Farmacologia

Farmacologia

Un farmaco è una sostanza o un prodotto utilizzato per esaminare o modificare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente. Con il termine "esaminare" ci si riferisce al fatto che talvolta si ricorre al farmaco per riscontrare una patologia, mentre con il termine "beneficio" si intende il fine del farmaco stesso sul paziente. Il farmaco è parte della forma farmaceutica, contenente il principio attivo, utile ad agire su di un problema. La forma farmaceutica (medicinale) invece è utile per veicolare il farmaco all'interno dell'organismo e può essere somministrata per fini: terapeutici, diagnostici e preventivi.

Struttura chimica del farmaco

La struttura chimica del farmaco comprende: molecole inorganiche (semplici e a basso peso molecolare), molecole organiche (hanno una struttura più complessa con scheletro carbonioso) e farmaci biologici (sintetizzati in laboratorio e utilizzati qualora venga riconosciuto un deficit di tale sostanza nell’organismo).

Interazione farmaco-recettore

Per poter garantire il proprio effetto, un farmaco deve interagire con un recettore, per questo motivo si dice che il farmaco non crea un effetto, ma semplicemente modula una funzione preesistente, alterando lo stato funzionale del suo recettore. Affinché vi sia l’effetto farmacologico dobbiamo essere sicuri che il principio attivo della formula farmaceutica raggiunga il recettore bersaglio specifico.

Processo di interazione farmaco-recettore

Il processo di interazione farmaco-recettore comprende due fasi:

• Farmacocinetica: movimento del farmaco dentro l’organismo per giungere al recettore specifico. In tale processo il farmaco dovrà essere: assorbito (dopo essere stato ingerito), distribuito nell’organismo attraverso il circolo e una percentuale dello stesso deve raggiungere il sito d’azione e interagire con il recettore, una restante parte però giunge in organi diversi da quelli bersaglio specifici e per tale motivo dovrà essere biotrasformato e successivamente eliminato poiché infatti il farmaco da un lato recherà beneficio, dall’altro essendo xenobiotico (estraneo all’organismo) verrà trasformato ed eliminato.
• Farmacodinamica: riguarda l’interazione farmaco-recettore e garantisce l’effetto farmacologico sull’organismo.

Vie di somministrazione dei farmaci

• Via topica per ottenere effetti locali (applicazione a cute e mucose) dove l’effetto si ottiene nel punto di applicazione ed è usata di solito per patologie della cute e delle mucose.
• Altre vie (orale, inalatoria, endovenosa, sublinguale) per ottenere effetti sistemici dove l’effetto del farmaco si ottiene su un sistema diverso da quella che è la via di somministrazione, in questo caso il veicolo è il circolo ematico.

Via orale

Il preparato arriva allo stomaco dalla via orale, dove inizialmente si disgrega e inizia l’assorbimento del principio attivo. Tuttavia l’ambiente interno dello stomaco è fortemente acido (ph = 1/3) e nonostante sia presente una mucosa protettiva, non tutte le molecole possono essere assorbite in quanto potrebbero avere un’azione lesiva per l’organismo. Solitamente a livello dello stomaco sono assorbiti gli acidi deboli lipofili, che attraversano spontaneamente la membrana, arriva a livello dei villi intestinali dove avviene l’assorbimento. Le basi deboli sono di solito assorbite a livello dell’intestino, che è l’ambiente fisiologicamente più idoneo all’assorbimento; tuttavia è necessario che la molecola-farmaco abbia un peso molecolare adeguato e in tal modo l’assorbimento avviene per trasferimento passivo. Le basi e gli acidi forti invece creerebbero all’interno dello stomaco delle condizioni ambientali lesive.

Il piccolo intestino rappresenta un ambiente ideale all’assorbimento per diverse ragioni:

• La presenza dei villi aumenta la superficie di contatto con il farmaco e l’assorbimento.
• La molecola passa da un ambiente a più alta concentrazione (lume intestinale) a uno a più bassa concentrazione (sangue).
• Il circolo ematico a tale livello è molto più rapido per cui non si raggiunge mai una parità di concentrazione per cui si garantisce un passaggio molto rapido.

Le caratteristiche principali dell’assunzione per via orale sono: necessità della collaborazione del paziente; comoda e ben accettata dal paziente; economica perché la preparazione farmaceutica per una somministrazione orale non richiede la sterilità; sicura nonostante l’assorbimento del farmaco sia molto rapido, perché esiste un certo intervallo di tempo tra l’assunzione e l’assorbimento per cui se vi è stato un errore di somministrazione si dispone di un certo intervallo di tempo per intervenire (antidoti, mezzi di controllo, lavanda gastrica). Inoltre l’assorbimento tendenzialmente è irregolare perché talvolta un ambiente inadeguato non sempre facilita l’assorbimento.

Via endovenosa

I vantaggi di questa via sono molteplici:

• Garantisce un effetto molto rapido a livello farmacologico, si predilige questa via nei casi in cui non può essere usata la via orale oppure nel caso in cui il principio attivo è degradato dagli enzimi dell’apparato gastroenterico o dal ph troppo acido dell’ambiente gastrico.

I limiti invece riguardano il fatto che non c’è un’accurata posologia poiché manca quel tempo di latenza tra la somministrazione e l’assorbimento del farmaco che ci consente di intervenire nel caso ci sia un problema di iperdosaggio o un’errata assunzione (in questi casi si interviene con emodialisi). Un altro limite è costituito dal fatto che può avere effetti sul microcircolo o rischio di embolia e richiede una certa sterilità nella preparazione.

Via cutanea

È la principale via utilizzata per ottenere effetti topici nel punto di applicazione dello stesso. Tuttavia sta prendendo strada anche il ricorso alla via transdermica che media un effetto sistemico del farmaco. Infatti, in base alle caratteristiche cutanee il farmaco superando l’epidermide giunge nel derma, in cui è presente una fitta rete di vasi per cui il farmaco entrando nel circolo ematico sarebbe così trasferito a tutto l’organismo. Ciò avviene per diffusione passiva a causa del gradiente tessuto cutaneo-circolo passivo che consiste di un rivestimento esterno impermeabile e di sostegno, del serbatoio del farmaco, di una membrana porosa che controlla il rilasciamento del farmaco, di uno strato adesivo che aderisce alla pelle e che il farmaco deve attraversare prima di venire a contatto con essa.

I vantaggi di questa via sono che il flusso si mantiene costante per alcune ore senza modificazioni, poi vengono evitati quegli errori dovuti alla dimenticanza o al non ricordarsi bene la posologia del farmaco.

Via inalatoria

È impiegata sia per ottenere un effetto topico sulle vie aeree, sia per un effetto sistemico poiché la somministrazione avviene tramite aerosol o in forma gassosa e il farmaco deve essere presente in forma volatile per essere assorbito a livello delle cavità nasali e deve essere di piccole dimensioni per poter raggiungere l’albero respiratorio. Il suo vantaggio è che l’assorbimento è piuttosto rapido, il farmaco agisce molto rapidamente e non si disperde nell’organismo grazie anche al sottile spessore dell’endotelio, ed esplica velocemente i suoi effetti. L’azione sistemica invece è dovuta al fatto che sotto all’endotelio fenestrato degli alveoli, è presente una fitta rete capillare e per tale motivo si usa la via inalatoria per ottenere effetti sistemici (anestetici) e tutt’ora sono in fase di sviluppo sperimentazioni di somministrazioni di farmaci per patologie croniche per via inalatoria.

La biodisponibilità di un farmaco

Dal momento in cui si assume un farmaco, si studia come variano le sue concentrazioni nel plasma a determinati intervalli di tempo: può succedere che il farmaco sia assorbito troppo presto o troppo tardi, eliminato troppo presto prima che agisca. La curva di biodisponibilità presenta un picco di concentrazione massimo che il farmaco può raggiungere quando viene assorbito, seguita da una fase in cui la concentrazione diminuisce nel plasma perché il farmaco distribuendosi nei reni e nel fegato che filtrano il plasma abbassa anche la curva. La parte ascendente della curva riguarda il momento dell’assorbimento, quella discendente è il momento dell’eliminazione.

Nell’ipotesi della somministrazione multipla, questa implica una strategia utile a far sì che vi sia una concentrazione di farmaco costante nel sito attivo (bersaglio) e in questo modo siamo sicuri che il farmaco venga assorbito e vi sia il giusto effetto farmacologico.

Ai fini del giusto dosaggio e della corretta somministrazione è utile conoscere l’emivita del farmaco, cioè il tempo necessario per ridurre la concentrazione ematica del farmaco del 50% al bersaglio. In tal modo la somministrazione di farmaco successiva sarà calcolata quando l’emivita del farmaco si riduce ovvero la concentrazione nel plasma si dimezza. Graficamente si nota che si raggiunge una stabilizzazione nella concentrazione plasmatica del farmaco alle quantità adatte circa attorno alla quarta/quinta somministrazione e per tali motivi il dosaggio è di vitale importanza.

Per poter avere un effetto il farmaco deve essere somministrato ad un certo intervallo di tempo che è strettamente dipendente dalla farmacocinetica: il fine è sempre quello di mantenere costanti le concentrazioni plasmatiche di farmaco. È importante mantenere stabile la concentrazione nel sito e l’effetto del farmaco resta stabile nel tempo e da questo si ha il beneficio. Se l’intervallo di somministrazione diventa più breve, il paziente accumula farmaco nel suo organismo che porta ad avvenimenti avversi che variano a seconda del tipo di farmaco, mentre se l’intervallo diventa troppo lungo si ha una riduzione degli effetti del farmaco ed il progredire della malattia.

La biodisponibilità del farmaco per via endovenosa evidenzia che dopo una singola somministrazione endovenosa, si nota come l’andamento della concentrazione del farmaco non è parabolica, ma piuttosto iperbolica: perché al tempo 0 le concentrazioni sono massimali e gradualmente in modo lineare si assiste ad una riduzione per assorbimento e biotrasformazione del farmaco.

La distribuzione di un farmaco

La biodiversità di un farmaco si determina valutando le concentrazioni plasmatiche di un farmaco somministrato per una specifica via di somministrazione rispetto al tempo di somministrazione.

Il principale responsabile del trasporto in circolo del farmaco è il tessuto ematico: il farmaco può legarsi ad esso legando le proteine plasmatiche (piccola percentuale), la maggior parte viaggia in forma libera, e rappresenta la percentuale di principio attivo di farmaco che interagisce con l’organo bersaglio. Anche la parte legata alle proteine, però trovandosi in una condizione di equilibrio dinamico, non appena la concentrazione libera di principio attivo decresce, si stacca dalle proteine plasmatiche e potrà interagire con i siti attivi. Tramite il circolo ematico, il sangue arriva al fegato e qui è riconosciuto come molecola xenobiotica, per cui viene degradata/biotrasformata in molecola idrofila la quale verrà reimmessa in circolo e filtrata dai reni e quindi eliminata con l’urina o escreta dal duodeno con la bile. La bile ha la funzione di trasferire nell’intestino prodotti di scarto per essere eliminati, ma tuttavia parte del farmaco può anche essere riassorbito.

In conclusione, parte del farmaco presente nel torrente ematico si lega all’organo bersaglio, una piccola percentuale risulta associata alle proteine plasmatiche e la restante percentuale è biotrasformata dal fegato e dai reni ed eliminata con le urine.

Esiste inoltre la possibilità che tramite il sistema portale fegato-intestino parte del farmaco assunto per via orale e pronto per essere assorbito nello stomaco-intestino, prima che ciò avvenga può passare tramite la suddetta vena nel fegato ed essere così degradato e tale quota di farmaco quindi risulta persa ancor prima di essere assorbita abbiamo quindi considerato che parte della dose non giunge al sito bersaglio che ne medierà l’effetto ed è quindi fondamentale conoscere la farmacocinetica.

Interazione farmaco-recettore

Per definire l’interazione, abbiamo definito recettore, una qualsiasi molecola biologica che lega il farmaco e che svolge o modula una specifica funzione all’interno dell’organismo. Ne sono esempi: broncodilatatori (recettori del sistema nervoso periferico), enzimi (aspirina), canali ionici (farmaci ipertensivi) e acidi nucleici (farmaci tumorali). Il farmaco viene selezionato in base al fatto che stimola uno specifico recettore, per tale motivo esso sarà:

• Selettivo: per un singolo recettore e non per altri.
• Affine: lega in modo stabile il recettore.

Aumentando la concentrazione del farmaco si nota come aumenta il numero dei legami farmaco-recettore, tuttavia aumentando ulteriormente la percentuale di farmaco si giunge ad una saturazione dei recettori, per cui tutti i recettori per quello specifico farmaco sono occupati, ma l’effetto del farmaco comunque non varia. È questo il motivo per il quale il dosaggio risulta importante, poiché l’iperdosaggio non amplifica gli effetti e grava tutto a carico dei sistemi di smaltimento. Quando si parla di dose ci si riferisce alla dose disponibile al sito d’azione.

La potenza di un farmaco è indicata dall’intervallo di dosi entro cui il farmaco produce risposte crescenti e efficaci: aumentandone la dose, aumenta il numero di interazioni farmaco-recettore e quindi aumenta l’effetto, fino ad un effetto massimo, che non è altro che l’efficacia massima. L’efficacia massima è il massimo effetto/risposta che posso ottenere con una certa quota di farmaco e riflette il limite dose-risposta. Secondo una curva dose-risposta di un farmaco, la pendenza della sigmoide ci dà la potenza mentre la massima quota raggiunta ci dà l’efficacia massima. Il farmaco ideale deve avere una dose non troppo eccessiva e un’efficacia massima, il più elevata possibile.

Nelle sperimentazioni farmacologiche, si cerca di trovar il giusto dosaggio per ottenere un’efficacia massima. Analizzando il comportamento di quattro farmaci per una stessa patologia, si nota come questi hanno diversa potenza ed efficacia. Ad esempio il farmaco B mi dà una risposta a dosi basse e tuttavia l’efficacia non è massima (potente ma non efficace), il farmaco A mi dà un’efficacia ottima a dosi più basse rispetto ad altri farmaci con la stessa efficacia (C e D) e in questo caso tale farmaco sarà quello scelto in seguito alla sperimentazione (minor dosaggio e massimo effetto). Il farmaco C ha un’efficacia simile al farmaco A ma ne occorre un dosaggio maggiore: questo sarà il farmaco che adotteremo come “seconda scelta”, come sotto quel nome rientreranno tutte quelle soluzioni farmacologiche che costituiscono un’alternativa al farmaco A, per i soggetti con allergia al farmaco A o che presentano una via di somministrazione diversa da A esiste sempre una seconda scelta per esempio un farmaco che ci consente di avere la stessa efficacia.

Fattori di variabilità della risposta ai farmaci

Ci sono dei fattori di variabilità della risposta ai farmaci tra i quali: età, gravidanza, stati patologici, allattamento. Riguardo all’età, nei pazienti pediatrici, al contrario di ciò che si potrebbe pensare non ha senso regolare il dosaggio in base alle proporzioni corporee (peso ridotto) dei bambini in quanto rispetto agli adulti vi sono caratteristiche anatomiche differenti (tale problema si sta manifestando con la somministrazione di farmaci per ragazzi tra i 14 e i 18 anni). Il paziente pediatrico presenta:

• Assorbimento per via orale variabile a causa di: svuotamento gastrico, ph gastrico più elevato e peristalsi intestinali irregolari.
• Organizzazione anatomica differente: acqua nel bambino è in percentuale maggiore rispetto all’adulto (75% contro 60%) e per tale motivo la distribuzione del farmaco è diversa.
• Ridotta capacità metabolica e ridotto flusso epatico che fa sì che lievemente sia ridotta, per cui il bambino tende ad accumulare il farmaco, con alterata farmacocinetica del farmaco.

Il paziente geriatrico (65 anni) fa sì che all’aumentare dell’età si possono verificare graduali cambiamenti dei processi farmacocinetici, legati a quelle modificazioni a cui assistono nell’anziano:

• Riduzione massa magra e aumento del tessuto adiposo.
• Riduzione dell’acqua corporea.
• Riduzione delle proteine plasmatiche.
• Riduzione della funzionalità epatica e renale per tale motivo l’emivita di un farmaco è aumentata, infatti ci vuole un tempo superiore per dimezzare la concentrazione plasmatiche di farmaco. Il problema nasce a causa che talvolta gli anziani tendono a assumere il farmaco in sovradosaggio.

Farmaci e gravidanza

In questa fase si tende ad andare incontro a problematiche legate al fatto che nelle donne gravide si instaurano delle convinzioni e in base a queste affermazioni bisogna aver cura di rivolgersi sempre ad un medico/farmacista che indicherà se un farmaco è esente da effetti sul feto o meno e ne saprà consigliare di altri. Nel secondo caso invece bisogna convincersi del fatto che esistono farmaci studiati per essere assunti anche durante la gravidanza. Durante la gravidanza, si formano i primi foglietti embrionali e da qui l’organizzazione e l’organogenesi continua...