Farmacologia - antidepressivi

Antidepressivi

Patologia

La depressione è un disturbo dell'affettività caratterizzato dall'abbassamento del tono dell'umore. La depressione è una delle malattie psichiatriche più comuni: il 5-6% della popolazione è depressa e il 10% può diventarlo. I sintomi sono sottili e non riconosciuti né dal medico né dal paziente. La depressione è una malattia eterogenea, caratterizzata in modi diversi, e sono possibili diagnosi differenti delle malattie che interessano la sfera affettiva.

La depressione maggiore e la distimia (che è quella minore) sono sindromi depressive, mentre nelle forme bipolari e ciclotimiche la depressione è associata alla mania. Tali aspetti somatici includono disturbi neurovegetativi, dell'appetito, della digestione e frequenti disturbi del sonno. È una situazione dominata da sentimenti spiacevoli e negativi verso il mondo, con difficoltà a programmare il futuro. Nelle forme più gravi c'è un notevole sconvolgimento psichico e motorio, sino allo stupor melanconico con mutacismo ed immobilità (inibizione del soggetto, indifferenza).

La depressione costituisce un sintomo presente in diverse patologie anche se il termine è utilizzato per specificare sindromi depressive indipendentemente dalla loro origine o causa. Lo stato depressivo comprende manifestazioni psichiche, psicomotorie e somatiche: ne deriva una condizione di sofferenza, dolore che si manifesta con tristezza, pessimismo, sensi di colpa, rallentamento dell'ideazione dell'attività motoria, riduzione della valutazione di sé e della fiducia di se stessi, perdita di interessi, tendenza al pianto, difficoltà a svolgere attività abituali, ansia. Raramente si osservano stati di irrequietezza ed eccitazione sulla base di una componente ansiosa.

Quando la depressione si associa a irritabilità, malumore, aggressività viene definita disforia. La depressione costituisce il sintomo fondamentale delle forme depressive ma, come sintomo, può riscontrarsi anche in altre patologie come schizofrenia e stati psicorganici.

Ciclotimia

La ciclotimia è una variante della personalità caratterizzata da umore alterno, con periodi di gioia e periodi di tristezza, socievolezza, facilità di rapporti affettivi, vulnerabilità, intolleranza alle frustrazioni.

Distimia

La distimia è un'alterazione dell'affettività caratterizzata da esaltazione o depressione del tono dell'umore. Con questo termine vengono indicati anche i sintomi distimici costituiti per la maggior parte da stati depressivi e solo in misura minore dagli stati maniacali.

Classificazione della depressione

• Reattiva o secondaria. È la più comune e si verifica a seguito di stimoli reali quali patologie diverse.
• Depressione endogena o maggiore. Una malattia geneticamente determinata caratterizzata dall'incapacità di provare piaceri da esperienze ordinarie, usuali e dall'incapacità di affrontare situazioni di vita comuni.
• Depressione associata alle forme bipolari o sintomi maniaco-depressivi.

I farmaci antidepressivi vengono principalmente usati nella depressione di tipo 2. La diagnosi di depressione si basa principalmente sull'anamnesi. Il disturbo depressivo maggiore (DDM) è caratterizzato da umore depresso per almeno due settimane. La terapia farmacologica è l'elezione della depressione sebbene rimanga un ruolo per la terapia elettroconvulsivante nelle forme severe a rischio di vita. Il meccanismo d'azione dei farmaci antidepressivi rimane da definirsi sebbene si ritiene che la loro azione coinvolga due neurotrasmettitori aminici: serotonina e noradrenalina.

Ipotesi aminica: patogenesi

A seguito dell'introduzione in terapia della Reserpina all'inizio degli anni '50, si era osservato che il farmaco poteva indurre depressione nei pazienti ipertesi e/o schizofrenici così come negli individui normali. Entro pochi anni, studi farmacologici dimostrarono che il meccanismo d'azione della Reserpina prevedeva l'inibizione del deposito di neurotrasmettitori aminici quali serotonina, noradrenalina e dopamina nelle vescicole presinaptiche delle terminazioni nervose. Si ipotizzò quindi che la depressione potesse essere associata con una ridotta funzionalità della trasmissione sinaptica amino-dipendente.

Un aspetto non chiaro nel sostenere queste ipotesi era il fatto che i farmaci quali gli antidepressivi triciclici e gli inibitori delle MAO, seppur attivi rapidamente sui loro bersagli, impiegano settimane per controllare o per manifestare l'effetto antidepressivo. Sforzi sono stati fatti nel tentativo di spiegare questa osservazione, quali il fatto che ci fosse una lenta risposta compensatoria al blocco iniziale della ricaptazione delle ammine o dell'inibizione MAO. L'ipotesi aminica è forse semplicistica ma è stata la base della messa a punto dei principali modelli sperimentali per lo studio della depressione.

Farmaci attualmente disponibili in terapia, con eccezione del Bupoprione, sono classificati sulla base della loro azione primaria sul metabolismo, ricaptazione o antagonismo dei recettori serotoninergici e/o non adrenergici.

Ipotesi neurotrofica

Ci sono evidenze sul ruolo dei fattori neurotrofici ed endocrini quali il brain-derived neurotrophic factor (BDNF) sulla regolazione della plasticità neuronale. Questo fattore ha effetti positivi sulla sopravvivenza e sulla maturazione neuronale. Durante la depressione si osserva però un diminuito supporto neurotrofico e un trattamento antidepressivo aumenta la neurogenesi e le connessioni sinaptiche in aree corticali quali l'ippocampo.

Studi condotti nell'uomo hanno evidenziato una riduzione dei livelli serici e liquorali di BDNF nei pazienti depressi. Mutazioni genetiche nel gene per il BDNF sono associate a stati ansiosi del paziente. Ad integrazione delle ipotesi aminergica con l'ipotesi neurotrofica sono le evidenze che l'attivazione cronica dei recettori monoaminergici da parte dei farmaci antidepressivi si associa a una aumentata trascrizione di BDNF.

Uno dei punti deboli dell'ipotesi aminica è che i livelli di ammine aumentano immediatamente con l'uso degli antidepressivi ma il beneficio clinico si osserva solo dopo qualche settimana. La sintesi di fattori neurotrofici richiede tempo. La sintesi di BDNF richiede due settimane e coincide con il beneficio della terapia antidepressiva.

Basi farmacologiche

Strutture diverse sono state trovate possedere un'azione antidepressiva.