Farmacologia

Farmacologia - Prof. Brini

Introduzione

Cos'è la farmacologia

La farmacologia è una branca della scienza. Farmaco: è una sostanza, o una associazione di sostanze (principi attivi), che presentano caratteristiche terapeutiche sia di cura che per la profilassi delle malattie umane. È una sostanza che ha la capacità di ripristinare, correggere o modificare alcune funzioni fisiologiche, esercitando una azione farmacologica, immunologica o metabolica. È una sostanza sintetica, naturale o semisintetica in grado di modificare una funzione biologica. Medicinale: è la formulazione del principio attivo del farmaco più tutti gli eccipienti necessari ad ottenere una compressa, uno sciroppo, o un'altra tipologia di formulazione.

Utilizzo dei farmaci

• Terapia: il farmaco ha il compito di curare una patologia.
• Prevenzione: il farmaco ha il compito di prevenire una patologia o un'infezione (profilassi antibiotica).
• Diagnosi: i liquidi di contrasto o i marcatori tumorali, ad esempio, sono farmaci che vengono utilizzati a scopo diagnostico.
• Alterazione di una funzione fisiologica: i contraccettivi orali, ad esempio, hanno il compito di alterare una funzione fisiologica senza curare alcuna patologia.

N.B. È fondamentale, in generale e qualunque sia la sua funzione, che qualsiasi terapia farmacologica abbia come scopo ultimo il beneficio della persona che lo riceve.

Cosa fa la farmacologia

La farmacologia studia l’azione dei farmaci ed il loro meccanismo di azione, ovvero l’interazione del principio attivo con particolari molecole (generalmente a livello cellulare) che, per la maggior parte dei farmaci, vengono chiamati recettori (in altri casi vengono definiti bersagli molecolari). La farmacologia, in generale, studia:

• Farmacodinamica: interazioni del principio attivo con l’organismo.
• Farmacocinetica: come un farmaco si muove all’interno dell’organismo e come l’organismo risponde alla presenza di una sostanza esogena.

Cosa comprende la farmacologia

• Farmacologia clinica: studia la sicurezza e l’efficacia terapeutica dei farmaci.
• Chemioterapia: antibiotici, antimicotici, antitumorali. Sono tutti quei farmaci che controllano (e tentano di bloccare) una crescita esagerata e dannosa per l’organismo (cellule tumorali, colonie batteriche, ecc).
• Tossicologia: studia gli effetti dannosi sui sistemi viventi, sia dei farmaci che degli xenobiotici.
• Farmacovigilanza: studia gli effetti avversi dei farmaci che sono stati approvati e che vengono studiati su una grande popolazione.
• Farmacogenetica (o farmacogenomica).
• Farmacoeconomia.

Prescrizione farmaceutica in odontoiatria

L’odontoiatra ha la capacità di prescrivere e somministrare farmaci. I farmaci che possono essere prescritti devono essere inerenti alla professione odontoiatrica; non possono quindi essere prescritti altri farmaci (come antidepressivi, farmaci curanti l’apparato cardio-respiratorio, ecc). L’odontoiatra può inoltre prescrivere farmaci necessari alle terapie mediche:

• Antibiotici, antistaminici, FANS, benzodiazepine.
• Farmaci di emergenza in tutte le situazioni di pericolo.
• Farmaci che possono fungere da adiuvanti o protettori per terapie farmacologiche prescritte.

All’odontoiatra non compete però la prescrizione di farmaci per la terapia di malattie non odontoiatriche. In generale, secondo il codice deontologico:

Prescrizione e ricetta

Si definiscono:

• Prescrizione: il medico comunica al paziente di assumere un certo farmaco, per un certo periodo, ecc.
• Ricetta: documento che attesta la prescrizione medica. È l’ordinazione rilasciata da un professionista abilitato a prescrivere medicinali. La ricetta medica ha un duplice scopo:
  • Andare in farmacia per acquistare il medicinale.
  • Ricordare al paziente la terapia: periodo, posologia, dosaggio.

Tipologie di ricette

• Ricette ordinarie: si dividono in
  • Ricette rosse (ora dematerializzate): utilizzate per farmaci riconosciuti e coperti da parte del sistema sanitario nazionale, in toto o con pagamento del ticket.
  • Ricette bianche: utilizzate per farmaci che non sono coperti dal sistema sanitario nazionale.
• Ricette limitative: utilizzate per farmaci prescritti ed utilizzati ad esclusivo uso specialistico.
• Ricette per stupefacenti: utilizzate principalmente per analgesici oppioidi (terapia del dolore).

Ricette ordinarie

Le ricette ordinarie si dividono a loro volta in:

• Ricette di fascia A (rosse): farmaci necessari a curare una patologia di cui il paziente soffre.
  • Hanno una validità di 30 giorni, se non ripetibili solo di 10 giorni.
• Ricette di fascia C (bianche): farmaci totalmente a carico del paziente.
  • Hanno una validità di 3 mesi e possono essere utilizzate al massimo 5 volte, se non ripetibili 30 giorni.

Tipologie di farmaci

In Italia i farmaci sono suddivisi per classi di rimborsabilità, le quali vengono redatte e modificate dal Ministero della Salute in collaborazione con l’ISS e l’AIFA annualmente o ogni due anni.

• Farmaci di classe A: farmaci necessari per la cura di patologie croniche. Sono a carico del SSN.
• Farmaci di classe C: non sono rimborsati da parte del SSN.
• Farmaci di classe H: farmaci che possono essere somministrati soltanto in ambiti protetti (ambienti ospedalieri, case di cura, ecc.) e vengono erogati soltanto alle farmacie ospedaliere.
• Farmaci OTC e SOP: acquistabili in farmacia anche senza ricetta medica. Possono essere coperti dal SSN per pazienti con patologie croniche, tumori, ecc. che ne abbiano la necessità.
  • Farmaci OTC: è autorizzata la pubblicità al pubblico.
  • Farmaci SOP: non è autorizzata la pubblicità al pubblico (es. tachipirina).

Farmaci generici o equivalenti

Le case farmaceutiche che sviluppano e producono un farmaco vengono tutelate per la produzione e la commercializzazione del farmaco: il principio attivo (e l’indicazione terapeutica per una particolare patologia) viene brevettato. I brevetti, a seconda che la copertura sia nazionale o internazionale, hanno una durata che va dai 10 ai 20 anni. Allo scadere dei brevetti: tutte le aziende farmaceutiche, previo un certo controllo qualità, possono produrre e commercializzare il principio attivo scoperto dall’azienda che lo aveva brevettato.

Si definiscono:

• Farmaco di brand: il farmaco originatore protetto da brevetto.
• Farmaco generico o equivalente: il principio attivo del farmaco di brand che viene commercializzato anche da altre aziende quando il brevetto scade. Il farmaco generico deve essere commercializzato con il nome del principio attivo stesso.
  • Farmaco biosimilare: farmaco generico di un farmaco di brand biologico (non sintetico).

Bioequivalenza

Il farmaco generico deve avere una bioequivalenza che può variare rispetto al farmaco originatore del 10% (in più o in meno), mantenendo però gli stessi parametri di efficacia, sicurezza e qualità. Il farmaco è il principio attivo, che deve essere uguale tra farmaco originatore e il farmaco generico. Il medicinale (principio attivo + eccipienti) può invece variare tra farmaco originatore e farmaco generico, dal punto di vista farmacocinetico (non farmacodinamico).

Nuovo brevetto

Può verificarsi che più farmaci il cui brevetto è scaduto vengano associati insieme per far ripartire il brevetto. In questo caso i due principi attivi singoli possono essere generici, la formula associata è coperta da brevetto.

Anamnesi

La prescrizione di farmaci da parte del medico deve essere influenzata dall’anamnesi. In particolare si parla di anamnesi farmacologica, che prevede la conoscenza di:

• Trattamenti farmacologici effettuati in passato.
• Attuali trattamenti farmacologici e dosaggio.
• Eventuali allergie a farmaci.
• Medico curante.
• Ultima visita medica.
• Ultima terapia farmacologica.
• Stile di vita.
• Storia familiare.

Prescrizione razionale

In seguito all’anamnesi, la prescrizione deve essere razionale ed effettuata anche in base a:

• Diagnosi specifiche.
• Considerazione di rischi e benefici.
• Selezione del farmaco clinicamente più adatto al paziente.
• Dosaggio e posologia.
• Ideazione di un programma con cui controllare l’azione del farmaco.

Compliance del paziente

La compliance è definita come: quanto il paziente rispetta la posologia. Affinché sia elevata è importante essere chiari, indicare potenziali effetti collaterali, ecc.

Farmacodinamica e farmacocinetica

Farmacodinamica

La farmacodinamica studia come il principio attivo svolge la propria azione all’interno dell’organismo, ovvero quali sono i bersagli molecolari (enzimi, recettori, trasportatori, ecc.) che vengono influenzati. I bersagli molecolari possono essere influenzati in due modi: sia mimando che modulando l’azione delle sostanze endogene.

Farmacocinetica

La farmacocinetica studia come l’organismo reagisce o convive con il principio attivo, ovvero come quest’ultimo si muove all’interno dell’organismo (come raggiunge il torrente circolatorio, come si distribuisce all’interno dell’organismo, come viene metabolizzato, come raggiunge il bersaglio, come viene eliminato).

Tipologie di farmaci

• Farmaci naturali: di origine vegetale, animale o minerale.
• Farmaci sintetizzati in laboratorio: vengono prodotti attraverso reazioni chimiche o tecniche di ingegneria genetica.

Caratteristiche dei farmaci

• Azioni farmacoterapeutiche.
• Azioni farmacologiche.
• Azioni molecolari.
• Altri fattori.

Azione farmacologica

L’azione farmacologica di un principio attivo può essere influenzata da:

• Caratteristiche della molecola chimica: dimensione, polarità, carica.
• Dosaggio: es. l’aspirina ha azioni farmacologiche differenti in base al dosaggio:
  • Alte dosi: azione antinfiammatoria.
  • Dosi intermedie: azione in parte antinfiammatoria, ma prevalentemente analgesica ed antiepiretica.
  • Basse dosi: azione antiaggregante.
• Caratteristiche del paziente: influenzano la farmacocinetica.

Ricerca e sviluppo di un farmaco

I nuovi farmaci vengono generalmente prodotti in funzione delle malattie più frequenti. Per sviluppare un nuovo farmaco sono necessarie tecniche di:

• Sintesi: tecniche chimiche e biotecnologiche.
• Screening: tecniche che permettono di effettuare test sulle molecole sintetizzate, attraverso l’utilizzo di robot, modelli in silico o modelli malattia.

Le considerazioni che vengono effettuate da parte di un’azienda farmaceutica prima di investire su un nuovo progetto di ricerca sono:

• Necessità terapeutica del principio attivo.
• Numero di pazienti.
• Valutazione economica.
• Competizione internazionale.
• Fattore umano.
• Probabilità di successo.
• Capacità tecnico-scientifiche.
• Stato delle conoscenze scientifiche.

Fasi da seguire per lo sviluppo di un farmaco

I farmaci possono essere sia farmaci nuovi, che farmaci analoghi a principi attivi già in commercio. In entrambi i casi è fondamentale seguire degli iter specifici:

Ricerca preclinica

Comprende studi sia in vitro che in vivo, ha una durata di 3-5 anni e comprende un'importante azione di screening dei vari composti. Si approfondiscono il meccanismo di azione e l’efficacia di una molecola guida, attraverso l’utilizzo di diversi derivati che permettono di valutare gli aspetti farmacodinamici.

Fase clinica

La fase clinica viene suddivisa in:

• Fasi cliniche di sperimentazione: 3 fasi.
• Fase di autorizzazione.
• Fase di farmacovigilanza.

Fasi cliniche di sperimentazione

1. Viene effettuata su un numero ristretto di soggetti (20-80 pazienti) che siano volontari sani. Si valutano:
   • Studi di sicurezza: che indicano la presenza o l’assenza di tossicità.
   • Studi preliminari di farmacocinetica: che permettono di comprendere se il principio attivo raggiunge l’organo coinvolto in quella particolare patologia.
2. Viene arruolato un campione più elevato di soggetti (100-300 pazienti) che siano malati. Si valutano:
   • Effetti farmacodinamici.
   • Efficacia del principio attivo: se la molecola svolge effetti contrastanti alla patologia.
   • Posologia.
3. Vengono effettuati studi in doppio cieco e studi randomizzati. Questa fase è quella che generalmente richiede un periodo di tempo maggiore, in quanto viene valutato il rapporto sicurezza/efficacia sia a breve termine che a lungo termine.

Fase di farmacovigilanza

La fase di farmacovigilanza ha prevalentemente 3 obiettivi:

• Individuare rapidamente nuove reazioni avverse. Le reazioni possono essere facilmente o difficilmente correlate alla terapia farmacologica (non sempre le interazioni sono facilmente individuabili).
  • N.B. Il vantaggio nello scoprire effetti collaterali non è rimuovere il farmaco dal mercato, bensì tentare di ridurre questi effetti nelle diverse categorie di pazienti.
• Migliorare ed aumentare le informazioni su reazioni avverse già note o sospette.
• Valutare i vantaggi di un farmaco su altre tipologie di terapie.

Reazioni avverse ai farmaci

Generalmente le reazioni avverse sono intrinseche alle terapie farmacologiche: è sempre presente un rischio (anche minimo), non esistono principi attivi sicuri al 100%.

• Effetti collaterali: qualsiasi effetto non intenzionale del farmaco che compare a dosi terapeutiche e che può essere correlato alle caratteristiche del farmaco. È quindi un effetto collaterale imprescindibile dall’effetto primario (l’effetto terapeutico) e che deve essere sempre preventivato.
• Reazioni avverse: qualsiasi effetto non intenzionale del farmaco che compare a dosi terapeutiche e che può essere correlato alle caratteristiche del paziente (es. allergia).
  • N.B. Le reazioni avverse sono in alcuni casi controllabili attraverso la somministrazione di altri principi attivi (ad esempio alcune reazioni avverse dei FANS possono essere controllate utilizzando gastroprotettori).

Farmacodinamica

La farmacodinamica studia come la molecola di principio attivo interagisce con l’organismo, ovvero il suo meccanismo di azione (a livello biochimico, molecolare e cellulare). Il principio attivo è una molecola esogena che riconosce ed interagisce (forma un legame) con un bersaglio che vuole modulare o modificare. Questo legame tra molecole (farmaco e bersaglio) è strettamente correlato all’azione del farmaco, infatti: più l’azione del farmaco è specifica e maggiori sono il riconoscimento del bersaglio da parte della molecola di farmaco e la loro interazione.

I bersagli con cui i farmaci interagiscono sono macromolecole costituenti dell’organismo, quali:

• Ormoni e neurotrasmettitori (dei quali ne vengono influenzati la sintesi ed il rilascio).
• Enzimi (dei quali viene influenzata l’azione).
• Sistemi di trasporto.
• Canali ionici.
• Acidi nucleici.
• Sali (ad esempio i bifosfonati).
• Recettori.

Recettori

I recettori sono macromolecole deputate (fisiologicamente) allo specifico riconoscimento di:

• Sostanze endogene: neurotrasmettitori, ormoni, fattori di crescita, ecc.; con i quali formano dei legami prevalentemente di natura chimica.
• Segnali extracellulari: stimoli di tipo fisico o meccanico.

Quando il farmaco si lega al recettore provoca una modificazione del sistema. Il legame farmaco-recettore si forma generalmente per mezzo di interazioni deboli, in modo tale che il legame sia sempre reversibile (ovvero permetta una continua condizione di attacco-stacco).

N.B. Esistono anche situazioni in cui il legame farmaco-recettore è irreversibile (covalente): in questo caso il recettore, dopo aver legato la molecola di farmaco, non è più disponibile.

Interazione farmaco-recettore

È determinata da una specificità chimica e spaziale del farmaco per il recettore, definita complementarietà. Come mostrato nell’immagine, la molecola di farmaco (A) è in grado di legarsi a:

• Recettori di membrana ad elevata complementarietà (D); in questo caso il farmaco è in grado di produrre un buon effetto anche a basse dosi.
• Recettori di membrana a complementarietà ridotta (C); in questo caso l’effetto generato dal farmaco è inferiore, ma se il farmaco è presente ad alte dosi è comunque una interazione valutabile.
• Molecole presenti in circolo (B), non leganti una membrana, che portano via la molecola di farmaco dai recettori ad elevata complementarietà quando quest’ultimo è presente a dosi elevate.

Quantità di farmaco necessaria a legare i recettori

La formazione del complesso farmaco-recettore è regolata dalla legge d’azione di massa, secondo la quale ci si trova in una condizione di equilibrio tra la velocità di formazione dei complessi farmaco-recettore (descritta dalla costante di associazione Ka) e la velocità di rottura dei complessi stessi (descritta dalla costante di dissociazione Kd). Secondo la legge d’azione di massa l’equazione R+F=RF (con R: recettore, F: farmaco) prosegue in entrambi i sensi fino a raggiungere una condizione di equilibrio in cui la quantità di farmaco (e di recettori) libero è uguale alla quantità di farmaco che forma complessi RF. La reazione può essere spostata verso:

• Destra: se il farmaco ha forte tendenza a legarsi al recettore.
• Sinistra: se il farmaco ha poca tendenza a legarsi al recettore.

Costante di dissociazione Kd

In ambito farmacologico è tenuta in considerazione la costante di dissociazione Kd, la quale:

• È inversamente proporzionale all’affinità del farmaco per il proprio recettore. Più bassa è la Kd e più elevata è l’affinità del farmaco per il recettore.
• È una proprietà intrinseca di ogni coppia farmaco-recettore.

N.B. Per molti farmaci l’attività biologica (quindi l’azione terapeutica)...