle vie aeree (broncocostrizione) che

sui leucociti: aumentano calcio in entrambi i casi. Si sono cercati farmaci che

inibissero enzima di sintesi leucotrieni (5-lipossigenasi), ad esempio Zileuton (ma è

epatotossico!), oppure antagonisti recettoriali, come Montelukast o Zafirlukast. In

realtà questi farmaci hanno un qualche successo solo in certi casi di asma non

severa, persistente, magari per ciclare terapia si possono utilizzare questi farmaci,

ma hanno efficacia inferiore a steroidi+broncodilatatore. Però per paziente con

grave compromissione cardiaca può far comodo evitare dosaggi elevati di

Beta2agonisti.

INNERVAZIONE DEL SISTEMA RESPIRATORI 3