Endocrinologia

LE NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE

Lo sviluppo delle neoplasie è dovuto all'accumulo di alterazioni genetiche a carico di:

• Oncogeni che promuovono la proliferazione cellulare quando sono inappropriatamente attivati o overespressi (come RAS, MYC e RET) e l'alterazione di un solo allele è sufficiente per lo sviluppo di un clone tumorale.
• Oncosoppressori che fisiologicamente frenano la proliferazione cellulare, ma quando entrambi gli alleli sono inattivati, secondo la teoria del doppio hit di Knudson, determinano un aumento della crescita cellulare (come p53 e Rb).

La teoria del "doppio hit" di Knudson prevede che la comparsa di un tumore ereditario sia dovuta ad una mutazione germinale derivante dal genitore affetto che causa anomalie funzionali della cellula che favoriscono secondari eventi di mutazione somatica dell'allele derivante dal genitore sano.

Le neoplasie endocrine multiple (MEN) sono un gruppo di patologie caratterizzate dalla comparsa di

La precoce identificazione e la prognosi dei tumori, anche se l'analisi genetica è utile per eliminare dallo screening clinico i soggetti non portatori.

Il gene responsabile della MEN-1 è stato scoperto e mappato sul braccio lungo del cromosoma 11 nel 1988 ed è stato ipotizzato che si tratti di oncosoppressore in quanto nei pazienti affetti si verifica una perdita di ampie zone di DNA su entrambi i cromosomi. Il gene MEN1 è composto da 10 esoni e codifica per la menina che è una proteina nucleare di 610 amminoacidi che controlla la trascrizione genica dei fattori coinvolti nella proliferazione cellulare, nell'apoptosi, nel differenziamento e nella regolazione della stabilità genomica (in letteratura sono riportate oltre 400 mutazioni diverse del gene MEN1 di cui la maggior parte non-senso o frameshift ed il 10-20% di queste non sono facilmente individuabili).

La probabilità di ereditare la MEN-1 quando un genitore è affetto

N.B. Un soggetto affetto da MEN-1 può manifestare anche altre tipologie di neoplasie, oltre a quelli a carico dell'ipofisi, delle paratiroidi e del pancreas, come i lipomi, i timomi, i tumori surrenalici corticali e midollari, gli angiofibromi ed i connettivomi.

N.B. La MEN-1 è detta anche "malattia delle 3 P" perché colpisce parathyroids, pituitary e pancreas.

La MEN-2A o sindrome di Sipple è caratterizzata dalla comparsa di neoplasie multiple quali il carcinoma midollare della tiroide, il feocromocitoma, le neoplasie delle paratiroidi e occasionalmente l'amiloidosi cutanea lichenoide.

La MEN-2B è caratterizzata dalla comparsa di neoplasie multiple quali il carcinoma midollare della tiroide, il feocromocitoma ed i neuromi multipli delle mucose.

Le due forme di MEN-2 sono dovute alla mutazione del gene RET presente sul cromosoma 10 che codifica per un recettore a tirosin-chinasi; in questo caso, l'analisi genetica

èfondamentale in quanto la mutazione di questo gene determina l’inevitabile comparsa dei tumori precedentemente citati per cui i bambini a rischio devono essere controllati ogni anno ed è consigliata la tiroidectomia profilattica.

LA MEN-4 è una patologia ad ereditarietà autosomica dominante dovuta alla mutazione del gene CDKN1B che codifica per la proteina p27 che è coinvolta nell’inibizione del ciclo cellulare e nella regolazione dell’espressione di ciclina E e si manifesta con adenomi ipofisari e iperparatiroidismo primario.

N.B. Il numero di pazienti affetti da MEN-4 è ancora esiguo per formulare delle linee guida cliniche in quanto la mutazione è stata scoperta circa una decina di anni fa grazie all’utilizzo di tipo knock-out per la proteina p27.

LA GHIANDOLA SURRENALE

Le ghiandole surrenali sono poste superiormente al rene e possono essere divise in una porzione corticale periferica ed in una porzione midollare

sensazione di sete e perpermettere la produzione di vasopressina che aumenta il riassorbimento renale di acqua edi renina che rappresenta un enzima chiave (insieme all'enzima ACE) per l'attivazionedell'angiotensinogeno in angiotensina II che stimola la secrezione di aldosterone da partedella zona glomerulare della corticale del surrene in modo da indurre un riassorbimentodi Na a livello renale. Mentre, in caso di ipoosmolarità plasmatica ed ipertensione arteriosa+gli osmocettori ed il peptide natriuretico atriale (ANF) inibiscono la secrezione divasopressina per favorire l'escrezione renale di acqua, la secrezione di renina e lasecrezione di aldosterone per facilitare l'escrezione del Na .

N.B. I farmaci antipertensivi più importanti sono gli ACE-inibitori in bloccano laconversione dell'angiotensina I in angiotensina II inibendone le capacità vasocostrittrici edi farmaci bloccanti dell'angiotensina II.

I tumori della zona

glomerulare del surrene sono caratterizzati da un’ipersecrezione dialdosterone che si manifesta con un’ipertensione non sensibile ai farmaci associata adun crollo della renina (in quanto l’elevata pressione arteriosa non ne induce la secrezione).

I tumori della zona fascicolata del surrene sono caratterizzati da un’ipersecrezione dicortisolo che può legarsi al suo recettore naturale GR2 inducendo la sindrome diCushing, ma se presente in elevate concentrazioni può legarsi al recettore deimineralcorticoidi GR1 mimando l’azione dell’aldosterone e induce ipertensione nonfarmaco-sensibile.

N.B. L’eliminazione delle ghiandole surrenali determina l’impossibilità di secernerecortisolo e la mancanza del suo feed-back negativo, quindi l’ipofisi inizia a produrre elevatequantità di ACTH, il quale deriva dalla pro-opiomelanocortina (POMC) che è precursoreanche del α-MSH, quindi i pazienti trattati con

surrenalectomia bilaterale sarannoiperpigmentati. GLI INCIDENTALOMI SURRENALICIGli incidentalomi surrenali sono lesioni a carattere espansivo di varie dimensionigeneralmente asintomatiche o correlate a sintomi modesti ed aspecifici riscontrateaccidentalmente durante le indagini diagnostiche per immagini (TAC, risonanza magneticaed ecografia); esse sono riscontrate principalmente nel sesso femminile con un picco nellasesta-settima decade di vita più frequentemente a carico del surrene destro.Nella maggioranza di casi si tratta di adenomi non secernenti, ma per effettuare unadiagnosi differenziale è necessario effettuare il dosaggio del cortisolo, dell'ACTH,dell'aldosterone, della renina e delle catecolamine (effettuato nelle urine perché lecatecolamine plasmatiche sono molto labili). Inoltre, possono essere effettuate altreindagini diagnostiche a carattere morfologico (TAC, PET e scintigrafia) ed a caratteregenetico (per valutare la presenza di deficit

enzimatici della steroidogenesi e mutazioni genetiche). LA SINDROME DI CUSHING

La malattia di Cushing è caratterizzata dalla presenza di un adenoma ipofisario ACTH-secernente che stimola una produzione eccessiva di cortisolo, quindi il paziente presenta elevate concentrazioni di ACTH e di cortisolo.

I primi studi effettuati sugli adenomi ipofisari ACTH-secernenti hanno previsto lo studio dell'espressione dei recettori per i fattori di crescita in modo da progettare dei farmaci specifici per limitare la progressione del tumore.

Un recettore molto studiato è stato il recettore per EGF (Epidermal Growth Factor) che risulta essere espresso in numerosi tessuti sani fra cui l'ipofisi ed in numerosi tumori fra cui gli adenomi ipofisari (esperimenti di analisi del DNA, del mRNA e del proteoma); la massima espressione del recettore EGR-R è stata dimostrata con tecniche di immunoistochimica negli adenomi ipofisari ACTH-secernenti, mentre gli adenomi GH-secernenti presentano

un’espressione limitata ed gliadenomi non secernenti non lo esprimono.

L’iperespressione di EGF-R è accompagnata negli adenomiipofisari ACTH-secernenti da una down-regolazione dellaproteina p27 che contribuisce alla tumorigenesi, inparticolare, grazie a degli studi di sequenziamento genico,sono state scoperte delle mutazioni gain of function a caricodel gene USP8 che codifica per una proteina coinvolta nei processi di ubiquitinazione, inparticolare la proteina USP8 inibisce l’ubiquitinazione dei recettori EGF-R attivati cherimangono in membrana e segnalano in maniera continuativa aumentando anche lapropria espressione (le mutazioni di USP8 sono presenti nel 60% dei tumori ACTH-secernenti).

La sindrome di Cushing è caratterizzata dalla presenza di un tumore surrenalico dellazona fascicolata che produce cortisolo, quindi il paziente presenta elevate concentrazionidi cortisolo e l’assenza di ACTH (a causa del feed-back negativo dato dal

cortisolo)coinvolgendo sia la ghiandola surr