Farmacologia cellulare e famacogenomica (parte 1 di 2)

Caratteristiche dei nuovi farmaci anticoagulanti

Pensiamo allora alle caratteristiche dei nuovi farmaci elaborati dopo il Warfarin, pensiamo che per rimuovere Warfarin devono essere efficaci come il Warfarin, devono avere risposte terapeutiche prevedibili, ampio intervallo terapeutico, dosi fisse, monitoraggi terapeutici non necessari, basse interazioni ecc… e non ultimo ottimale il rapporto costo-efficacia. Allora abbiamo questi nuovi farmaci definiti nuovi anticoagulanti, per esempio abbiamo il Dabigatram che è un profarmaco e è un inibitore diretto della trombina, poi ci sono altri farmaci, come la Rivaroxaban e Apixaban. Nello specifico possiamo paragonare questi nuovi anticoagulanti con il Warfarin:

Come vediamo ci sono alcuni aspetti che avevamo citato che dovrebbero avere anticoagulanti perfetti, come bassa interazione con dieta, rapida azione e rimozione, basse interazioni con altri farmaci ecc... Per quanto riguarda questi farmaci, il Dabigatram è un profarmaco inibitore diretto della trombina.

Ricordiamo che l'eparina a basso peso molecolare non agisce sulla trombina, ma agisce potenziando l'antitrombina 3, quindi sono indiretti, mentre il Dabigatram è diretto. Ha una biodisponibilità buona, si dà 2 volte/gg e non dà interazioni alimentari.

Abbiamo poi il Rivaroxaban e Apixabane sono inibitori diretti del fattore X della coagulazione del sangue e l'Abixaban viene dato 2 volte/gg, mentre Rivaroxaban viene dato 1 volta/gg.

Quando però attiviamo la coagulazione del sangue, abbiamo anche la cascata separata della fibrinolisi; quindi, degradazione della fibrina ed è una cascata che si attiva contemporaneamente e avviene per formazione di un enzima, la plasmina che si forma dal plasminogeno, enzima che è capace di degradare la fibrina e rimuovere il coagulo e ecco che abbiamo fibrinolisi. Questi farmaci fibrinolitici sono tutti attivatori del plasminogeno e lo trasformano quindi in plasmina per degradare la fibrina.

Abbiamo quindi gli attivatori plasmatici e attivatori tissutali e sono farmaci molto importanti- ¹⁷-per soggetti affetti da ictus e infarto e danno enorme rischio di emorragia, ma si usano solo infatti in pazienti infartuati e quindi già con alto rischio di morte e se usati in tempi giusti, in quelle dette gold-hours, 3-4 ore dall'infarto, possono essere salva vita. Questi farmaci fibrinolitici dissolvono trombi promuovendo la digestione di fibrina, e infatti aspirina, eparina, antagonisti di recettori 3a/2° promuovono l'anticoagulazione ma non degradano la fibrina, mentre questi degradano la fibrina. Abbiamo tre farmaci, streptochinasi e urochinasi, attivatori plasmatici e poi abbiamo l'alteplase che è un attivatore tissutale e sono farmaci usati per distruggere i trombi patologici e sono farmaci di prima scelta nell'infarto miocardico, embolie polmonari, occlusioni e trombosi venose profonde. Alcune note su questi sono che le streptochinasi.

eurochinasi sono proteine, la streptochinasi estratta da streptococco beta emolitico e attiva il plasminogeno plasmatico, non quello legato a trombo.

L'alteplase è un farmaco attivatore del plasminogeno tissutale, ovvero sono selettivi per il coagulo, e quindi attivano plasminogeno legato a fibrina nel trombo. L'alteplase, insieme al Duteplasi, ha una breve emivita plasmatica e si da per infusione endovenosa.

Abbiamo un terzo farmaco, detto Reteplasi, che possiede emivita più lunga e quindi si dà in singolo bolo per via endovenosa. Gli effetti collaterali sono gravi sanguinamenti e si usano solo in tempi utili in cui ci aspettiamo una risposta efficace.

Da notare che questi fattori di attivatore del plasminogeno tissutale in origine erano estratti da melanoma umano, oggi sono ricavati con tecniche di DNA ricombinante.

Le indicazioni di fibrinolitici sono di uso in occlusioni acute coronarie, arterie periferiche, trombosi venose, embolia polmonare ecc...

Di seguito

sodio e bloccano il flusso di ioni sodio attraverso la membrana cellulare. Questo impedisce la generazione e la conduzione degli impulsi nervosi, producendo un effetto analgesico. Gli anestetici locali possono essere classificati in base alla loro struttura chimica e alla durata dell'azione. Alcuni esempi di anestetici locali sono la lidocaina, la bupivacaina e la prilocaina. È importante notare che gli anestetici locali possono avere effetti collaterali e complicanze, come reazioni allergiche, tossicità sistemica e danni ai tessuti circostanti. Pertanto, devono essere utilizzati con cautela e sotto la supervisione di un professionista sanitario qualificato. In conclusione, gli anestetici locali sono farmaci utilizzati per produrre un effetto analgesico locale durante interventi chirurgici o procedure mediche. La loro azione si basa sul blocco dei canali al sodio, impedendo la conduzione degli impulsi nervosi.sodio voltaggio dipendenti e occupando i canali impediscono l'ingresso di sodio e quindi si dà origine a una serie di eventi elettrici che portano al blocco della conduzione nervosa. Questo blocco dei canali comporta una riduzione della conduttanza al sodio, aumenta la soglia di eccitazione, riduce la velocità della depolarizzazione e di fatto il risultato è il blocco della conduzione nervosa. Questi anestetici però non sono tutti uguali, abbiamo due classi, hanno tutti una struttura centrale che è un aminoacido o un estere, e poi abbiamo una parte idrofila e una lipofila. Abbiamo tanti anestetici locali, alcuni rimossi dall'impiego perché danno o hanno dato effetti collaterali, soprattutto cardiaci e centrali, anche la cocaina viene usata come droga, è un anestetico locale, uno dei primi anestetici locali. Abbiamo detto che ci sono due classi, e sono gli aminoacidi (lidocaina, etidocaina, prilocaina ecc...) o gli esteri (procaina, tetracaina, benzocaina ecc...).

aminoesteri (procaina, tetracaina, propacaina) e una differenza che abbiamo in questi farmaci per loro utilizzo, apparte quelli già eliminati per effetti collaterali che danno, possono avere una diversa velocità di inizio di attività e anche diversa durata. In base all'impiego possiamo scegliere l'anestetico locale che più si addice, per esempio la procaina ha una velocità di inizio media e dura molto poca, mentre la lidocaina ha una velocità di azione lenta e durata media, è quella che si usa di più in generale. Abbiamo detto che ci possono essere certi effetti collaterali, anche se oggi sono molto pochi, ma sono effetti sistemici generalmente, quindi a carico del cuore, come aritmie cardiache, inotropismo negativo e vasodilatazione. Abbiamo effetti nel SNC, con irrequietezza e agitazione, tremori e alterazioni sensoriali. Si possono anche avere reazioni di ipersensibilità anche se sono poche, ma possono dare anche

episodi asmatiformi e shock anafilattico.- 18 -All'anestesia locale possiamo associare un vasocostrittore per far rimanere l'anestetico nell'area di somministrazione per far si che l'anestetico, per esempio sotto adrenalina, rimane nella zona che ci interessa. L'efficacia clinica di questa associazione dipende dalla vascolarizzazione e proprietà del farmaco. Quindi l'assorbimento sistemico dell'anestetico locale dipende da dose, sede di iniezione, presenza di vasocostrittori ecc... e l'applicazione dell'anestetico locale in una zona molto vascolarizzata comporta assorbimento rapido e maggiori livelli ematici, così come i livelli decrescono in relazione alla sede di somministrazione.Clinica neurologica - Morbo di Parkinson (lez.8)È una malattia abbastanza presente con età media di comparsa intorno ai 50 anni e capiamo bene che l'età media è aumentata notevolmente negli ultimi decenni equindi significa che è una patologia di grande importanza sociale e ci sono tanti farmaci che abbiamo a disposizione, ma la patologia vede una degenerazione che non si arresta, è progressiva e sempre più invalidante. Questi farmaci sono capaci di controllare la malattia per un po' di anni ma a lungo termine è difficile da regolare. Nella forma di Parkinson idiopatica abbiamo un'incidenza di 20 soggetti su 100.000, ma abbiamo anche tante altre forme, quelle dette Parkinson secondari detti parkinsonismi secondari e sono per esempio in Parkinson iatrogeno, avvelenamento da metalli, avvelenamento da CO, o anche a causa di traumi ripetuti o anche ictus multipli. Il Parkinson è un disordine locomotorio in cui i sintomi principali sono una triade: tremore a riposo, un tremore fino che di solito origina da una mano e poi interessa altre regioni, poi c'è rigidità muscolare in cui i movimenti non sono più spontanei ma bruschi.e poi il terzo sintomo della triade è la bradicinesia fino a acinesia quindi difficoltà di movimento, ma si aggiunge anche disturbi della coordinazione motoria, alterazione della grafia che infatti diventa piccolissima e molto irregolare perché riflette il tremore dato dalla patologia. A questa sintomatologia si associa anche un disordine comportamentale, pazienti che infatti hanno depressi, portano ansietà, demenza cognitiva, disordini del sonno (sonno frammentato, insonnia, incubi e sogni alterati ecc... di cui alcuni dati anche dalla terapia con vari farmaci) e anche stati psichiatrici indotti dai farmaci, ovvero si possono instaurare delle psicosi farmaco-indotte e infatti sono terapie non selettive, ovvero con i farmaci andiamo a fare terapia sostitutiva del sistema degenerato, cercando di riportare la situazione più ottimale possibile, ma non essendo selettivi posso agire su tanti aspetti, con delirio, allucinazioni, paranoie ecc... Andiamoallora a vedere il cervello schematizzato in cui chi degenera è una via dopaminergica, via che origina nel mesencefalo, nella sostanza-Nigrae proietta ai nuclei dello striato, quindi si ha una via nigro-striatale che è quella che degenera, si perdono neuroni e compare tale patologia. Ci sono anche altre tre vie, tra cui la via meso-corticale che origina nel mesencefalo anche questa e si porta nelle zone limbiche, all'amigdala, setto ecc.. poi abbiamo anche la via meso-limbica implicata nella psicosi e poi abbiamo la via tubero-infundibolare. Sono quindi 4 le vie dopaminergiche principali e quella che degenera è solo quella nigro-striatale, via importante perché fa parte del sistema extrapiramidale e possiamo vedere come i suoi livelli di mediatore chimico, la dopamina, diminuiscano notevolmente. Nel corso degli anni fisiologicamente si riducono negli anni i neuroni ma in modo asintomatico, ma nei soggetti parkinsoniani vediamo come i livelli di dopaminaente, causando i sintomi tipici della malattia di Parkinson come tremori, rigidità muscolare e difficoltà nel movimento. La via nigro-striatale è una delle principali vie di comunicazione nel cervello che utilizza il neurotrasmettitore dopamina. La dopamina è responsabile di regolare il movimento e il controllo motorio. Quando i livelli di dopamina sono bassi, si verifica una perdita di controllo motorio e si manifestano i sintomi della malattia di Parkinson. È interessante notare che la perdita di dopamina nella via nigro-striatale è graduale nel corso della vita. Dalla nascita fino ai 70 anni, si verifica una diminuzione fisiologica dei livelli di dopamina, ma questa perdita è asintomatica. Tuttavia, in alcuni casi, a causa di fattori ambientali o sconosciuti, si può verificare una drastica diminuzione dei livelli di dopamina fino al 20% residuo, che è associata all'insorgenza della malattia di Parkinson. È importante sottolineare che questa caduta dei livelli di dopamina non si ferma, ma continua fino a ridursi praticamente a zero, causando una progressiva peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson. La comprensione di questa via di comunicazione e della sua relazione con la malattia di Parkinson è fondamentale per lo sviluppo di nuove terapie e trattamenti per questa patologia neurodegenerativa.