Farmacologia - antiepilettici

LAMOTRIGINA

Lamotrigina ha effetti sui canali del sodio come la fenitoina,

diminuisce l'attivazione dei neuroni e determina inattivazione

voltaggio dipendente del sodio che è il principale effetto

antiepilettico. Altri effetti sono l'inibizione dei canali voltaggio

dipendenti e la riduzione della rilascio sinaptico di glutammato. È

un farmaco spesso associato ad altri, ma anche in modo terapia

per le convulsioni parziali: è attivo delle convulsioni tonico

cloniche generalizzate, miocloniche nei bambini e delle assenze.

Eventi avversi includono: vertigini, emicrania, diplopia, nausea,

sonnolenza e arrossamenti cutanei. L'1-2% dei pazienti pediatrici

sviluppano una dermatite.

È quasi completamente assorbita, il 55% è legato alle proteine,

metabolizzato dal fegato e eliminato per via urinaria, emivita di

24 ore che aumenta con il valproato e diminuisce con i farmaci induttori.

FELBAMATO

Felbamato è efficace delle convulsioni parziali. Può causare

anemia aplastica e epatiti gravi. È un farmaco di terza scelta nei

casi refrattari. Si pensa che possa agire bloccando il recettore

NMDA sul legame della glicina. A un emivita di 20 ore,

metabolizzato per via epatica ed è eliminato per via renale. La

dose è di 2-4 g al giorno alla finestra terapeutica è 30-100 µg/ml.

TOPIRAMATO

Topiramato è una monosaccaride. Agisce diminuendo il

firing inattiva dei canali del sodio. Potenzia l'effetto

inibitorio del GABA agendo su siti diversi dalle

benzodiazepine e barbiturici. Diminuisce l'azione

eccitatoria su recettori AMPA. È efficace modo terapia

delle convulsioni parziali e tonico cloniche generalizzate.

Trova impiego anche nel trattamento della emicraina.

Somministrato 200-600 mg al giorno e può causare

sonnolenza, fatica, vertigini, parestesie a, confusione.

Rapidamente assorbito a una biodisponibilità dell'80%, il 15% è legato le proteine, viene

metabolizzato ma non ha metaboliti attivi e può essere eliminato per l'80-50% come tale delle

urine. Ha un emivita di 20-30 ore. Non è né inibitore nè induttore metabolico.

TIAGABINA

Tiagabina agisce diminuendo la captazione del GABA, preferisce

l’isoforma 1 (GAT-1) del trasportatore. Prolunga così l'azione

inibitoria GABA.

Viene usato come coadiuvante nel trattamento delle convulsioni

parziali alla dose di 16-56 mg al giorno. Può provocare vertigini,

tremori, depressione.

A una biodisponibilità del 90-100% mantiene altamente legato

alle proteine plasmatiche. A un emivita di cinque-otto ore,

metabolismo epatico ed eliminazione per la maggior parte fecale, ma anche urinaria.

ZONISAMIDE

Zonisamide agisce inibendo i canali del sodio e i VOC del calcio. È

efficace nelle convulsioni parziali e tonico cloniche generalizzate. Ha

una buona biodisponibilità, scarso legame proteico, escrezione

renale, emivita di uno-tre giorni alla dose di 100-600 mg al giorno.

Può provocare sonnolenza.

LEVETIRACETAM 11

Il meccanismo di azione di Levetiracetam non è ancora

completamente chiarito. Il farmaco agisce sui livelli di calcio.

Inoltre si lega alla proteina 2A della vescicola sinaptica coinvolta

nel rilascio dei neurotrasmettitori chimici. Con altri principi attivi

viene usato nel trattamento delle crisi miocloniche si è soggetti

adulti che in adolescenti con più di 12 anni di età affetti da

epilessia mioclonica. Il farmaco è utilizzato anche nella terapia

delle crisi tonico-cloniche generalizzate. Ha una biodisponibilità

elevata, emivita di un'ora e 20 minuti. Legame proteico minore del 10%, a un emivita di

sei-otto ore, i due terzi viene eliminato delle urine intatto. Dose di 0,5-3 g al giorno. Può

causare sonnolenza, astenia, vertigini.

RETIGABINA

Retigabina è stato approvato in pazienti adulti con crisi

epilettiche parziali nel 2011 dall’EMA. Agisce sui canali neuronali

presinaptici del potassio KCNQ (noti anche come Kv7)

mantenendo l'imposizione aperta. Così facendo è in grado di

indurre uno shift di iperpolarizzazione riducendo così l'eccitabilità

dei neuroni. ETOSUCCINIMMIDE

Etosuccinimmide è introdotta nel 1960 nel controllo del piccolo male,

il suo successo è basato sull'efficacia e sicurezza. Il suo ruolo di prima

scelta del piccolo male è fondamentale perché il valproato è

caratterizzato da epatotossicità. Coinvolge i canali del calcio, inibisce

la sodio potassio ATPasi, la GABA aminotransferasi ma nessuno di

questi effetti si osservato a dosi terapeutiche. Al contrario, venivano

inibiti i canali T del calcio a dosi terapeutiche a livello talamico che

hanno un ruolo nel generare impulsi corticali durante il piccolo male.

Efficace nel piccolo male (le registrazioni

elettroencefalografiche

a lungo termine hanno rappresentato il

quantitativo per determinare la

frequenza degli attacchi in assenza).

C'è un assorbimento completo, ha un emivita

di tre-sette ore, non è legata alle proteine

plasmatiche, completamente

metabolizzata, coniugata e eliminata.

Al tempo di emivita di 40 ore.

La sua finestra terapeutica ed il 60-100

µg/ml. Il dosaggio è di 750-1500 mg al

giorno. Il valproato e diminuisce la clearance.

Può produrre effetti come dolori, nausea, vomito ed altri disturbi gastrointestinali.

Fensuccimide e Mesuccimide vengono usati nel piccolo male. La seconda è più tossica di

etosuccinimide, la prima è meno efficace di etosuccinimide.

ACIDO VALPROICO / SODIO VALPROATO

Il Valproico a pH fisiologico è completamente ionizzato.

Il valproato è la forma attiva. Ha un'attività

anticonvulsivante crea poco correlata con i livelli

sanguigni del composto iniziale. È attivo sul firing

neuronale a dosi terapeuticamente rilevanti. La sua

azione sulle convulsioni parziali e da attribuirsi al

blocco dei canali sodio. Inibisce i canali T del calcio e la

stimolazione mediata dai recettori NMDA.

Sul valproato ci sono stati molti studi. Diversi hanno dimostrato che aumenta i livelli di GABA

nel sistema nervoso centrale, aumenta l'attività dell'acido glutammico decarbossilasi (GAD),

enzima responsabile della sintesi del GABA. Inibisce il GAT-1 (trasportatore del GABA), ad alte

dosi diminuisce la GABA transaminasi e aumenta le concentrazioni di GABA. Rimangono dei

dubbi sul significato clinico di questi effetti. 11

Ad alte dosi aumenta la conduttanza del potassio, a basse dosi tende ad iperpolarizzare il

potenziale di membrana.

In sintesi ci sono diversi bersagli interessati dall'azione del valproato anche se non è noto il

meccanismo responsabile dell'effetto sul piccolo male.

È molto efficace nel piccolo male, è preferito rispetto a etosucinimide nei pazienti che hanno

concomitanti attacchi tonico clonici. Dato che può causare tossicità al fegato, viene scelto

come prima scelta l’etosucinimide.

Il valproato controlla anche convulsioni miocloniche. È il farmaco più efficace delle convulsioni

tonico cloniche generalizzate.

Altri usi includono la terapia della depressione bipolare ed è la profilassi emicraina.

È ben assorbito (circa l'80%), ha un picco intorno alle due ore, legato al 90% con le proteine

plasmatiche (ed è un processo saturabile). Clearance lenta e, ad alte dosi, è saturabile; a un

tempo di emivita di nove-18 ore. Il 20% viene eliminato e/o coniugato direttamente, il resto è

metabolizzato coniugato e poi eliminato.

La dose è 25-30 mg per kilogrammo al giorno fino a 60 mg per kilogrammo al giorno. La

finestra terapeutica è invece di 50-100 µg/ml.

Il valproato è un inibitore farmaco metabolico. A basse dosi diminuisce il proprio metabolismo,

ad alte dosi aumenta la frazione non legata di valproato che determina una diminuzione della

concentrazione totale.

Il valproato spiazza la fenitoina dalle proteine plasmatiche. Diminuisce il metabolismo di

farmaci diversi.

Causa nausea, vomito, disturbi gastrointestinali, bruciori, crampi e necessita di un graduale

aumento di dosaggio.

Purtroppo è tossico per il fegato: ci sono stati 50 casi di morte solo negli USA e c'è un rischio

superiore nelle terapie multiple e nei bambini sotto i due anni di vita. Di solito si osserva nei

primi quattro mesi se porta a questa tossicità. In molti casi è reversibile se il trattamento viene

interrotto, anche se viene comunque molto usato perché in pochissimi casi ha determinato

tossicità grave. Può causare anche trombocitopenia e aumenta il rischio di spina bifida in

gravidanza.

BENZODIAZEPINE

Le benzodiazepine giocano un ruolo importante nell'epilessia. Sebbene sono strutturalmente

simili, piccole modificazioni comportano attività diverse. Hanno due meccanismi di azione

differenti sulle convulsioni che sono possedute in modo diverso dalle diverse benzodiazepine.

Diazepam dato come supposta o intravenoso è usato nel controllare convulsioni continue, in

particolare convulsioni tonico cloniche generalizzate. Per os da tolleranza.

Lorazepam somministrato intravenoso è più efficace e duraturo del primo e viene usato nello

stato epilettico.

Clonazepam attivo nel piccolo male: è uno dei più potenti. È attivo nelle convulsioni

miocloniche ma può dare sedazione.

Clorazepato bipotassico. Si usa in terapia aggiuntiva nelle convulsioni parziali e da sonnolenza.

Nitrazepam viene usato negli spasmi infantili e nelle convulsioni miocloniche. È meno potente

del clonazepam.

Clobazam e usati in vari tipi di convulsioni, i vantaggi non sono chiari rispetto alle altre ma non

ha interazioni con altri farmaci antiepilettici. Lo svantaggio è che può dare tolleranza.

I limiti sono: danno effetto sedativo sia nello stato epilettico sia nella terapia cronica, i bambini

alcune volte manifestano iperattività paradosso (anche con barbiturici), dopo pochi mesi ci può

essere un ritorno delle convulsioni per la tolleranza del farmaco.

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Classificazioni degli attacchi

La terapia farmacologica dell'epilessia dipende dalla natura degli attacchi. Gli sforzi al fine di

classificare gli attacchi hanno portato a diagnosi e terapie appropriate.

Gli errori, dovuti al fatto che il farmaco non funziona, portano ad un innalzamento del dosaggio

con un maggiore rischio di tossicità. Gli attacchi sono divisi in due gruppi: parziali e

generalizzati.

Farmaci usati per gli attacchi parziali sono più o meno gli stessi, mentre, per le crisi

generalizzate, i farmaci sono scelti dal tipo di convulsioni individuale.

Crisi parziali

Sono quelle nelle quali l'insor