Farmacologia 1

Recettori GABA e recettori canale permeabili allo ione cloro Cl

I recettori canale permeabili allo ione cloro Cl hanno come agonista il muscimolo e come antagonista la bicucullina. I recettori GABA, invece, sono recettori metabotropici accoppiati a proteine G inibitorie: hanno come agonista il baclofen, un farmaco miorilassante centrale (viene somministrato direttamente nel liquido cefalorachidiano ed è utilizzato nel trattamento dell'alcolismo). In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori, in altre aree invece sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA o GABA.

I recettori GABA sono dei pentameri costituiti da differenti subunità polipeptidiche:

• α- Subunità (sei sottotipi): devono essere sempre presenti due subunità α;
• β- Subunità (quattro sottotipi): devono essere sempre presenti due subunità β;
• γ- Subunità (tre sottotipi);
• δ- Subunità (un sottotipo);
• ε- Subunità (un sottotipo).

La molteplicità delle subunità dei recettori GABA permette una grande diversità funzionale e una regolazione precisa dell'attività neuronale.

subunità e delle loro possibili combinazioni e la varietà della loro distribuzione suggerisce che queste differenti sottopopolazioni di recettori possano controllare funzioni diverse; al momento non si è stati in grado di formulare delle molecole farmacologiche in grado di legare uno specifico sottotipo, per cui non è stato possibile ottenere delle benzodiazepine che scaturiscano solo effetto sedativo, o ansiolitico o miorilassante o anticonvulsivante.

Il neurotrasmettitore si lega al recettore GABA provocando l'apertura del canale per il cloro (Cl-), con conseguente iperpolarizzazione di membrana e inibizione. Le benzodiazepine si legano a un sito di legame sulla subunità α, mentre il GABA si lega alla subunità β. Il legame delle benzodiazepine al loro sito comporta un cambiamento conformazionale che facilita il legame del GABA al suo recettore e si potenzia l'azione inibitrice del recettore. In questo modo, GABA (naturalmente solo se è

Legato al recettore anche il neurotramettitore, ragione per cui le benzodiazepine sono definite modulatori allosterici). Le benzodiazepine, potenziando l'azione del GABA, aumentano l'inibizione indotta dal neurotrasmettitore su numerosi tipi neuronali e quindi sulla trasmissione noradrenergica, dopaminergica, colinergica, serotoninergica e glicinergica. A questo stesso recettore si legano però tante altre molecole, su siti differenti, come l'alcol (si lega in un punto all'interno del canale), i barbiturici, alcuni anestetici, alcune sostanze convulsivanti.

Ricordiamo che quando un farmaco si lega a un recettore può determinare effetti differenti, per cui può essere definito:

- Agonista totale: buona attività intrinseca, ossia produce un effetto massimale sul recettore. Sono benzodiazepine agoniste totali il diazepam, il midazolam e il flunitrazepam;

- Agonista parziale: debole attività intrinseca, ossia non producono un effetto massimale.

Anche quando tutti i recettori sono occupati, per cui antagonizzano gli effetti degli agonisti totali se somministrati in associazione. Ne sono esempi il clonazepam, il bretazenil e il clordiazepossido;

Antagonista: debolissima o nulla attività intrinseca ma buona potenza, per cui prevengono l'interazione sia interferiscono di agonisti che di agonisti inversi con il recettore. Ne è un esempio il flumazenil, che si somministra per attenuare l'effetto delle benzodiazepine qualora, ad esempio, il dosaggio sia stato eccessivo;

Agonisti inversi parziali: sono antagonisti non competitivi del recettore;

Agonisti inversi totali: producono una modificazione allosterica opposta agli agonisti, con tendenza a chiudere il canale per il cloro Cl-, e rendendo pertanto il neurone particolarmente vulnerabile all'eccitazione. Ne è un esempio la β-carbolina, che può indurre crisi convulsive e ansia, per cui non ha alcun utilizzo terapeutico.

Esistono diversi

sottotipo specifico di recettore GABA. Ecco come potresti formattare il testo utilizzando i tag HTML:

sottotipi di recettori GABA per le benzodiazepine, a seconda delle subunità:

• (ω1): sono localizzati prevalentemente a livello centrale e sembrano essere i responsabili dell'effetto sedativo-ipnotico;
• (ω2): si trovano anch'essi prevalentemente a livello centrale e comportano effetti ansiolitici e anticonvulsivanti;
• (ω3): esercitano un'azione periferica a livello della corteccia surrenale, dei reni, dei polmoni, del testicolo e del fegato. La sua funzione è sconosciuta.

Le principali subunità α implicate nelle funzioni a livello centrale sono le α, α e α.

Se disponessimo di molecole in grado di legarsi selettivamente a un solo tipo recettoriale, potremmo distinguere i vari tipi di effetti, cosa attualmente non possibile. Le informazioni riguardo le funzioni dei singoli sottotipi derivano pertanto dallo studio su topi geneticamente modificati (knock-out), in cui era espresso un sottotipo specifico di recettore GABA.

singolo tipo recettoriale: in questo modo, mediante la somministrazione di benzodiazepine, è stato possibile conoscere la funzione di ognuno. Effetti farmacologici Gli effetti a livello del SNC sono quindi: - Ansiolisi; - Ipnosi; (probabilmente legata alla presenza di subunità α) - Amnesia anterograda; - Rilassamento muscolare; - Attività anticonvulsivante, con inibizione dello sviluppo e della propagazione dell'attività epilettiforme nel SNC. Terapia dell'epilessia Oltre che nello stato di male epilettico, vengono utilizzate nelle convulsioni dovute a stati comuni nei bambini, o in quelle legate all'assunzione di anestetici febbrili o locali. Le benzodiazepine, riguardo alla funzione ipnotica, non demoliscono la normale architettura del sonno, ma determinano alcuni effetti sui diversi stadi: - Diminuzione della latenza, ossia il tempo necessario per addormentarsi; - Aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM; - Diminuzione del tempo disono disponibili in forma di compresse o capsule da deglutire. L'assorbimento avviene principalmente a livello dello stomaco e dell'intestino tenue.  Via intramuscolare, utilizzata principalmente in situazioni di emergenza o quando non è possibile somministrare il farmaco per via orale. L'assorbimento è più rapido rispetto alla via orale.  Via endovenosa, utilizzata in situazioni di emergenza o quando è necessario un effetto immediato. L'assorbimento è istantaneo. Una volta assorbito, il farmaco viene metabolizzato principalmente dal fegato e successivamente eliminato attraverso le urine. Effetti collaterali Le benzodiazepine possono causare una serie di effetti collaterali, tra cui sonnolenza, confusione mentale, vertigini, debolezza muscolare, disturbi della memoria e dell'attenzione. In alcuni casi possono verificarsi anche reazioni allergiche. È importante sottolineare che l'uso prolungato delle benzodiazepine può portare a dipendenza e tolleranza, quindi è consigliabile limitarne l'uso a breve termine e sotto stretto controllo medico. Conclusioni Le benzodiazepine sono farmaci utilizzati nel trattamento dell'ansia, dell'insonnia e di altri disturbi del sonno. Tuttavia, è importante utilizzarle con cautela e solo sotto prescrizione medica, tenendo conto dei potenziali effetti collaterali e del rischio di dipendenza.

La somministrazione può avvenire in diversi modi:

• Via orale, che consente un rapido assorbimento;
• Via intramuscolare, meno usata e dolorosa;
• Via endovenosa, usata in emergenza e in anestesiologia;
• Via rettale, soprattutto nei bambini (si raggiungono livelli terapeuticamente utili dopo 3-4 minuti dalla somministrazione e si evita il metabolismo di primo passaggio).

L'assorbimento è quasi completo dopo somministrazione orale, anche grazie all'elevata lipofilia delle molecole, ma si riscontrano delle differenze nella velocità di assorbimento in base alla formulazione del farmaco e alle proprietà fisico-chimiche della molecola:

• Assorbimento veloce: diazepam, midazolam. Raggiungono la massima concentrazione in 1-2 ore;
• Assorbimento intermedio: clorodiazepossido, lorazepam, triazolam, alprazolam;
• Assorbimento lento: prazepam, oxazepam, alazepam. Raggiungono la concentrazione massima in più di 3 ore.

Dopo somministrazione intramuscolare, l'assorbimento è variabile e imprevedibile.

ossidazione, nel fegato. Le benzodiazepine vengono principalmente metabolizzate attraverso la fase di ossidazione, che coinvolge gli enzimi del citocromo P450. Questo processo può essere influenzato da vari fattori, come l'età, lo stato di salute e l'assunzione di altri farmaci. Alcune benzodiazepine, come il diazepam, hanno anche metaboliti attivi che contribuiscono agli effetti farmacologici complessivi. La via di eliminazione principale delle benzodiazepine è quella renale, attraverso l'escrezione dei metaboliti attraverso l'urina. Tuttavia, alcune benzodiazepine possono anche essere eliminate attraverso la bile e le feci. È importante notare che le benzodiazepine possono causare effetti collaterali indesiderati, come sonnolenza, confusione mentale, atassia e dipendenza. Pertanto, devono essere utilizzate con cautela e sotto la supervisione di un medico. In conclusione, le benzodiazepine sono farmaci ampiamente utilizzati per il trattamento di vari disturbi, ma devono essere prescritte e assunte con attenzione a causa dei loro potenziali effetti collaterali e del rischio di dipendenza.

glucuronazione:- Ossidazione avviene in posizione 3, con generazione di metaboliti attivi. I processi influenzati dall'età del paziente, da una grave insufficienza epatica e dalla contemporanea somministrazione di farmaci che sfruttano il sistema microsomiale epatico (es. cimetidina, estrogeni, disulfiram, alfentanil, eritromicina);- Glucuronoconiugazione, che genera metaboliti inattivi. L'eliminazione avviene attraverso le urine e, in minor misura, con le feci. Il metabolismo influenza l'emivita del farmaco, e permette di effettuare la seguente classificazione:

• Benzodiazepine a lunga emivita, con emivita superiore alle 48 ore e danno origine a metaboliti attivi. Comprendono:
  • Diazepam;
  • Alprazepam;
  • Clorodiazepossido;
  • Flurazepam;
  • Desmetildiazepam.
• Benzodiazepine a emivita intermedia, compresa tra 24-48 ore. Comprendono:
  • Flunitrazepam;
  • Nitrazepam;
  • Bromazepam;
  • Estazolam.
• Benzodiazepine a emivita breve, inferiore alle 24 ore.

Comprendono:

• Lorazepam
• Oxazepam
• Alprazolam
• Temazepam

Benzodiazepine a emivita brevissima, compresa tra 1 e 7 ore. Ne fanno parte:

• Triazolam
• Midazolam (utilizzato nell'induzione dell'anestesia)
• Brotizolam

La scelta della benzodiazepina deve tenere conto anche della sua emivita in relazione alla durata dell'effetto farmacologico che si vuole ottenere. Ad esempio, nel caso in cui si somministri una benzodiazepina a scopo ipnotico, è necessario che questa agisca per le ore del sonno, ma allo stesso tempo che al risveglio il paziente non sia sedato: si preferiscono la causa dell'