Farmacologia - antidepressivi

La maggior parte dei tricicli sono assorbiti in modo incompleto e vanno incontro ad una

significativa estrazione epatica. Come risultato di un altro legame alle proteine tissutali e

dell'elevata lipofilia, il loro volume di distribuzione tende ad essere largo. Hanno una lunga

emivita e vanno somministrati una volta al giorno alla sera. La biotrasformazione avviene sul

nucleo triciclico (idrossilazione e coniugazione) o alla catena alifatica (demetilazione) che può

portare a metaboliti attivi. La proporzione dei metaboliti monodemetilati varia da un paziente

all'altro.

Imipramina e Amitriptilina sono i farmaci prototipi di questa classe di inibitori misti della

captazione di serotonina e noradrenalina sebbene abbiano anche altre proprietà

farmacologiche.

(Da ricordare ogni volta che c'è metabolismo epatico di farmaci: le delle interazioni e dei

polimorfismi).

Gli eterociclici e SNRI hanno una farmacocinetica simile ai triciclici: i dati cinetici sono meno

noti. Tendono ad avere una biodisponibilità variabile, un elevato legano alle proteine, volume di

distribuzione delle arti e forse, metaboliti attivi. Venlafaxina a una vita breve e quindi necessita

di più somministrazioni giornaliere, soprattutto all'inizio della terapia (se no ci sono le forme al

rilascio prolungato).

Gli SSRIs. Fluoxetina e ben assorbita, a un picco intorno alle quattro-otto ore. Il suo metabolita

attivo ed ha una emivita di sette-nove giorni. È però un inibitore dei citocromi.

Gli inibitori delle MAO sono rapidamente assorbiti e l'effetto persiste anche alla scomparsa dei

farmaci dal sangue. In pratica si ritiene prudente assumere che gli effetti persistono da sette

giorni a due-tre settimane dopo la sospensione della terapia.

Farmacodinamica Una terapia cronica con questi farmaci porta alla

riduzione della ricaptazione di noradrenalina o

serotonina (o entrambi), riduce il numero di

recettori beta adrenergici e la generazione di cAMP.

Gli inibitori delle MAO agiscono su questi enzimi

delle terminazioni nervose e causano gli stessi

effetti sui recettori beta e sul cAMP.

I composti triciclici bloccano i trasportatori per la

ricaptazione delle ammine (noradrenalina NET e

serotonina SERT), processo che pone termine alla

trasmissione aminergica.

Una ricaptazione minore permette una permanenza

allungata del neurotrasmettitore al sito di azione.

Gli inibitori delle MAO inibiscono il catabolismo dei

neurotrasmettitori aminici che risulta in un

accumulo di amine a livello presinaptico e, conseguentemente, una maggior liberazione.

Molti antidepressivi di seconda generazione hanno effetti simili su cui neurotrasmettitori

aminici mentre altri hanno pochi effetti sulla ricaptazione e metabolismo delle ammine

biogene.

In contrasto trazodone, mirtazapina, nefazodone agiscono come antagonisti sui recettori

serotoninergici per manifestare la loro azione antidepressiva.

La mirtazapina è l'unica a possedere un antagonismo sui recettori alfa2 pre e post sinaptici.

Bupropione si è dimostrato in grado di modificare la sintesi di noradrenalina nell'uomo dopo

una sua somministrazione cronica.

Anche i nuovi antidepressivi agiscono sui sistemi serotoninergici e noradrenergici con

meccanismi diversi.

Di recente si è fatta più attenzione agli effetti della maggior presenza di neurotrasmettitori

nella sinapsi e sulla interazione con i recettori post sinaptici. Nella valutazione delle attività

post sinaptiche, le concentrazioni di cAMP sono costantemente diminuiti nonostante una

potenziale prolungata azione dei neurotrasmettitori. Inoltre, si è osservato che il numero dei

recettori beta post sinaptici era diminuito in parallelo con il miglioramento clinico del paziente.

Quindi maggior disponibilità del neurotrasmettitore a livello sinaptico determina una

diminuzione compensatoria delle attività recettoriale (down regulation).

Questi effetti (riduzione livelli di cAMP indotta da noradrenalina, ridotto binding ai recettori

beta) si sono documentati terre:

• Inibitori uptake di noradrenalina.

• Inibitori uptake di noradrenalina e serotonina.

• Inibitori delle MAO.

• Terapia con elettroshock.

Antagonisti selettivi dei recettori per noradrenalina e/o serotonina possono determinare un

aumento delle concentrazioni di serotonina extracellulare attraverso meccanismi di

integrazione tra questi neurotrasmettitori.

Una teoria recente sostiene che aumentando la stimolazione la risposta dei recettori

serotoninergici post sinaptici sia particolarmente importante per l'azione antidepressiva.

Più recentemente, cambiamenti intracellulare a lungo termine che coinvolgono la fosforilazione

di vari elementi regolatori incluso composti nucleari, sono stati implicati nell'azione

antidepressiva.

Uno degli approcci più interessanti è stato quello di ridurre il contenuto di triptofano

(precursore della serotonina) nella dieta con la premessa che la riduzione di quantità di

precursori, riduca la quantità di serotonina del sistema nervoso centrale. Utilizzando questo

approccio è stato osservato che una dieta priva di triptofano riduce le concentrazioni

plasmatiche di quest'aminoacido e acutamente reperti la risposta antidepressivi SSRIs ma non

agli inibitori selettivi ho misti della noradrenalina.

In modo analogo la deplezione di tirosina, precursore aminoacidico della noradrenalina, può

rinverdire l'effetto antidepressivo di un inibitore selettivo della ricaptazione della noradrenalina,

la desimipramina.

Queste osservazioni supportano l'ipotesi che un aumento della disponibilità di precursori della

serotonina è necessaria per l'azione antidepressiva degli inibitori della ricaptazione della

serotonina ma non della noradrenalina e viceversa.

Inoltre, una deplezione di triptofano non peggiora in modo consistente le condizioni dei pazienti

depressi non trattati. Quindi, non c'è una chiara relazione tra serotonina e depressione o, in

generale, sul meccanismo d'azione degli antidepressivi.

Effetti antidepressivi specifici

1 – TRICICLICI

La prima generazione antidepressivi dimostra vari gradi di selettività per re-uptake (pompe) di

NA e 5-HT. Hanno anche molti effetti sul sistema nervoso autonomico.

2 – SECONDA GENERAZIONE

Amoxapina è un metabolita dell’antipsicotico Loxapina e mantiene molti degli effetti

antipsicotici e antagonisti recettore dopamina. Una combinazione di azioni antipsicotiche e

antidepressive potrebbe essere utile nella depressione che si riscontra in pazienti psicotici. Però

effetti antagonistici dopamina possono determinare atassia, parkinson, discinesia, amenorrea,

galattorrea.

Maprotilina simile a desimipramina come inibitore reuptake NA, ha meno effetti sedativi e

antimuscarinici dei vecchi triciclici.

Esperienza clinica con trazodone ha mostrato un’efficacia non prevedibile per la depressione

sebbene si è rilevato utile come ipnotico, qualche volta combinato con inibitori delle MAO che

disturbano il sonno.

3 – TERZA GENERAZIONE / SNRI

Quattro antidepressivi di recente immissione in commercio (nefazodone, venlafaxina,

duloxetina e mirtazapina) sono tutti correlati sia strutturalmente sia come meccanismo

d’azione ai composti sintetizzati precedentemente.

Nefazodone è strettamente correlato al trazodone anche se è meno sedativo. Causa meno

effetti sulla sfera sessuale degli SSRI ma è un potente inibitore CYP 3A4 (quindi fare attenzione

con le interazioni).

Venlafaxina è un potente inibitore del reuptake serotonina e debole inibitore reuptake NA.

Quindi, a basse dosi è simile ad un SSRI e ad alte dosi (> 225 mg/d) causa un moderato

aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa (legata all’azione su NA).

Duloxetina inibisce sia NET sia SERT in modo selettivo senza effetti sedativi

Mirtazapina è un potente antiistaminico con effetti sedativi superiori agli antidepressivi di altri

2 e 3 generazione.

Suo uso è associato ad un aumento di peso.

Meccanismo d’azione ipotizzato prevede antagonismo recettori 5-HT2 e α2 adrenocettori.

Mirtazapina può essere di beneficio nei pazienti che possono tollerare i suoi effetti sedativi e

che non rispondono agli SSRI o che non possono tollerare gli effetti collaterali di altri

antidepressivi.

4 – INIBITORI SELETTIVI REUPTAKE SEROTONINA

Fluoxetina è stato il primo SSRI usato in clinica. Paroxetina e sertralina differiscono per una t ½

più breve e potenze diverse nell’inibire i citocromi P450. Mentre non hanno mostrato una

efficacia superiore ai vecchi farmaci, gli SSRI tuttavia non hanno gli effetti collaterali dei

triciclici e degli eterociclici. Migliorano la compliance anche se eventi avversi quali nausea,

riduzione libido e funzione sessuale sono presenti. Un’interazione farmacodinamica pericolosa

si può verificare con fluoxetina o uno dei nuovi SSRI quando usati in presenza di inibitori delle

MAO: provocano un maggior deposito e un minor reuptake che causano un aumento della

concentrazione della serotonina nelle sinapsi portando a sindrome serotoninergica. Essa

include ipertermia, rigidità muscolare, mioclono e rapidi cambiamenti stato mentale e segni

vitali.

5 – INIBITORI MAO

MAO-A è l’enzima responsabile del metabolismo della noradrenalina serotonina e tiramina.

MAO-B più selettiva per dopamina.

Se le sinapsi NA e 5HT ma non le dopaminergiche sono coinvolte nella depressione si avrà un

blocco selettivo delle MAO A, inoltre si avrà un aumento di tiramina con reazioni ipertensive da

tiramina nei cibi.

Oggi inibitori delle MAO reversibile, a breve durata d’azione, Mocoblemide è relativamente

privo di questo effetto secondario.

Farmacologia clinica

Indicazioni cliniche

La principale indicazione per questi farmaci è il trattamento della depressione anche se altri

impieghi sono ben definiti e caratterizzati dall’esperienza clinica

A – DEPRESSIONE

Il loro impiego è esteso alla depressione in generale anche se gli studi clinici hanno evidenziato

che questi farmaci sono specificatamente utili nelle depressioni maggiori (endogena, vitale,

vegetativa) che riflette i caratteristici disturbi del sonno, appetito, fame, sesso e attività

motoria. La fase depressiva delle forme bipolari richiede il loro impiego.

•Beneficio massimo della terapia in 1-2 mesi.

•30-40 % dei pazienti ha beneficio in 8-12 settimana.

•Se risposta inadeguata a SSRI o SNRI allora sostituzione o aggiunta di un altro farmaco

(bupropione o mirtazapina).

•Con l’associazione 70-80% dei pazienti ha beneficio.

•E’ consigliabile, una volta raggiunta una risposta adeguata, continuare la terapia per

almeno 6-12 mesi.

•Nel caso di ricadute terapia è cronica.