Farmaci dell'ansia

FARMACI DELL'ANSIA

Come per la depressione esistono varie forme per l'ansia. Ci può essere:

• ansia secondaria a patologie organiche.

• Secondaria a problemi psichiatrici.

• Situazionale: inizia e finisce, come l'attacco di panico. È visto come un attacco acuto di ansia. Anche le fobie.

• Cronica. È un ansia caratteriale.

Come si studia l'attività ansiolitica.

Ci sono una serie di test che si fanno sugli animali. Si inducono negli animali stimoli o ostacoli, oppure nell'uomo si fa una

valutazione psichiatrica.

Basi biologiche.

C'è un ruolo noradrenergico. Il propanololo è un betabloccante aspecifico. Quando sospendiamo bruscamente il propanololo abbiamo

rebound simpatico e anche ansia. Quello che in realtà spiega la maggior parte dell'attività ansiogenica è il GABA. Il recettore GABA-

A è un canale ionico. Ricorda il recettore per la nicotina. Quando il GABA si lega al suo recettore si forma il poro e passano ioni

cloro. Il recettore è un trasmettitore di tipo inibitorio. Esiste anche un GABA-B- il GABA-A è un canale ionico postsinaptico che

porta a iperpolarizzazione e riduzione dell'eccitabilità. Il recettore GABA-B è metabotropo, può essere pre- e postsinapsico e inibisce

il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori. Il recettore GABA-A è importante per l'ansia. Questo perché i farmaci più usati sono

barbiturici e benzodiazepine e vanno sui GABA-A.

Benzodiazepine e barbiturici.

Entrambi a seconda della dose posso avere degli effetti diversi: sedazione, ipnosi, anestesia, coma. Di diverso c'è che i barbiturici

hanno una linearità, infatti possono arrivare a coma, infatti si usano come strumenti di suicidio. Le benzodiazepine, invece, vanno a

un plateau. Questo ci dice che con le benzodiazepine è difficile andare in coma. Questo è molto importante. Per questo motivo le

benzodiazepine sono considerati farmaci sicuri e a volte si prescrivono troppo facilmente.

Il diazepam è teratogenico.

Quando diamo una benzodiazepina, questa agisce solo quando al recettore GABA-A si lega anche il GABA. La benzodiazepina

funziona solo quando si lega il GABA e ne potenzia l'effetto. Il barbiturico se ne infischia se c'è o non c'è il GABA, in fatti ad altre

dosi funge da GABA-mimetico. Non ha bisogno che ci sia il ligando endogeno GABA. I barbiturici possono agire anche senza il

legame del ligando endogeno. Questo soprattutto ad alte dosi quando la benzodiazepina ha bisogno del ligando endogeno significa

che modula e non è un agonista vero e proprio.

Modulazione del GABA-A,

• conduttanza: quantità di ioni che passano in unità di tempo

• durata di apertura del canale,

• frequenza.

Le benzodiazepine modulano sulla frequenza di apertura. I barbiturici influiscono sulla durata dell'apertura.

Benzodiazepine.

Il sito recettoriale è dove si lega il GABA, poi abbiamo il sito modulatorio e su questo si legano le benzodiazepine. Se ho il GABA

che si lega al sito recettoriale, un qualcosa che mi antagonizza il GABA mi provoca un effetto opposto a quello dell'attivazione

GABA. La bicucolina è un antagonista del GABA. Iniettata in un topo non fa altro che dare un evento di crisi epilettiche. È un

convulsivante. Io spengo l'effetto inibitorio del GABA-A. Nella parte sottostante c'è il vero e proprio pezzo di canale. Su questa parte

ci sono i bloccanti del canale e i modulatori del canale. I bloccanti del canale come la picrotossina sono convulsivanti. È un composto

che si usa per la pesca.

E benzodiazepine vanno sul sito modulatore. Sempre sul sito modulatorio ci può essere un qualcosa che va ad inibire l'attività

GABA-ergica come il flumazenil . È un antagonsita GABA-ergico ed è uno scaccia benzodiazepine. Va dove si legano le

benzodiazepine. Nel caso da coma da sovradosaggio. che si raggiunge quando si prendono tante tante benzodiazepine, posso

somministrare il flumazenil ed è efficacie nel giro di 5-10 minuti. Non basta. Il flumazenil finisce subito devo somministrare un'altra

dose dopo 1-2 ore.

Il flumaznil non ha un so clinico, c'è una indicazione nel trattamento dell'encefalopatia grave da insufficienza epatica perchési pensa

che qui si sia la formazione di prodotti della digestione che possono avere una struttura o un'attività simil-benzodiazepine.

Sempre sul sito modulatorio ci possono essere agonisti inversi: le betacarboline. Il DBI è un ligando endogeno che sembra avere

qualità di agonista inverso. Anche il flumazenil è potenzialmente convulsivante.

Il canale, invece, abbiamo i barbiturici che vanno ad agire sulla durata di apertura e poi i neurosteroidi che strutturalmente sono

steroidi, ma vano sui recettori per gli steroidi e vanno ad agire sul GABA. L'alfaxolone ha una buona applicazione come anestetico.

Se ridiamo uno sguardo generale.

Il recettore GABA-A è al centro dell'attività e ci sono molecole che stimolano l'attività GABA-ergica che sono anticonvulsivanti e

ansiolitici; e poi ci sono molecole che inibiscono l'attività GABA-ergica e sono invece convulsivanti. Le benzodiazepine sono

modulatori che non stanno sul sito recettoriale. L'alcol è un ansiolitico perché stimola il GABA.

Metabolismo.

Benzodiazepine e barbiturici hanno un metabolismo moto forte. I metaboliti di fase I e II prima che il farmaco venga eliminato. Sono

farmaci molto liposolubili, per cui hanno bisogno di un intenso metabolismo epatico per essere eliminati. A seconda del tipo di

metabolismo avrò anche una diversa emivita della benzodiazepina. Troveremo benzodiazepine a breve, media e lunga emivita.

Il diazepam ha un'emivita maggiore di 24h, perché si formano tanti metaboliti intermedi che hanno tanta attività. Il diazepam prima

di essere eliminato forma tanti metaboliti. Il nordiazepam è un metabolita attivo. Quando diamo diazepam, in corrispondenza della

curva conc-tempo del diazepam, la curva del nordiazepam sale e poi rimane su. Il diazepam come tale non ha emivita lunga, la sua

emivita totale dipende dal suo metabolita.

Poi ci sono le benzodiazepine a rapida a zione: le triazolobenzodiazepine, che hanno una emivita inferiore alle 6 ore. Nell'attacco

acuto di ansia mi serve qualcosa che agisca subito e se ne va via subito. Il lorazepam ha una emivita veloce perché passa subito in

fase II.

Se l'emivita è importante, a seconda del tempo di emivita, posso utilizzare una benzodiazepina piuttosto che un'altra in base alla

patologia. Per esempio il triazolamo ha una emivita di 2-3 ore, lo posso usare come un ipnotico. Alprazolam emivita 12-15 lo posso

usare come ansiolitico e siamo bordeline. Il tavor dura 10-20 ore e posso iniziare di usarlo come ansiolitico vero e proprio. Il

flurazepam dura fino a 100h e lo posso usare come ansiolitico. Abbiamo fatto questa suddivisione in base all'emivita. Se vediamo i

picchi plasmatici non ci sono grandi differenze.

Barbiturici.

Anche i barbiturici hanno un metabolismo più o meno lungo che forma metaboliti attivi e non attivi. Il fenobarbitale. Il problema è

l'interazione farmacologica con il citocromo p450. Quello che avviene è la distinzione tra:

• uso acuto: inibiscono l'attività del citocromo.

• uso cronico: induce il citocromo p450 aumentando la biotrasformazione di altri farmaci. Facilita il metabolismo di altri

farmaci e del barbiturico stesso. Un farmaco somministrato in modo ripetitivo induce il citocromo p450. Il fatto che da solo

induca i citocromi p4450 significa che ha una facile tolleranza. Da qui posso avere anche dipendenza.

Usi clinici.

A seconda della dose ho un uso clinico.

Sedazione.

Le benzodiazepine modificano la capacità di risposta. In un soggetto un po' ansioso che risponde in modo abnorme, sotto ansiolitico

diventa privo di qualsiasi risposta emotiva. Questo perché gli ansiolitici agiscono sul GABA. C'è una riduzione dell'attività psico-

motoria. Di solito le persone che prendono questi farmaci sono persone non normali da tutti i punti di vista. C'è un lieve stato di

disinibizione e sulla memoria anterograda. Il lieve stato di disinibizione può sfociare in aggressività.

I pazienti sotto antipsicotici, abbiamo visto come è il pz quando prende l'antipsicotico. Invece il pz sotto sedativo è apatico (deficit

cognitivo motorio), sonnolente e pronuncia indistinta, disinibito ed euforico. È una disinibizione che può essere a tratti. Dobbiamo

pensare a qualche trasmissione di ammina biogena, oppure può risalire ad un fatto farmacocinetico.

Ipnosi.

Il ruolo in questo caso è quello di favorire la predisposizione al sonno. L'obiettivo principale è quello di farci addormentare prima.

Riducono la latenza, aumentano la durata del sonno: mi addormento prima e il tempo del sonno è più lungo. Poi ho qualche cosa che

mi dà fastidio: riduzione del sonno rem, che mi dà rebound, e una riduzione del sonno ad onde lente. Questi pazienti durante il

trattamento vengono interrogati sulla qualità del sonno. Sia con il nitrazepam che con il lometrazepam abbiamo un milgioramento

nella qualità del sonno. Dopo le 2 settimane hanno interrotto il trattamento e il punteggio della qualità del sonno è caduto anche al di

sotto del placebo.

Se prendo un ipnoinducente per lungo tempo e dopo interrompo in maniera brusca, probabilmente la notte successiva ho tanta

difficoltà ad addormentarmi. Questo è dovuto ad un effetto rebound. Questo si sente di più nei farmaci con breve emivita. Se invece

interrompo il trattamento con un farmaco con emivita più lunga sento il rebound in senso meno marcato. Avrò un minimo effetto

rebound. Gli ipnoinducenti mirano all'insonnia iniziale: tendono a farmi addormentare subito. Tutti gli ipnoinducenti intervengono

nell'insonnia occasionale, transitoria, a breve termine e cronica. Devo scegliere l'ipnoinducente per il tipo di insonnia. Per quanto

riguarda la sfera dell'apprendimento, ci può essere qualche deficit; ma l'uso primario è quello di farmi dormire.

Vanno presi in un contesto familiare. Dovrebbero essere presi quando so che tra un'ora vado a dormire. Questo per regolare il ritmo

del sonno. Se lo prendo in altri contesti posso avere problemi di deambulazione, guida, interazione con la gente.

Anestesia.

Quando parliamo di sedazione e ipnosi le benzodiazepine sono preferite ai barbiturici. Come anestetici abbiamo i barbiturici che sono

preferiti: il tiopentale. Sono sostanze molto lipofile che provocano una rapida induzione e anche risoluzione. Proprio perché sono

così liposolubili, si distribuiscono molto bene e altrettanto velocemente si distribuiscono in altri tessuti: muscoli, tessuto adiposo. C'è

una breve dura