Endocrinologia - iperparatiroidismo

Iperparatiroidismo

Iperparatiroidismo è una condizione clinica caratterizzata da ipersecrezione di PTH. È distinto in:

• Iperparatiroidismo primario da lesioni che interessano direttamente le ghiandole paratiroidi.
• Iperparatiroidismo secondario a ipocalcemia cronica e tutte quelle condizioni responsabili di insufficienza renale cronica.
• Iperparatiroidismo terziario con ipersecrezione autonoma di PTH.

Iperparatiroidismo primario

L'iperparatiroidismo primario è una condizione clinica causata da ipersecrezione di PTH in seguito a ipercalcemia. È dovuto a patologie che interessano direttamente le ghiandole paratiroidi. Si distingue in forme sporadiche e familiari:

Forme sporadiche

Le forme sporadiche possono manifestarsi in qualsiasi fascia di età, specialmente dopo i 40 anni, con un picco massimo intorno ai 60 anni e un rapporto M/F pari a 1/2-3. Nell’80% dei casi, sono causate da un adenoma singolo delle paratiroidi, nel 15% da un'iperplasia diffusa delle paratiroidi, nel 5% da un adenoma multiplo e nell'1-2% da un carcinoma paratiroideo, responsabile di ipercalcemia grave e massa palpabile al collo.

Forme familiari

Le forme familiari insorgono precocemente, intorno ai 20-25 anni, nel 90-95% dei pazienti affetti da MEN 1 e nel 20-30% dei pazienti affetti da MEN-2A (autosomiche dominanti), rappresentando spesso la prima manifestazione clinica della sindrome. Sono dovute a iperplasia diffusa delle paratiroidi o ad adenoma paratiroideo, seguita dallo sviluppo di neoplasie del pancreas endocrino, come il gastrinoma, l’insulinoma e l’adenoma dell’ipofisi.

L'adenoma singolo, sporadico delle paratiroidi, ha un’origine clonale ed è causato da una mutazione oncogenica di una singola cellula progenitrice. Nel 25% dei casi, si deve a una delezione a carico del cromosoma 11q12-13 con perdita del gene MENIN, che codifica per la proteina menin, soppressore del tumore. La sua assenza favorisce la comparsa dell'adenoma. Nel 40% dei casi, l'adenoma paratiroideo si deve a una perdita allelica sul cromosoma 1p, nel 4% dei casi a una rottura e inversione del cromosoma 11(1p32pter), con iperespressione del gene che codifica per la ciclina D1, proteina che regola il ciclo cellulare sotto il controllo del promotore del PTH. La ciclina D1 è marcatamente iperespressa nelle cellule tumorali.

Normalmente, la ciclina D1 è espressa ad alti livelli nella fase G1 del ciclo cellulare e permette l'ingresso delle cellule nella fase mitotica. Un'alterazione della regolazione del ciclo cellulare specifica per la paratiroide determina una proliferazione cellulare anormale e ipersecrezione di PTH. L'iperplasia delle paratiroidi non è un'espansione policlonale della massa cellulare dovuta a ipersecrezione di PTH, come succede in caso di iperplasia bilaterale dei surreni da ipersecrezione di ACTH.

Infatti, la MEN1 è causata dall'assenza ereditaria di un allele del gene MENIN; le mutazioni somatiche nel restante gene MENIN causano la perdita della funzione dell'altro allele, con comparsa dei tumori nei tessuti endocrini che esprimono questo gene, cioè paratiroidi, ipofisi e pancreas. Nella MEN2, l'iperplasia delle paratiroidi sembra essere correlata a mutazioni attivanti del gene RET.

Numerosi studi hanno dimostrato che l'iperplasia delle paratiroidi è monoclonale, cioè l'iperproliferazione cellulare deriva da un'unica cellula progenitrice in ogni ghiandola paratiroidea, forse come conseguenza di una mutazione somatica.

L'iperparatiroidismo familiare isolato (non associato alle altre sindromi della MEN) è causato da mutazioni della linea germinativa nel gene MENIN o, raramente, da mutazioni nel gene HRPT2 responsabile della sindrome da iperparatiroidismo-tumore della mandibola (HPT-JT) o iperparatiroidismo 2, con comparsa di tumori benigni o maligni delle paratiroidi.

La sindrome HPT-JT o HRPT2 è una malattia ereditaria AD che comprende l'iperparatiroidismo primario (90%), tumori della mandibola (fibromi ossificanti della mandibola o mascella, 30%), cisti renali e amartomi renali.