Farmacologia - antiepilettici

Antiepilettici e epilessia

L'epilessia

L'epilessia è un disturbo parossistico ricorrente delle funzioni cerebrali caratterizzato da brevi e improvvisi episodi di alterazione dello stato di coscienza, attività motoria, fenomeni sensoriali o comportamento inappropriato. Le convulsioni, la più comune forma di attacco, si presentano inizialmente con la perdita della coscienza e del controllo motorio e poi con contrazioni tonico-cloniche di tutte le estremità; ma ogni modello di ustione ricorrente può essere definito epilessia. Una convulsione è un disturbo transitorio della funzione cerebrale causato da un'abnorme attività elettrica neuronale.

L'1% della popolazione mondiale è affetta da varie forme di epilessia che è la seconda patologia neurologica dopo lo stroke. La terapia convenzionale permette il controllo dell'epilessia nell'80% dei pazienti. Milioni di persone hanno sintomi epilettici non controllati. L'epilessia è caratterizzata da una sintomatologia complessa ed eterogenea con ricorrenti convulsioni, episodi limitati di disfunzioni cerebrali che sono la risultante di scariche elettriche anomale.

Le cause dell'epilessia sono molteplici ed includono un ampio spettro di patologie neurologiche dalle infezioni, ai traumi cranici e ai tumori cerebrali. In alcuni pazienti possono anche ricorrere dei fattori genetici. Farmaci antiepilettici sono anche impiegati in pazienti caratterizzati da convulsioni febbrili o con convulsioni che si verificano come componenti di una patologia acuta come la meningite. Il termine epilessia non è di solito applicato a questi pazienti fino a quando non sviluppano convulsioni croniche.

Le convulsioni si possono osservare anche in patologie metaboliche o da tossicità acuta. La terapia dovrebbe essere mirata a controllare la causa primaria ma in molti casi la scelta del farmaco dipende dalla classificazione empirica delle convulsioni.

Eziologia

Da un punto di vista eziologico, l'epilessia è classificata come sintomatica o idiopatica:

• Sintomatica: significa che è dovuta a una causa che può essere identificata ed eventualmente trattata con terapie specifiche. Nel 75% degli adulti e in una percentuale lievemente inferiore nei bambini al di sotto dei tre anni non è possibile trovare una causa.
• Idiopatica: alcuni ricercatori ritengono che sia dovuta a una cicatrice microscopica nel cervello, risultante da traumi da parto o di altro genere, ed in realtà molti pazienti classificati come idiopatici, mostrano all'esame autoptico la presenza di una lesione fotogenica. È comunque verosimile che in molti casi idiopatici siano dovuti ad anomalie metaboliche ancora non conosciute.

L'epilessia idiopatica di solito si manifesta tra i 2 e i 14 anni, gli attacchi che iniziano prima di due anni sono in genere dovuti a malformazioni, traumi da parto o malattie metaboliche; quelli che iniziano dopo i 25 anni sono di solito secondarie a traumi o tumori cerebrali o ad altre patologie organiche. Malattie focali del cervello possono causare epilessia a ogni età.

Le convulsioni possono essere associate a una notevole varietà di malattie sistemiche o cerebrali, come risposta a un'alterazione focale o generalizzata delle funzioni corticali. Queste comprendono iperpiressia, le infezioni del sistema nervoso centrale, i disturbi del metabolismo, gli agenti convulsivanti o tossici, l'ipossia cerebrale, le lesioni cerebrali espansive, l'edema cerebrale, i traumi cerebrali, l'anafilassi, e gli infarti o emorragie cerebrali. Le convulsioni sono anche un sintomo delle sindromi da sospensione dopo abuso cronico di alcol, ipnotici e tranquillanti. Occasionalmente pazienti isterici simulano crisi epilettiche. In molte di queste situazioni le convulsioni sono solo un sintomo transitorio che scomparirà con il termine della malattia. Comunque le convulsioni possono ripresentarsi ad intervalli per anni o indefinitivamente; in tal caso viene fatta la diagnosi di epilessia.

Patogenesi

Le convulsioni derivano da un disturbo focale o generalizzato della funzione cerebrale. La causa è sconosciuta anche se il disturbo può essere di solito dimostrato con l'elettroencefalogramma. L'epilessia colpisce circa il 2% della popolazione totale; la maggior parte dei pazienti sperimenta un solo tipo di attacco; il 30% almeno due tipi. Il 90% dei pazienti soffre di attacchi di grande male, sia isolatamente 60% che in combinazione con altri tipi di attacco 30%.

Il piccolo male, assenza, si manifesta circa il 25% (4% da solo; 21% in combinazione). Le convulsioni generalizzate sono variabili nelle loro manifestazioni. Gli attacchi di piccolo male sono caratterizzati da perdita di coscienza di breve durata (10-30 secondi), con una rotazione degli occhi o contrazioni regolari dei muscoli ad un ritmo di tre cicli al secondo, associate o meno a perdita del tono muscolare. Il paziente improvvisamente interrompe qualsiasi attività nella quale era impegnato, per poi riprenderla subito dopo il termine dell'attacco.

Le crisi di piccolo male sono determinate geneticamente e si manifestano prevalentemente nei bambini; non iniziano mai dopo i vent'anni. Gli attacchi possono presentarsi parecchie volte al giorno, spesso mentre il paziente è tranquillamente seduto; sono poco frequenti durante l'attività fisica. Le crisi di piccolo male raramente sono legate a danni cerebrali grossolani e sono di solito compatibili con un'intelligenza normale o anche superiore alla media.

A lungo si è pensato che un singolo farmaco potesse curare tutte le forme di epilessia. Tuttavia, le cause di epilessia sono diverse e molteplici e la terapia farmacologica attuale ha poca relazione con l'eziologia.

Farmaci

Farmaci anticonvulsivanti attualmente disponibili permettono un adeguato controllo delle convulsioni nei due terzi dei pazienti. Nei bambini, alcune forme gravi di convulsioni associate ad un danno cerebrale progressivo, sono difficili da curare. Negli adulti, alcune convulsioni focali refrattarie alla terapia farmacologica sono motivo di intervento chirurgico. Farmaci antiepilettici vengono identificati da screening in modelli sperimentali; topi modificati geneticamente, testa di elettroshock e da approcci più razionali. Questi composti agiscono su tre possibili bersagli:

• Aumenta la trasmissione GABAergica (inibitoria).
• Diminuisce la trasmissione eccitatoria (di solito quella del glutammato).
• Modificazione conduttanze ioniche.

I principali meccanismi nei farmaci antiepilettici coinvolgono i canali ionici voltaggio dipendenti e le sinapsi inibitorie e eccitatorie. Canali del sodio dopo un potenziale di azione vanno in uno stato di inattivazione. I farmaci prolungano questo periodo di inattivazione e di refrattarietà. Questo effetto è legato alla soppressione del firing neuronale (meccanismo di trasmissione del segnale tra neuroni).

Tredici dei sedici composti disponibili erano classificati in cinque gruppi chimici: barbiturici, acetiluree, succinimmidi, ossazolidinedioni, idantoine. Tutti questi avevano in comune un anello eterociclico con vari sostituiti. Gli altri 3 sono: carbamazepina, benzodiazepina, acido valproico. Più altri nuovi composti.

Farmacocinetica

Farmaci antiepilettici possiedono caratteristiche farmacocinetiche simili nonostante strutture chimiche diverse. Sono scarsamente solubili, malassorbimento e biodisponibilità sono elevati. Molti vengono trasformati in metaboliti attivi. Non sono altamente legati alle proteine plasmatiche eccetto fenitoina, acido valproico, tiagabina, benzodiazepine. Acido valproico e fenitoina sono capaci di spiazzare altri farmaci legati alle proteine, incluso altri convulsivanti. Sono metabolizzati attraverso una clearance epatica a bassa estrazione. Molti sono più trasformati in metaboliti attivi a loro volta metabolizzati a livello epatico. Hanno un'emivita di 12 ore. Valproato è un inibitore farmacometabolico e Carbamazepina e Fenobarbital sono induttori farmacometabolici.