Farmacologia

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

Il vantaggio della fenilefrina nell'utilizzarla come farmaco, rispetto all'adrenalina e allanoradrenalina, è la selettività d'azione. Il carbacolo presenta proprietà analoghe all'acetilcolina. Il carbacolo ha capacità di legame (affinità), di riconoscimento dei recettori colinergici, ma anche della loro stimolazione (attività intrinseca). Esso è utilizzato nella terapia del glaucoma, ma non in Italia, per la sua capacità di aumentare la velocità di deflusso dell'umor acqueo, attraverso il trabecolato sclerocorneale e il canale di Schlemm. Esempio: Il muscolo dilatatore della pupilla esprime recettori α1 adrenergici, stimolati fisiologicamente dalla noradrenalina e dall'adrenalina. Questi muscoli permettono al muscolo dilatatore della pupilla di contrarsi in risposta alla noradrenalina proveniente dalle fibre postgangliari simpatiche. Se esponiamo il muscolo ad un...

farmaco antagonista dei recettori α1 adrenergici, osserveremo un rilasciamento del muscolo poiché il farmaco antagonista legandosi al recettore ne impedisce l'attivazione da parte del ligando endogeno, rappresentato nel caso dell'esempio dalla noradrenalina.

CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI

● Recettori intracellulari

● Recettori di membrana

Recettori canale

Tempi di trasduzione del segnale brevi (dell'ordine dei ms)

Esistono diversi tipi di recettori colinergici nicotinici. I diversi sottotipi si differenziano nella localizzazione:

Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC e gli effetti di questo neurotrasmettitore sono mediati sia dai recettori canale (GABAa) sia dai recettori accoppiati a proteina G (GABAb).

LE BENZODIAZEPINE: EFFETTI FARMACOLOGICI

La maggior parte dei farmaci che interagisce con recettori, lo fa con recettori accoppiati a proteine G. I recettori accoppiati a proteine G:

Se la noradrenalina stimola un recettore α2, che

è un esempio di recettore accoppiato a Gi, avremo uno scambio nucleotidico e la dissociazione della subunità α dal dimero βγ. La subunità α che lega GTP è in grado di interagire con l'effettore adenilato ciclasi e inibirne l'attività, determinando una riduzione dei livelli di cAMP. Viceversa, stimolando un recettore β, avremo scambio nucleotidico, si formerà αs-GTP che interagirà e stimolerà l'adenilato ciclasi, determinando un aumento dei livelli di cAMP. Il cAMP, prodotto attraverso l'attività dell'adenilato ciclasi, induce risposte cellulari attivando chinasi, denominate protein chinasi cAMP dipendenti o protein chinasi A (PKA). Una protein chinasi è un enzima che fosforila proteine, quindi l'aggiunta di un gruppo fosfato ad un'altra proteina, in corrispondenza di un residuo aminoacidico che è presente nel gruppo OH, che puòpossa avvenire correttamente, è necessario che il testo venga formattato utilizzando i tag HTML appropriati. Di seguito è riportata la versione formattata del testo:

Essere la serina, o la treonina, o la tirosina. Esistono due famiglie di protein chinasi: tirosin chinasi, che fosforilano in corrispondenza di un residuo OH di tirosina e serin-treonin chinasi, che fosforilano in corrispondenza di un residuo di serina o di treonina. La maggior parte delle protein chinasi appartengono alla famiglia delle serin-treonin chinasi e tra queste vi è proprio la PKA.

La fosforilazione può determinare o un aumento dell'attività biologica della proteina o una riduzione dell'attività biologica della proteina.

MLCK una volta fosforilata da PKA perde la sua funzione, quindi perde la sua funzione quando aumentano i livelli di cAMP. Se il calcio intracellulare aumenta, questo si lega alla calmodulina. Il complesso calcio-calmodulina attiva MLCK che fosforila le catene leggere della miosina. La miosina fosforilata in corrispondenza delle catene leggere interagisce con l'actina e si ha la contrazione.

Affinché tutto questo possa avvenire correttamente,

avvenga è necessario che ci sia l'MLCK nella sua forma attiva, ma se PKA fosforila l'MLCK, questo diventa inattivo e non può formare il complesso con calcio-calmodulina. Quindi quando aumentano i livelli di cAMP si ha un rilassamento del muscolo, poiché diminuisce la quantità di MLCK che può formare il complesso con calcio e calmodulina.

RECETTORI ADRENERGICI

Mediano le risposte cellulari alle catecolammine, noradrenalina e adrenalina. Possono essere suddivisi in tre sottofamiglie:

1. L'agonista (ad esempio l'acetilcolina) si lega al recettore accoppiato a Gq
2. Scambio nucleotidico, la subunità α che legava GDP lo scambia con GTP. αq-GTP interagisce con la fosfolipasi C di tipo β, che rappresenta l'effettore, producendo un effetto stimolatorio. La fosfolipasi C di tipo β idrolizza un particolare fosfolipide che si trova nel foglietto interno della membrana plasmatica, il PIP2, scindendolo in due frammenti

e generando così due messaggeri intracellulari, IP3 e DAG. DAG va a interagire e stimolare protein chinasi C (5.), che sono delle serin-treonin chinasi, che quindi fosforilano proteine target che tipicamente passano dalla forma inattiva alla forma attiva (6.). 3. IP3 è una molecola molto idrofila che diffonde nel citoplasma e a un certo punto interagisce con i recettori dell'IP3, che altro non sono canali del calcio controllati dall'IP3. Sono dei recettori canale, non associati alla membrana plasmatica, ma legati alla membrana di un organello, il reticolo endoplasmatico. 4. Quando l'IP3 si lega a questi recettori, si avrà un flusso di ioni calcio dal lume del reticolo al citosol. 7. Il calcio interagirà con proteine leganti il calcio, tra queste in particolare la calmodulina, formando il complesso calcio-calmodulina, che si legherà a chinasi calcio-calmodulina dipendenti, tra cui l'MLCK. RECETTORI COLINERGICI (recettori perl'ACh) Neurotrasmettitori del sistema nervoso periferico
RECETTORI COLINERGICI MUSCARINICI (M)
Tali recettori mediano gli effetti dell'acetilcolina liberata dalle fibre parasimpatiche che innervano i due muscoli.
Il muscolo ciliare e lo sfintere dell'iride sono innervati da neuroni colinergici che hanno il corpo cellulare in un ganglio parasimpatico, il ganglio ciliare, presente nella cavità orbitaria dietro al globo oculare.
Da questi corpi cellulari originano fibre che decorrono nei nervi ciliari brevi. L'acetilcolina stimolando gli M3, causa attraverso l'IP3 un aumento dei livelli di calcio, determinando contrazione.
Questi neuroni postgangliari fanno sinapsi con i neuroni pregangliari che si trovano nel SNC che hanno il corpo cellulare in un nucleo chiamato nucleo di Edinger-Westphal, che si trova nel mesencefalo. Da questi neuroni originano fibre che decorrono nel III paio di nervi cranici, cioè nell'oculomotore comune.
I recettori muscarinici

Rappresentano anche il bersaglio d'azione di farmaci (agonisti e antagonisti) utilizzati in ambito oftalmologico e disponibili in preparazioni per uso topico oculare.

La terapia farmacologica del glaucoma mira ad abbassare la pressione intraoculare (IOP), poiché la riduzione della IOP può arrestare la progressione della malattia.

Un agonista muscarinico può avere come effetto indesiderato un problema di messa a fuoco sulla retina di oggetti posti a relativa distanza, una sorta di miopia indotta dal farmaco, poiché il muscolo ciliare induce una modificazione della forma del cristallino che rimane accomodato. Un altro effetto indesiderato può essere miosi, perché lo sfintere della pupilla presenta recettori muscarinici.

Lo stato confusionale è dovuto al fatto che una frazione di questi farmaci si distribuisce al SNC interagendo con i recettori muscarinici presenti nel contesto del SNC.

PROFARMACO: sostanza di per sé priva di una

significativa attività biologica, ma che risulta attiva in vivo in quanto viene trasformata, tipicamente attraverso una reazione enzimatica nel contesto dell'organismo, in uno o più metaboliti biologicamente attivi. L'ibopamina, per esempio, viene riconosciuta da enzimi, chiamati esterasi, che ritroviamo in tutti i tessuti dell'organismo, compresi i tessuti dell'occhio, ma anche l'umore acqueo, che sono in grado di scindere l'ibopamina in due frammenti, uno dei quali è il metabolita chiamato epinina (N-metil-dopamina). L'epinina a differenza dell'ibopamina è in grado di instaurare un legame e attivare recettori α1-adrenergici. Il legame da parte dell'epinina di recettori α1-adrenergici espressi dal muscolo dilatatore della pupilla si associa a contrazione e quindi a midriasi. L'ibopamina è quindi il precursore di una sostanza attiva che è l'epinina, la vera

La sostanza responsabile dell'effetto osservato è l'epinina. Sostanzialmente, l'epinina è una dopamina privata del gruppo CH3 legato all'azoto, ma può essere pensata anche come un'adrenalina privata del gruppo OH. L'epinina, quindi, assomiglia molto sia a uno dei due ligandi dei recettori adrenergici, sia al ligando endogeno dei recettori dopaminergici, cioè la dopamina.

Gli effetti della dopamina sono mediati da un piccolo numero di recettori (sono 5), definiti recettori dopaminergici, che sono divisi sulla base della struttura e della funzione in due famiglie, D1, che comprende due membri (D1 e D5) e D2, che comprende D2, D3 e D4.

Oggi sappiamo che l'epinina è una sostanza in grado di comportarsi da ligando agonista dei recettori adrenergici α1, α2, β1 e β2, ma anche da ligando agonista dei recettori dopaminergici, sia della famiglia dei D1 che della famiglia dei D2.

Anche i recettori dopaminergici sono recettori

accoppiati a proteina G, in particolare i recettori dopaminergici della famiglia D1 sono recettori accoppiati a proteina G della classe s(Gs), di conseguenza se vengono stimolati da un agonista, si ha, nel contesto della cellula, un aumento dell'attività dell'adenilato ciclasi e quindi un aumento dei livelli di cAMP.

L'epitelio non pigmentato del corpo ciliare è un tessuto che esprime recettori dopaminergici D1, che sono un esempio di recettori accoppiati a proteine G della classe s e l'epinina è un esempio di ligando stimolatore dei recettori D1, quindi è un esempio di agonista di questi recettori.

Nel momento in cui somministriamo il profarmaco ibopamina, questa viene trasformata da esterasi in epinina, che raggiungerà recettori α1-adrenergici, che sono espressi dal muscolo dilatatore della pupilla inducendo midriasi, ma raggiungerà anche i recettori D1, causando, nel contesto delle cellule dell'epitelio ciliare, un

incremento dell'attività adenilato ciclasica,