Farmaci antipsicotici e litio

Derivati fenotiazinici-->3 sottogruppi di fenotiazine che si basano sulla

● catena laterale della molecola. Derivati alifatici (clorpromazina--

>LARGACTIL) e i derivati piperidinici (tioridazina) sono i meno potenti. I

derivati piperazinici sono i più potenti in quanto efficaci a dosi piu basse

Derivati tioxantenici-->tiotixene, gruppo meno potente

● Derivati butirrofenonici-->l'aloperidolo (SERENASE) è il più utilizzato

● ATIPICI-->clozapina, olanzapina (ZYPREXA), risperidone

● (RISPERDAL)

Farmacocinetica

Sono assorbiti rapidamente e vanno incontro a metabolismo di I passaggio

● (bassa biodisponibilità tranne aloperidolo 65% perche meno probabile che

venga metabolizzato)

La maggior parte è altamente liposolubile e legata alle proteine

● plasmatiche.Pertanto tendono ad avere un largo volume di distribuzione.

Poiche si distribuiscono nel tessuto adiposo la durata clinica dell'azione è

molto piu lunga di quanto indicherebbe l'emivita

La maggior parte viene metabolizzata attraverso diversi processi, alcuni

● metaboliti rimangano attivi (7-idrossiclorpromazina e l'aloperidolo ridotto)

ma non sono ritenuti importanti nell'azione di questi farmaci

Solo una piccolissima parte è escreta immodificata. L'emivita di

● eliminazione varia da 10 a 24 ore

Effetti farmacologici

Vasta varietà di effetti sul SNC, sul SNA e su quello endocrino. Queste

● azioni vengono correlate al blocco di numerosi recettori tra i quali quelli di

dopamina, adrenalina, muscarina, Istamina e serotonina. Gli effetti sui

recettori dopaminergici hanno richiamato il maggiore interesse

I neuroni dopaminergici formano un sistema di neuromodulazione che ha origine nella substantia nigra,

nell'area tegmentale ventrale (VTA), e nell'ipotalamo. Questi sono collegati tramite assoni ad ampie

zone del cervello attraverso quattro percorsi principali:

La Via Mesolimbica collega l'area tegmentale ventrale al nucleus accumbens attraverso l'amigdala e

l'ippocampo(entrambi al centro del sistema della ricompensa nel cervello). Si pensa che questa via

controlli il comportamento e in modo particolare produca delirio ed allucinazioni quando iperattiva. È

anche la via che regola il senso di gratificazione, coinvolto quindi nei fenomeni di dipendenza.

La Via Nigrostriatale, che controlla i movimenti volontari, va dalla substantia nigra al striato.

La Via Mesocorticale collega l'area tegmentale ventrale del mesencefalo alla corteccia pre-frontale;

per il controllo di emozioni e sentimenti.

La Via tubero-infundibolare collega l'ipotalamo alla ghiandola pituitaria. Controlla il rilascio

di ormoni come la somatotropina (ormone della crescita) e il PIF (Prolactin Inhibiting Factor ovvero

fattore inibente la prolattina)

Effetti farmacologici

L'azione antipsicotica è prodotta dalla capacità di bloccare i recettori della

● dopamina nei sistemi mesolimbico e mesocorticale. Inoltre l'antagonismo

nei sistema nigrostriatale spiega gli effetti indesiderati parkinsonsimili

prodotti da questi farmaci. L'iperprolattinemia che consegue al trattamento

con antipsicotici è causata dal blocco della funziona inibitoria della

dopamina sulla liberazione di prolattina (via tubero-infundibolare)

Recettori dopaminergici

Sono recettori accoppiati a proteine G. Vi sono due tipi di recettori della dopamina

differenti per caratteristiche farmacologiche e biochimiche, con una diversa

affinità di legame sia per la stessa dopamina che per molti altri agonisti ed

antagonisti:

Famiglia D1 SOTTOTIPI D1 E D5



Attivano la adenilato ciclasi

sono solo postsinaptici D1 si trovano nello striato, nel talamo, nell’ipotalamo, nel

sistema limbico; D5 nell’ippocampo e nell’ipotalamo. La potenza terapeutica dei

farmaci antipsicotici non si correla con la loro affinità di legame con il recettore

D1

Recettori dopaminergici

Famiglia D2 SOTTOTIPI D2 D3 E D4



Sono accoppiati a sistemi di trasduzione diversi tra cui

inibizione della adenilato ciclasi

riduzione del cAMP che determina l'apertura di canali del K+ e chiusura di quelli

del Ca++

modulazione del metabolismo del fosfoinositolo

Sono sia pre- che postsinaptici D2 si trovano nello striato, nella sostanza nera e

nell’ipofisi, D3 si trovano nel bulbo olfattorio, nello striato laterale e

nell’ipotalamo, D4 si trovano nella corteccia frontale, nel bulbo e nel mesencefalo

L'attivazione dei recettori D2 causa un aumento dell'attività motoria e del

comportamento stereotipato nei ratti. Gli stessi agonisti quando vengono

somministrati nell'uomo aggravano la schizofrenia. Gli antipsicotici bloccano i

recettori D2 in maniera stereoselettiva e la loro affinità di legame è correlata con la

potenza clinica antipsicotica

Recettori dopaminergici

Gli antipsicotici ATIPICI non sono dei potenti antagonisti del recettore D2

● ciò suggerirebbe che ulteriori azioni farmacologiche sarebbero importanti

per i loro effetti antipsicotici.

Non è stato ancora stabilito in maniera convincente se l'antagonismo nei

● riguardi di un recettore dopaminergico diverso dal D2 svolga un ruolo

nell'azione degli agenti antipsicotici

Effetti farmacologici collaterali

SNA-->perdita dell'accomodazione, bocca secca, difficoltà ad urinare,

● stipsi-->blocco dei colinocettori muscarinici

SNA-->ipotensione ortostatica, impotenza, mancanza di eiaculazione--

● >blocco degli alfra-adrenocettori

SNC-->sindrome di Parkinson-->blocco dei recttori dopaminergici

● SNC-->discinesia tardiva-->supersensibilità dei recettori dopaminergici

● Sistema endocrino-->amenorrea-galattorea, infertilità, impotenza-->blocco

● recettori dopaminergici comportante iperprolattinemia; l'assenza o un

ridotto incremento dei livelli plasmatici di prolattina dopo la

somministrazione dei più recenti antipsicotici (ATIPICI) può essere

interpretato come un indice di un ridotto blocco dei recttori D2 e pertanto di

un minor rischio di disturbi extrapiramidali, della discinesia tardiva e di

disturbi endocrini

Indicazioni

Indicazioni psichiatriche

● La schizofrenia è l'indicazione principale e costituiscono l'unico trattamento

● reale ed efficace

Sono indicati anche per i disturbi schizoaffettivi, i quali hanno

● caratteristiche sia della schizofrenia che dei disturbi affettivi

L'episodio maniacale nei disturbi affettivi bipolari può essere trattato con gli

● antipsicotici (II scelta)

Altre indicazioni sono la sindrome di Gilles de la Tourette e il controllo di

● disturbi comportamentali associati a patologie come il Parkinson

(aggressivita)

Indicazioni

Non psichiatriche

● La maggior parte dei farmaci di prima generazione ha un effetto antiemetico

● dovuta al blocco dei recettori dopaminergici centrali e periferici (stomaco)

Le fenotiazine con una catena laterale più corta hanno una considerevole

● azione bloccante i recettori H1 e sono usate per alleviare il prurito o nel caso

della prometazina come sedativi preoperatori

Il butirrofenone droperidolo è usato in associazione al fentanyl per indurre

● neuroleptoanalgesia

Scelta del farmaco

I nuovi farmaci antipsicotici hanno mostrato in alcuni studi clinici una maggiore

● efficacia rispetto ai precedenti nel trattamento dei sintomi negativi (insensibilità,

isolamento sociale)

La fase psicotica risponde probabilmente bene a tutti gli antipsicotici potenti ma è

● ancora frequentemente trattata con i farmaci meno recenti che offrono preparazioni

iniettabili per via im, inoltre il basso costo contribuisce al loro uso generalizzato

nonostante gli svantaggi in termini di effetti extrapiramidali e iperporolattinemia

Si preferiscono quelli a potenza elevata come l'aloperidolo

● Attualmente l'uso della clozapina (ATIPICI) è limitato a quei pz che non hanno

● risposto a dosi appropriate di antipsicotici convenzionali o che mostrano discinesia

tardiva, l'agranulocitosi e le convulsioni associate all'uso di questo farmaco ne limitano

l'uso generalizzato

Risperidone e olanzapina (ATIPICI) più basso rischio di discinesia tardiva e il profilo

● superiore per quanto riguarda gli effetti collaterali ne ha determinato l'uso

generalizzato

Posologia

L'ambito delle dosi efficaci dei diversi antipsicotici è molto ampio, alcuni pz

● che non rispondono ad un farmaco possono avere una risposta positiva con

un altro per questo si provano più agenti prima di trovare quello di maggiore

efficacia per un pz

Inizialmente devono essere somministrati a dosi giornaliere suddivise

● Un'unica dose giornaliera la sera (effetto sedativo) è possibile per molti pz

●

Azioni sfavorevoli

Effetti comportamentali

● Gli antipsicotici meno recenti sono spiacevoli a prendersi. Una

● pseudodepressione che può essere dovuta all'acinesia indotta da questi

farmaci risponde al trattamento con antiparkinsoniani

Stati tossici confusionali si possono verificare con dosi molto alte di farmaci

● che hanno importanti azioni antimuscariniche

Azioni sfavorevoli

Effetti neurologici

● Le reazioni extrapiramidali che si verificano precocemente comprendono la

● sindrome parkinsoniana, acatisia (incontrollabile irrequietezza) e reazioni

distoniche acute (flessioni spastiche laterali o posteriori del collo)

La sindrome parkinsoniana puo essere trattata con i farmaci

● antiparkinsoniani di tipo colinergico o in casi rari l'amantadina, anche

l'acatisia e le reazioni distoniche rispondo a questo trattamento

La discinesia tardiva è una sindrome che si verifica tardivamente e che

● consiste in anomali movimenti. Si tratta del piu importante EC di questa

classe di farmaci. È stata avanzata l'ipotesi che sia dovuta ad una relativa

deficienza colinergica conseguente all'ipersensibilità dei recettori

dopaminergici nei nuclei del putamen-caudato

Si verificava nel 20-40% dei pz trattati cronicamente prima

● dell'introduzione dei nuovi antipsicotici ATIPICI

Azioni sfavorevoli

Effetti metabolici ed endocrini

● L'aumento di peso osservato specialmente con la clozapina e l'olanzapina

● (ATIPICI) è un effetto comune e richiede il controllo nell'assunzione di cibo

Può svilupparsi iperglicemia ma resta da chiarire se secondaria all'aumento

● di peso associato a resistenza all'insulina o se sia dovuta ad altri potenziali

meccanismi

Nelle donne l'iperprolattinemia dà una sindrome amennorea-galattorea ed

● infertilità, negli uomini perdita della libido, impotenza e infertilità

Azioni sfavorevoli

Reazioni tossiche ed allergiche

● Agr