Farmaci antipsicotici e litio

Antipsicotici

I termini antipsicotico e neurolettico sono adoperati per definire un gruppo di farmaci usati per il trattamento della schizofrenia ma anche efficaci nel trattamento di psicosi e stati di agitazione psichica. La schizofrenia è un particolare tipo di psicosi caratterizzata principalmente da notevoli disturbi del pensiero. La patogenesi è sconosciuta, è stato ipotizzato che la predisposizione genetica è una condizione necessaria.

Ipotesi dopaminergica della schizofrenia

L'ipotesi dopaminergica della schizofrenia è la più completa di diverse ipotesi. Diverse evidenze suggeriscono che alla base dell'affezione vi sia un aumento dell'attività delle fibre dopaminergiche:

• La maggior parte degli antipsicotici antagonizza i recettori D2 (via mesolimbica-mesocorticale).
• I farmaci che aumentano il tono dopaminergico (L-Dopa) sono capaci di aggravare o indurre ex novo la schizofrenia.
• I cervelli dei pazienti schizofrenici mostrano un aumento della densità dei recettori dopaminergici.

Tuttavia, l'ipotesi non spiega ancora del tutto la patologia dal momento che gli antipsicotici sono parzialmente attivi nella maggior parte degli schizofrenici ma inefficaci in alcuni di essi.

Classificazione degli antipsicotici

Derivati fenotiazinici

• Tre sottogruppi di fenotiazine che si basano sulla catena laterale della molecola.
• Derivati alifatici (clorpromazina → Largactil) e i derivati piperidinici (tioridazina) sono i meno potenti.
• I derivati piperazinici sono i più potenti in quanto efficaci a dosi più basse.

Derivati tioxantenici

• Tiotixene, gruppo meno potente.

Derivati butirrofenonici

• L'aloperidolo (Serenase) è il più utilizzato.

Atipici

• Clozapina, olanzapina (Zyprexa), risperidone (Risperdal).

Farmacocinetica

Sono assorbiti rapidamente e vanno incontro a metabolismo di I passaggio (bassa biodisponibilità tranne aloperidolo 65% perché meno probabile che venga metabolizzato). La maggior parte è altamente liposolubile e legata alle proteine plasmatiche. Pertanto, tendono ad avere un largo volume di distribuzione. Poiché si distribuiscono nel tessuto adiposo, la durata clinica dell'azione è molto più lunga di quanto indicherebbe l'emivita. La maggior parte viene metabolizzata attraverso diversi processi, alcuni metaboliti rimangano attivi (7-idrossiclorpromazina e l'aloperidolo ridotto) ma non sono ritenuti importanti nell'azione di questi farmaci. Solo una piccolissima parte è escreta immodificata. L'emivita di eliminazione varia da 10 a 24 ore.

Effetti farmacologici

Vasta varietà di effetti sul SNC, sul SNA e su quello endocrino. Queste azioni vengono correlate al blocco di numerosi recettori tra i quali quelli di dopamina, adrenalina, muscarina, Istamina e serotonina. Gli effetti sui recettori dopaminergici hanno richiamato il maggiore interesse. I neuroni dopaminergici formano un sistema di neuromodulazione che ha origine nella substantia nigra, nell'area tegmentale ventrale (VTA), e nell'ipotalamo. Questi sono collegati tramite assoni ad ampie zone del cervello attraverso quattro percorsi principali:

• La via mesolimbica collega l'area tegmentale ventrale al nucleus accumbens attraverso l'amigdala e l'ippocampo (entrambi al centro del sistema della ricompensa nel cervello). Si pensa che questa via controlli il comportamento e in modo particolare produca delirio ed allucinazioni quando iperattiva. È anche la via che regola il senso di gratificazione, coinvolto quindi nei fenomeni di dipendenza.
• La via nigrostriatale, che controlla i movimenti volontari, va dalla substantia nigra al striato.
• La via mesocorticale collega l'area tegmentale ventrale del mesencefalo alla corteccia pre-frontale; per il controllo di emozioni e sentimenti.
• La via tubero-infundibolare collega l'ipotalamo alla ghiandola pituitaria. Controlla il rilascio di ormoni come la somatotropina (ormone della crescita) e il PIF (Prolactin Inhibiting Factor ovvero fattore inibente la prolattina).

L'azione antipsicotica è prodotta dalla capacità di bloccare i recettori della dopamina nei sistemi mesolimbico e mesocorticale. Inoltre, l'antagonismo nel sistema nigrostriatale spiega gli effetti indesiderati parkinsonsimili prodotti da questi farmaci. L'iperprolattinemia che consegue al trattamento con antipsicotici è causata dal blocco della funzione inibente.