La schizofrenia e i farmaci antipsicotici

Tra le con-cause ci sono alterazioni dello sviluppo cerebrale: ad esempio ci sono differenze tra la densità

neuronale tra i due emisferi, o diversa densità di spine dendritiche (regione dove fa sinapsi con assone di altri

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neuroni) il che vuol dire minor collegamento tra neuroni tuttavia non influisce sull’intelligenza!

Tutte le teorie che cercano di spiegare questi disturbi cercano di richiamare l’alterazione biochimica

neuronale.

Si sa tuttavia che l’alterazione dopaminergica ha un ruolo nello sviluppo di questo disturbo. Farmaci

dopaminomimetici, come la L-dopa, possono causare, in alcuni pz, sintomi che ricordano la schizofrenia

(allucinazioni e deliri).

Durante un’allucinazione si attiva la corteccia auditoria e si hanno allucinazioni auditive: il pz sente rumori e

voci che non ci sono.

Sintomatologia

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Sintomi positivi tipo I/acuto. Sono sintomi che di solito sono assenti nell’individuo normale (si

aggiungono, per questo positivi)

o Deliri: compaiono in quasi tutti i pz. È una convinzione così solida che è entrata nella vita

della persona ed è così permeante nella sua vita che non può convincersi del contrario.

Esistono deliri:

✓ Di paranoia: convinzione che una serie di persone conosciute o meno, siano contro

di lui e cospirino contro di lui

✓ Di controllo: convinzione di non operare più secondo la propria volontà, ma sotto il

controllo di altri; sono impauriti, sospettosi e si convincono sempre di più

✓ Di grandezza: convinzione di essere Dio, grandi personaggi storici; la convinzione è

così forte da comportarsi come tali individui

o Allucinazioni: esperienza sensoriale in assenza dello stimolo. Possono essere di vario tipo:

uditive, visive, olfattive, tattili. Coinvolgono tutti i sensi e vengono vissute come reali, anche

se non lo sono

o Disturbi dell’ideazione: difficoltà di concentrarsi, poiché manca un flusso logico e costante

del pensiero. Si parla di “frammentazione del pensiero”: si creano idee, pensieri

frammentati, come se il pensiero non si concludesse mai.

o Comportamenti bizzarri

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Sintomi negativi tipo II/cronico. Si ha la perdita di alcune caratteristiche tipiche dell’individuo sano

o Atimia: affettività piatta. Il pz ha difficoltà ad esprimere la propria affettività e riguarda quasi

tutti i pz

o Abulia: assenza totale di motivazione

o Anedonia: si perde la capacità di gioire di esperienze piacevoli

o Alogia: povertà di linguaggio; di pari passo con la frammentazione del pensiero

o Deficit cognitivi: nella maggior parte dei casi comunque gli schizofrenici hanno intelligenza

normale, e a volte superiore alla media.

I F agiscono in maniera diversa sui sintomi.

Meccanismi fisio-patologici della schizofrenia

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Teorie neuroanatomiche Modificazione nella struttura del cervello

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Teorie neurochimiche Alterazioni a carico delle sinapsi o del neurotrasmettitore

• Teorie genetiche

L’ipotesi classica è quella “dopaminergica”. Le basi neurochimiche della teoria sono:

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Ci sono F che potenziano la trasmissione dopaminergica e causano allucinazioni e deliri sintomi

psicotomimetici (ad esempio la L-dopa)

 Ci sono sostanze d’abuso che potenziano la trasmissione dopaminergica e possono causare psicosi:

cocaina (inibitore del trasportatore della dopamina), metamfetamine

 Molti F antipsicotici, che agiscono soprattutto su allucinazioni e deliri, sono antagonisti dei recettori

per la dopamina, in particolare i D2. Questi F funzionano sui sintomi della schizofrenia, e quanto più

sono potenti come antagonisti sui D2, tanto più sono efficaci sui sintomi della patologia

 Misurazioni biochimiche hanno portato alla scoperta di un aumento del livello della dopamina e del

HVA (metabolita) nel cervello (striato e corteccia) di alcuni pz schizofrenici

Almeno i sintomi positivi sono dovuti molto probabilmente ad un eccesso di funzionamento del sistema

dopaminergico mesolimbico. I sintomi negativi invece sono dovuti ad un difetto di funzionamento del sistema

dopaminergico mesocorticale (difetto del livello di dopamina rilasciata nella corteccia prefrontale).

L’ipotesi dopaminergica da sola non spiega tutto, così si tirano in ballo altri neurotrasmettitori.

Un’altra ipotesi è quella “serotoninergica”: si è scoperta l’alterazione di alcuni sottotipi di recettori per la

serotonina. Alcuni F allucinogeni (come LSD) non agiscono sulla via dopaminergica ma su quella

serotoninergica.

C’è anche l’”ipotesi glutamatergica”: ci sono alterazioni dell’espressione dei recettori del glutammato. La più

importante prova a favore è che la fenciclidina (droga d’abuso) è un antagonista dei recettori NMDA del

glutammato e può provocare allucinazioni simili a quelle della schizofrenia.

Terapia della schizofrenia

La maggior parte degli antipsicotici antagonisti dei recettori D2, funzionano molto bene su allucinazione e

deliri, ma molto poco sui sintomi negativi. Questi sono gli antipsicotici di prima generazione, detti anche

classici o tipici: fenotiazine, butirroferroni, tioxanteni. Circa un terzo dei pz però non risponde alla terapia.

I F AP di seconda generazione o atipici, hanno meccanismo d’azione diverso. Si classificano in:

✓ Antagonisti multi-recettoriali (MARTA)

✓ Antagonisti per dopamina e serotonina (SDA)

✓ Antagonisti selettivi per D2

✓ Agonisti parziali

Questi hanno effetto anche sui sintomi negativi. Il termine “atipico” indica che ci si discosta dal meccanismo

d’azione finora usato.

Antipsicotici tipici

Il capostipite degli antipsicotici è la clorpromazina; è simile ad un antistaminico, la prometazina. Erano detti

“neurolettici”, termine ormai obsoleto: si chiamano così perché si descrive cosa accade al pz dopo aver

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assunto il F si osserva uno stato di ibernazione artificiale, ovvero il pz assume un comportamento molto

tranquillo ed è come se fosse assente a ciò che lo circonda. Era la prima volta che un F produceva un effetto

tanto ecclatante.

La clorpromazina appartiene alla classe delle fenotiazine. Ha attività sulle allucinazioni e sui deliri, provoca

sedazione, ma provoca anche altri effetti indesiderati, come ipotensione ed effetti neurologici

extrapiramidali (per certi versi assomigliano a quelli del Parkinson). Dopo l’osservazione in clinica si scopre

che interagisce con moltissimi bersagli: recettori dopaminergici (D1 e D2), recettori adrenergici (soprattutto

α1), recettori per Ach muscarinici (soprattutto M1), recettori 5-HT2 (serotonina). Questo ampio spettro

d’azione è subito riconosciuto: era venduto come “Largactil”.

Si scopre poi che il F agisce come antagonista di tutti questi recettori, occupando il sito catalitico e impedendo

il legame dell’agonista endogeno.

Con successivi studi nasce una seconda molecola, l’aloperidolo. È un butirrofenone e anch’esso è un potente

antipsicotico. Per quanto riguarda la potenza:

Clorpromazina: α1 > 5-HT2 > H1 > D2 > D1 = M1

Aloperidolo: D2 > D1 > α1 > 5-HT2

L’aloperidolo è a minor scala rispetto alla clorpromazina. Dei due F il più potente è l’aloperidolo, quindi si usa

a dosaggi minori: è dovuto al fatto che l’aloperidolo è più potente sui recettori dopaminergici. Inoltre

l’aloperidolo è meno sedativo, meno ipotensivo ma ha maggiori effetti extrapiramidali (tremori, lentezza

muscolare, rigidità muscolare). Sia gli effetti positivi dell’aloperidolo (maggiore effetto su allucinazioni e

deliri), sia gli aspetti negativi, sono dovuti al blocco dopaminergico; siccome l’effetto sedativo è legato al

recettore α1, essendo l’aloperidolo meno potente della clorpromazina sul recettore si spiega il minor effetto

sedativo.

Mano a mano che i F vengono usati, si correla sempre di più l’efficacia antipsicotica con il blocco dei sistemi

D2. I gravi effetti collaterali sono dovuti al blocco del sistema dopaminergico e di altre vie

neurotrasmettitoriali.

Gli effetti motori sono dovuti all’azione sulla via nigro-striatale; questi effetti sono divisi in precoci e tardivi.

Gli effetti precoci sono:

✓ Parkinsonismo (frequente): riduzione della velocità del movimento, tremori, rigidità, faccia amimica.

Con aloperidolo si presentano entro un mese dall’inizio della terapia.

✓ Distonia acuta (frequente): sono spasmi incontrollati di lingua, collo e testa. Si manifestano anche

entro una settimana

✓ Acatisia: irriquietezza motoria che costringe al movimento

✓ Sindrome neurolettica maligna (piuttosto rara): si ha comparsa di febbre e instabilità della pressione

arteriosa

Gli effetti tardivi invece sono:

✓ Discinesie tardive: soprattutto movimenti incontrollati di bocca e muscoli del viso

✓ Tremore periorale (muscolatura intorno alle labbra), indicata anche come “segno del coniglio”

Un grosso problema dei F tipici è che interferiscono anche con la via dopaminergica tubero-infundibolare, la

quale parte da alcuni neuroni dopaminergici dell’ipotalamo (nucleo arcuato e nucleo paraventricolare) e il

loro neurone proietta all’ipofisi, ghiandola molto importante perché la sua parte endocrina rilascia moltissimi

ormoni (GH, prolattina, TSH). La dopamina rilasciata in modo continuo nell’ipofisi interagisce con recettori

D2 sulla cellula lattotropa, dando segnale inibitorio nei confronti del rilascio della prolattina.

Quando un individuo assume un potente antagonista dei recettori D2, come gli antipsicotici, blocca l’azione

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inibitoria della dopamina sul rilascio della prolattina si ha iperprolattinemia. La prolattina non serve solo

dopo il parto, ma è importante perché insieme ad altri ormoni concorre al controllo della fertilità sia degli

individui di sesso maschile che femminile. Questi effetti sono molto temibili nei pz giovani (come spesso

accade) perché può produrre infertilità.

Tra gli effetti collaterali ci sono quelli dovuti all’azione sugli altri recettori:

✓ Ipotensione ortostatica: molto legata al blocco α1

✓ Sedazione: legata al blocco degli H1

✓ Effetto di blocco muscarinico (xerostomia, stipsi, ritenzione urinaria, perdita dell’accomodazione, …):

legato al blocco degli M1

Se questi F passano la BEE il blocco muscarinico riguarda oltre al SNA simpatico anche il SNC e

possono comparire stati confusionali.

I F tipici lavorano bene sugli effetti positivi, ma si portano dietro numerosi effetti collaterali; una

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sottopopolazione di pz non risponde (25-30%) e la loro efficacia sui sintomi negativi è scarsa questi infatti