Farmacologia 2

ACE INIBITORI

FARMACI ANTIIPERTENSIVI

L’ipertensione non è una patologia, ma un fattore di rischio di malattia. Abbiamo due gruppi:

- Ipertensione arteriosa primaria

- Ipertensione secondaria

L’iperrtensione può agire lentamente come fattore d rischio, o rappresentare una emergenza che richiede un trattamento immediato.

I fattori alla base dell’iprtensione sono:

- Gittata cardiaca=> proporzionale alla frequenza cardiaca, alla contrattilità e alla pressione di riempimento (controllata dal volume

plasmatico e dal tono venoso)

- Resistenze periferiche=> controllate dal tono arteriolare (bersaglio più importante)

I target terapeutici sono molti:

- Tono arteriolare e Tono venoso ( per ridurre il pre-carico)

- Pressione di riempimento (a sua volta controllata dal volume plasmatico)

- Frequenza e contrattilità cardiaca (non molto importanti rispetto ai precedenti)

I farmaci sono

DIURETICI SIMPATICOLIT AD AZIONE VASODILATAT Ca ALFA 2

ICI SUL RAAS ORI DIRETTI ANTAGONISTI AGONISTI

-

Diuretici Beta bloccanti ACE INIBITORI: Arteriosi Verpimil - Fenilefrina

- -

dell’ansa (metaprololo, CAPTOPRIL (minoxidil, Diltiazem

-

bisoprololo) (inibitori idralazina) Nifedipina a

dell’enzima rilascio

di Arteriosi e prolungato

conversione venosi

di (nitroprussiato)

angiotensina)

Tiazidici Alfa bloccanti SARTANI

-

(prazosina, Losartan (

fentolamina, inibitori del

fenossibenzami recettore dI

na) angiotensina

II)

Risparmiatori Antagonisti INIBITORI

del potassio adrenergici RENINA

misti (aliskiren)

(carvedilolo)

Agenti ad

azione centrale

(metildopa,

clonidina)

Bloccanti del

neurone

adrenergico

(reserpina)

FARMACI AGENTI SUL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONE

La terapia dell’ipertensione dev’essere personalizzata e molte volte un farmaco non è sufficiente prece vengono a formarsi dei meccanismi di compenso

che tendono ad attenuare l’effetto del farmaco.

ES. DIURETICI => in monoterapia non fuzionano se non nel primo periodo perchè determinano una riduzione del volume plasmatico e l’escrezione di Na

porta nel tempo all’attivazione del RAAS che contrasta gli effetti diuretici

SIMPATICOLITICI=> attenuano il simpatico agendo sul sistema adrenergico

Il sistema RAA si presenta come un ottimo target terapeutico per la regolazione della pressione ed è un sistema che tende a una condizione di allostasi,

condizione stabile ma a livelli più elevati rispetto a quelli iniziali (un po’ come se perdesse la sua regolazione).

I farmaci agiscono sul sistema regolatore della pressione modificando la gittata o le resistenze periferiche.

indiretto

1. Effetto della riduzione di P sulla GC

Riduzione P arteriosa=> ipoperfusione renale=> secrezione renina=> Angiotensinogeno fdiventa ATI=>passaggio da ATI a ATII=> aldosterone =>

riassorbimento di Na e H2O a livello renale aumentando il volume ematico ==> aumento ritorno venoso e aumento gittata cardiacaEffetto diretto della

riduzione di P su GC

diretto

2. Effetto rapido di riflesso del simpatico=> secrezione adrenalina, NA=> stimolazione adrenergica (beta1 a livello cardiaco, alfa1 sulla m.liscia)=>

aumento GC, aumento ritorno venoso, aumento Resistenze periferiche

Il simpatico stimola anche la secrezione di renina

L’angiotensina II è un vasocostrittore con una potenza 40 volte maggiore di NA e A

L’attivazione della ATII avviene in 2 step: Pagina 1 di 6

ACE INIBITORI

- mediato dalla renina: ANGIOTENSINOGENO=> ATI (10 aa)

- Mediato dall ACE: ATI=>ATII (8 aa) // un’altra parte di ATI viene convertito a ATII tramite le chinasi

La renina viene:

- sintetizzata nelle cellule iuxtaglomerulari del rene (nella tonaca muscolare del tratto terminale dell’arteriola afferente, adiacenti alle cellule della macula

densa che si trovano a livello dell’epitelio colonnare del tratto ascendente del tubulo renale distale su cui agiscono anche i diuretici dell’ansa)

- Rilasciata in forma inattiva di pro-renina attivata

- Tramite meccanismo recettoriale reversibile (quando si stacca diventa inattiva)

- Meccanismo irreversibile proteolitico attraverso il distacco di 43 aa di pro-renina e diventa attiva

La secrezione di renina è controllata da 3 meccanismi:

- macula densa=>

via della un aumento del riassorbimento di NaCl inibisce il rilascio di renina, mentre un aumento della concentrazione di NaCl a livello

tubolare avrà l’effetto opposto (i franchi a questo livello determinano una riduzione del flusso di NaCl a livello della macula densa)

- barocettore intrarenale

Via del => attivato da una riduzione della P arteriosa dentro i vasi preglomerulari =>aumenta la produzione di PGE2=>

secrezione renina (importante il ruolo di COX e PGE)

- recettore beta 1 adrenergico,

Via di segnale del mediato dal rilascio di A (meccanismo più importante)=> aumento di AMPc=> secrezione renina

I fattori che diminuisco il rilascio di renina sono:

- antagonisti dei recettori beta adrenergici

- Agonisti recettori alfa adrenergici (la loro attivazione determina riduzione del rilascio di renina)

Tutto questo è sotto regolazione di due importanti meccanismi a feeback negativo:

- a corto raggio (ATII si lega ai recettori AT1 espressi dalle c. Iuxtaglomerulari inibendo il rilascio di renina e quindi la nuova formazione di ATI)

- A lungo raggio (dato dagli effetti di vasocostrizione che determina una attivazione dei barocettori e del tono vagale che ristabilisce i valori pressori e

inibisce il rilascio di renina)

DIURETICI DELL’ANSA=> effetto stimolatore sul rilascio di renina che agiscono sula macula densa (perchè il d’importo si trova qui)

ALTRI DIURETICI=> agiscono sul feedback ma solo nel caso in cui determinano una riduzione di PA

FANS=> inibiscono la sintesi di PGE e quindi renina

INIBITORI DELLA RENINA=> agiscono sul feedback breve perchè prevengono il legame del legando endogeno al recettore AT1 che inibisce il rilascio di

renina

QUINDI

INIBISCE RILASCIO RENINA=> ANTAGONISTI BETA ADRENERGICI, ANTAGONISTI ALFA ADRENERGICI

STIMOLA RILASCIO RENINA=> AGONISTI BETA ADRENERGICI, BAROCETTORI, AUMENTO NA NEL TUBULO

RECETTORI RAAS

- recettore della prorenina/renina

- La proteina può essere attivata in modo rev o irrev

- La proteina è biologicamente attiva e secondo alcuni studi è in cocentrazioni 10 vv rispetto a renina ( nei diabetici anche 100)

- Correlaizone tra elevati livelli di prorenina ed esiti sfavorevoli dei pz

- Recettore AT1 ligando ATI (legame debole), ATII

- Localizzati su vasi ematici (vasocostrzione), rene (feedback negativo breve), surrene (sintesi aldosterone), fegato, polmone, cuore,

cervello, utero

- Mediano: vasocostrizione, liberazione aldosterone, simpatico mimetico, promozione crescita cellulare (rimodernamento di c.musc cuore

e vaso), deposizione della matrice extracell. (Fenomeni fibrotici) e infiammazione (a lungo termine porta a complicanze da ateroscelrosi)

- Recettore metabotropico di membrana accoppiato a proteine G diverse in base al tipo cellulare considerato

- (PLA2, MAPchinasi, la principale è Gq=> PLC=> IP3 (attiva canali del calcio a livello del RE) e DAG (=> PKC =>fosforilazioni di substrati

intracell.)

- Recettore AT2 Ligando ATII

- Vasodilatazione, inibizione crescita cellulare, differenziazione cellulare, promozione apoptosi

- Azione fisiologica più debole di AT1

- Recettore AT3(un tempo detto non AT1 non AT2) Ligando ATIII

- Recettore AT4 lega ATIV che media la vasodilatazione e riduzione del trasporto cellulare di Na

EFFETTI AGIOTENSINA II

RESISTENZE P. (Risposta RENE (risposta lenta) CV (ipertrofia e rimodellamento)

rapida)

- - -

Vasocostrizione diretta Incremento del riassorbimento NON EMODINAMICI

- -

Attivaizone sistema di Na nel tubulo Maggiore espressione di proto

-

noradrenergico periferico Liberaizone aldosterone dalla oncogeni

- -

Attivazione simpatico corticale del surrene Aumento della produzione di

- -

Liberazione A dalla midollare Modifica dell’emodinamica fattori di crescita

-

del surrene renale tramite vasocostrizione Aumento della sintesi di

diretta, stimolazione proteine della matrice extracell.

noradrenergica e aumento EMODINAMICI

-

simpatico nel rene aumento del post carico

cardiaco

- Aumento della tensione di

parete vasale Come possiamo bloccar

e gli effetti dannosi dell’ATII?

Conosciamo due metodi farmacologici: il più

vecchio è quello di bloccare l’enzima ACE

attraverso gli ACE inibitori, l’altr o prevede

l’utilizzo dei Sartani.

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ACE INIBITORI

MECCANISMO FARMACOK USI EFFETTI AVVERSI

-

Inibiscono l’enzima che Le varie classi si Farmaci di 1^ scelta Sono molecole polari

converte l’ATI a ATII differenziano per la nell IA (a meno che quindi no superano BEE

potenza d’azione e non si preferiscano i e quindi non danno

Quindi danno un farmacok betablocc) reazioni avverse a

-

ATI

accumulo di che è Nefropatia (3 molecole questo livello

In base alla durata usate per tutto:

molto meno efficace e dell’effetto: captopril, lisinopril Informare degli effetti

potente sui recettori - BREVE DURATA ramipril) avversi perchè il pz con

dando: -

- Captopril (6-8h ) Scompenso cardiaco ipertensione sta bene

riduzione del - MEDIA post infarto (solo 8 prima dell’inizio della

simpatico

- Enalapril, quinapril farmaci) terapia (quindi potrebbe

Dilatazione della m. - LUNGA Son usati perchè il decidere di mollare l

Liscia vasale(riduzione Lisinopril (uno dei più sistema RAA e il farmaco):

di R periferiche) -

- usati), ramipril simpatico sono deleteri Attenzione al pz

Riduzione della Compliance maggiore per pz in scompenso ipersensibile:

ritenzione di Na eH2O ANGIOEDEMA/

perchè dura fino a 24h innescando meccanismo

e quindi il postcarico in loop e riducendo le

(perché inibisce la edema angioneurotico

aspettative di vita

secrezione di (0,1-0,2% aumenta in

INTERAZIONI:

aldosterone) pz politrattati)

- Cibo, pH, antiacidi

L’accumulo di reazione grave a livello

-

Bradichinina FANS riducono effetto

determina: periorale, labbra,

- antiipertensivo Protettivi del danno glottide (morte)

Stimola la produzione - - TOSSE SECCA

Diuretici risp. K e renale in pt renali

di PGE=> vasodilata

- integratori k corniche: (5-10%) non

Aumento della -

(iperkalemia) riduzione P intraglom pericolosa ma molto

concentrazione di NO - -

DIGOSSINA (fanno Riduco albuminuria pz fastidiosa

=> vasodilata -

- Effetto ipotensivo di

aumentare i livelli ipertesi

Riduce il postcarico -

- 1^ dose

plasmatici, iperk) Riducono il declino (in pz con

A livello polmonare - LITIO ne inibisce della f renale dato da

(insieme a sostanza P) marcata attivazione

l'escrezione renale ipertensione

dà tosse secca dle sistema RAA è

comune)=> lo evito

Assunti TUTTI per via Il farmaco con effetto

Servono a: con dosaggi bassi e

- orale maggiore sulla riduzione

prevenire formazione graduali

- Eruzioni maculo

della pressione è il

di ATII papulose

Alcuni sono profarmaci e lisinopril (14mmHg) ma

(vasocostrittore) (più comuni

- richiedono l’attivazione a sono tutti equivalenti in

Prevenire in caso di interazioni

livello epatico efficacia.

degradazione della faramcologiche)

- Iperkalemia

(attenzione a inibitori del

bradichinina citocromo)

(vasodilatatore) (attenzione a chi fa

In realtà agisce uso di risparmiatori

Hanno tutti buona ACE ESCAPE

soprattutto sul 1° punto del potassio e

disponibilità ( massima L’ATI è convertita a ATII integratori di potassio)

chimasi

per captopril) dalle

FARMACI responsabili di NO IN GRAVIDANZA

Emivita variabile da 2h resistenza agli ACE

Eterogenei, ma con (non sono teratogeni, ma

(captopril) a 50h inibitori.

similitudini strutturali danno ritardo dello

(rimopril) Se noi blocchiamo la via

GRUPPO sviluppo fetale o

sintetica ma non quella

SULFIDRILICO sofferenza fetale grave)

Eliminati per via renale: alternativa, compare

- Captopril (capostipite, In gravidanza uso beta

- Fosinopril tramite rene resistenza al farmaco

ma poco usato) bloccanti e calcio

e fegato antagonisti

- Trandolapril via Scelta del farmaco

GRUPPO NO IN PZ STENOSI

epatica basata sul fatto che il pz

CARBOSSILICO A.RENALE

NON hanno una cinetica abbia o meno IR o IE

- Enalapril (il più usato) Può dare IR in pz con

di ordine zero (lineare) e stenosi bilaterale o

alcuni hanno una k

ATOMO DI FOSFORO molaterale MAmonorene

bifasica (fase lenta+ più (in questi pz ATII è

rapida di eliminazione) fondamentale per FG)

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ACE INIBITORI

SARTANI

Più recenti, più costosi e più promossi dalle case faramceutiche

MECCANISMO FARMACOK USI EFFETTI AVVERSI

-

Sono antagonisti Sono: Trattamento cronico Meno effetti avversi di

-

competitivi selettivi sul LOSARTAN ipertensione (il più ACE inibitori perchè non

-

recettore AT1 dell’ATII VALSARTAN efficace è il danno accumulo di

- IRBESARTAN candesartan) Bradichinina (no tosse

-

Agisce a valle del RAAS Profilassi dell’ictus secca e no

(migliori degli ACE inibì.) (losartan) angioedema=> anche se

- Nefropatia diabetica possono esserci per

(irbesartan, losartan) idiosincrasia)

- Scompenso cardiaco

in pz stabili dopo

infarto (valsartan)

- -

Si legano in modo Via orale Sono tutti simili tra loro prurito, orticaria

- -

reversibile Emivita variabile: 2,5 h in efficacia, ma Alterazione della f

(losartan) fino a 24h cambiano le interazioni e epatica

-

(questo influenza la farmacok aumentato rischio di

l’intervallo tra le iperkalemia

somministrazioni)

- Legame con proteine>

90%

- -

Se il recettore non viene Metabolismo epatico Efficacia terapeutica NO IN GRAVIDANZA

-

attivato avrò: Losartan=> metabolita sovrapponibile a quella (teratogeni, al loro

- Ridotta attivo degli ACE inibitori posto uso alfa

-

Vasocostrizione Irbesartan=> metildopa)

- Ridotta proli. cell. glucuronide Effetto antiipertensivo

- -

Riduzione di tutti gli Valsartan, Eprosartan migliore perchè

effetti negativi di ATII e Candesartan non agiscono a valle del

- -

sono metabolizzati (o RAAS CAUTELA nei pz

L’ ATII si lega comunque poco) e vengono RENALI

al recettore AT2 dando: eliminati

- Vasodilatazione immmodificati nelle Evitiamo di

- Antiproliferazione urine e nella bile somministrarli con gli

- Migliore funzione (Questi ultimi possono ACE inibit (troppa

cardiaca essere somministrati cn potenza)

più easy con farmaci che

Questo rappresenta un agiscono su CYP2C9 e

vantaggio rispetto CYP3A4)

alll’uso di ACE inibitori

L’ATII si lega anche ai INTERAZIONI ACE ESCAPE:

-

recettori AT3, AT4 che Diurectici risparmiatori L’ATI può essere

non vengono K+ (peggio comunque convertita a

antagonizzati: iperkalemia) ATII in quantià limitato

-

- AT4 attivo influenza il Litio

-

rimodellamento cardiaco Antipertensivi Quindi anche se blocco

- FANS l’Ace NON blocco la

Losartan (substrato del formazione di ATII

CYP2C9 e CYP3A4) ha

interazioni con

rifampicina e fluconazolo

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ACE INIBITORI

INIBITORI DIRETTI DELLA RENINA

Farmaci da poco in commercio, l’unica molecola entrata nell’uso clinico è ALISKIREN (caro)

MECCANISMO FARMACOK USI EFFETTI AVVERSI

- -

Inibitore competitivo Ampia biodisponibilità Ipertensione Ben tollerato

-

della renina Emivita lunga (anche essenziale NO in gravidanza

rispetto agli 2 tipi) -

Si lega al sito attivo della - Legame con le proteine Ha la stessa efficacia

regina bloccando la sua circa 50% di sartani, ace inibitori

azione e idroclorotiazide

(l’angiotensinogeno non

diventa angiotensina)

L’effetto è l’aumento di Uso in associazione con Uno studio della

renina a livello ACE inibitori/ sartani: Cohcrane mostra che

-

plasmatico (manca il non dà ridotta ancora non è stata

sistema feedback mortalità dimostrata la migliore o

-

negativo sulle cellule Riduce i ricoveri per peggiore efficacia in

iuxtaglomerulari mediato IC termini di mortalità

-

dal legame di AT ai Aumento reazioni

recettori) avverse ( iperkalemia,

ipotensione grave, IR)

- Assolutamente

controindicato in pz

diabetici, IR moderata

o severa

INIBITORI DELLE ENDOPEPTIDASI

MECCANSIMO USI

-

Bloccano l’enzima endopeptidasi che catalizza la ipertensione arteriosa

-

conversione a metaboliti inattivi di: Insufficienza cardiaca

- -

peptide natriuretico atriale Cardiopatia ischemica

- Peptide natriuretico cerebrale

- Bradichinina

- Sostanza vasoattiv

Determinerà un aumento di tutti questi Rispetto agli ACEinib. L’effetto sul sidtema della

bradichinica è maggiore

- Agisce sull’enzima ACE: riduce ATII NON Sono ancora in commercio, forse le stanno

- Vasodilatazione autorizzando

- Natriuresi

- Riduzione dell’ipertrofia e fibrosi cardiaca Pagina 5 di 6

ACE INIBITORI

CALCIO ANTAGONISTI

MECCANISMO FARMACOK USI EFFETTI AVVERSI

- -

Bloccano i canali del 1^ G Farmaci antiipertensivi Ben tollerati

-

calcio voltaggio (azione su cuore) (diidropiridine) => non Effetto 1^ dose:

dipendenti, aumentano il Fenilalchilamine=> sono farmaci di 1^ diminuzione repetita

tempo di inattivazione=> verapimil scelta perché non della P con cefalea e

effetto di relax della Benzotiazepine=> danno miglioramento vampate di calore

-

muscolatura liscia di diltiazem di aspettative di vita Edema malleolare

-

arterie (NO VENE)=>