Farmaci dell'ansia

Farmaci dell'ansia

Come per la depressione esistono varie forme per l'ansia. Ci può essere:

• Ansia secondaria a patologie organiche.
• Secondaria a problemi psichiatrici.
• Situazionale: inizia e finisce, come l'attacco di panico. È visto come un attacco acuto di ansia. Anche le fobie.
• Cronica: è un'ansia caratteriale.

Come si studia l'attività ansiolitica

Ci sono una serie di test che si fanno sugli animali. Si inducono negli animali stimoli o ostacoli, oppure nell'uomo si fa una valutazione psichiatrica.

Basi biologiche

C'è un ruolo noradrenergico. Il propanololo è un betabloccante aspecifico. Quando sospendiamo bruscamente il propanololo abbiamo rebound simpatico e anche ansia. Quello che in realtà spiega la maggior parte dell'attività ansiogenica è il GABA. Il recettore GABA-A è un canale ionico. Ricorda il recettore per la nicotina. Quando il GABA si lega al suo recettore si forma il poro e passano ioni cloro. Il recettore è un trasmettitore di tipo inibitorio. Esiste anche un GABA-B- il GABA-A è un canale ionico postsinaptico che porta a iperpolarizzazione e riduzione dell'eccitabilità. Il recettore GABA-B è metabotropo, può essere pre- e postsinaptico e inibisce il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori. Il recettore GABA-A è importante per l'ansia. Questo perché i farmaci più usati sono barbiturici e benzodiazepine e vanno sui GABA-A.

Benzodiazepine e barbiturici

Entrambi, a seconda della dose, possono avere degli effetti diversi: sedazione, ipnosi, anestesia, coma. Di diverso c'è che i barbiturici hanno una linearità; infatti, possono arrivare a coma e si usano come strumenti di suicidio. Le benzodiazepine, invece, vanno a un plateau. Questo ci dice che con le benzodiazepine è difficile andare in coma. Questo è molto importante. Per questo motivo le benzodiazepine sono considerati farmaci sicuri e a volte si prescrivono troppo facilmente.

Il diazepam è teratogenico. Quando diamo una benzodiazepina, questa agisce solo quando al recettore GABA-A si lega anche il GABA. La benzodiazepina funziona solo quando si lega il GABA e ne potenzia l'effetto. Il barbiturico se ne infischia se c'è o non c'è il GABA; infatti, ad alte dosi funge da GABA-mimetico. Non ha bisogno che ci sia il ligando endogeno GABA. I barbiturici possono agire anche senza il legame del ligando endogeno. Questo soprattutto ad alte dosi quando la benzodiazepina ha bisogno del ligando endogeno significa che modula e non è un agonista vero e proprio.

Modulazione del GABA-A

• Conduttanza: quantità di ioni che passano in unità di tempo
• Durata di apertura del canale
• Frequenza

Le benzodiazepine modulano sulla frequenza di apertura. I barbiturici influiscono sulla durata dell'apertura.

Benzodiazepine

Il sito recettoriale è dove si lega il GABA, poi abbiamo il sito modulatorio e su questo si legano le benzodiazepine. Se ho il GABA che si lega al sito recettoriale, un qualcosa che mi antagonizza il GABA mi provoca un effetto opposto a quello dell'attivazione GABA. La bicucolina è un antagonista del GABA. Iniettata in un topo non fa altro che dare un evento di crisi epilettiche. È un convulsivante. Io spengo l'effetto inibitorio del GABA-A. Nella parte sottostante c'è il vero e proprio pezzo di canale. Su questa parte ci sono i bloccanti del canale e i modulatori del canale. I bloccanti del canale come la picrotossina sono convulsivanti. È un composto che si usa per la pesca.

E benzodiazepine vanno sul sito modulatore. Sempre sul sito modulatorio ci può essere un qualcosa che va ad inibire l'attività GABA-ergica come il flumazenil. È un antagonista GABA-ergico ed è uno scaccia benzodiazepine. Va dove si legano le benzodiazepine. Nel caso da coma da sovradosaggio, che si raggiunge quando si prendono tante benzodiazepine, posso somministrare il flumazenil ed è efficace nel giro di 5-10 minuti. Non basta. Il flumazenil finisce subito, devo somministrare un'altra dose dopo 1-2 ore.

Il flumazenil non ha un uso clinico, c'è una indicazione nel trattamento dell'encefalopatia grave da insufficienza epatica perché si pensa che qui si sia la formazione di prodotti della digestione che possono avere una struttura o un'attività simil-benzodiazepine. Sempre sul sito modulatorio ci possono essere agonisti inversi: le betacarboline. Il DBI è un ligando endogeno che sembra avere qualità di agonista inverso. Anche il flumazenil è potenzialmente convulsivante.

Il canale, invece, abbiamo i barbiturici che vanno ad agire sulla durata di apertura e poi i neurosteroidi che strutturalmente sono steroidi, ma vanno sui recettori per gli steroidi e vanno ad agire sul GABA. L'alfaxolone ha una buona applicazione come anestetico.

Se ridiamo uno sguardo generale

Il recettore GABA-A è al centro dell'attività e ci sono molecole che stimolano l'attività GABA-ergica che sono anticonvulsivanti e ansiolitici; e poi ci sono molecole che inibiscono l'attività GABA-ergica e sono invece convulsivanti. Le benzodiazepine sono modulatori che non stanno sul sito recettoriale. L'alcol è un ansiolitico perché stimola il GABA.

Metabolismo

Benzodiazepine e barbiturici hanno un metabolismo molto forte. I metaboliti di fase I e II prima che il farmaco venga eliminato. Sono farmaci molto liposolubili, per cui hanno bisogno di un intenso metabolismo epatico per essere eliminati. A seconda del tipo di metabolismo avrò anche una diversa emivita della benzodiazepina.