Endocrinologia

Endocrinologia

Il sistema endocrino

Il sistema endocrino è un sistema di comunicazione che permette di controllare lo stato funzionale delle cellule bersaglio capaci di riconoscere gli ormoni secreti dalle cellule endocrine grazie alla presenza di specifici recettori. In particolare, il mantenimento dell’omeostasi degli organismi superiori e l’adattamento all’interno di un ambiente con caratteristiche chimico-fisiche incostanti è permesso dall’interazione del sistema nervoso, del sistema immunitario, del sistema endocrino e del pattern di geni che compongono l’organismo.

Funzioni del sistema endocrino

Le principali funzioni svolte dal sistema endocrino sono:

• Regolazione della temperatura corporea (attraverso gli ormoni tiroidei).
• Regolazione del volume e della componente ionica all’interno dei liquidi corporei (attraverso la vasopressina, il peptide natriuretico atriale, l’aldosterone, il paratormone ed il calcitriolo).
• Regolazione della pressione arteriosa e dell’attività cardiaca (attraverso la noradrenalina, l’adrenalina, l’angiotensina II, l’endotelina, il peptide natriuretico atriale e le prostaglandine).
• Risposta allo stress (attraverso l’ormone adrenocorticotropo, il cortisolo e l’adrenalina).
• Regolazione del metabolismo energetico (attraverso l’insulina, il glucagone, l’adrenalina, gli ormoni glucocorticoidi, l’ormone della crescita e gli ormoni tiroidei).
• Regolazione dell’assorbimento dei cibi (attraverso la gastrina, la colecistochinina e la secretina).
• Crescita e sviluppo dal punto di vista neuropsichico (attraverso gli ormoni tiroidei) e dal punto di vista somatico (attraverso gli ormoni tiroidei, l’ormone della crescita, l’insulina, gli ormoni sessuali, il paratormone ed il calcitriolo).
• Differenziazione sessuale dell’embrione, sviluppo puberale dei caratteri sessuali secondari e differenziazione comportamentale in senso riproduttivo (attraverso gli ormoni sessuali).
• Gametogenesi (attraverso le gonadotropine).
• Libido e capacità erettile nel maschio (attraverso il testosterone).
• Fecondazione, annidamento e gravidanza nella femmina (attraverso gli estrogeni, il progesterone e la gonadotropina corionica).
• Parto (attraverso l’ossitocina).
• Allattamento (attraverso l’ossitocina e la prolattina).

Le ghiandole endocrine sono strutture organizzate di cellule in grado di sintetizzare gli ormoni a partire da precursori di varia natura in risposta a segnali biochimici. Il termine “ormoni” deriva da una parola greca che significa “eccitare” e fu usato per la prima volta il 20 giugno 1905 dal fisiologo Ernest Henry Starling: egli definì gli ormoni come messaggeri chimici che devono essere portati dall’organo dove sono prodotti ad altri organi per mezzo del torrente circolatorio inducendone un’influenza. Gli ormoni sono quindi molecole capaci di diffondere nel sangue per svolgere la loro funzione che viene espletata normalmente in un arco di tempo compreso fra 30 minuti e 3 ore (alcuni di essi, come l’ormone della crescita, provocano effetti visibili solo dopo alcuni mesi).

Gli ormoni sono prodotti dalle cellule endocrine e sono capaci di riversarsi all’interno del circolo ematico dove agiscono a basse concentrazioni (10^-8 M) anche se in alcuni casi richiedono un’ulteriore attivazione da parte di specifiche cellule, mentre i neurotrasmettitori sono molecole prodotte dalle cellule neuronali che attraversano l’assone per essere secrete all’interno delle sinapsi a concentrazioni elevate (5x10^-4 M).

Classificazione degli ormoni

Gli ormoni possono essere classificati in funzione della loro struttura chimica in:

• Ormoni peptidici o proteici sono formati da amminoacidi (prodotti per via enzimatica a partire da pro-ormoni), presentano un peso molecolare molto variabile e, essendo solubili in acqua, possono essere trasportati facilmente all’interno del sangue senza l’utilizzo di specifici trasportatori; generalmente, gli ormoni di natura proteica presentano un’azione ben chiara (ad esempio l’ACTH stimola la produzione di cortisolo).
• Ormoni steroidei derivano dal ciclopentano-peri-idrofenantrene (formato da tre anelli a sei atomi di carbonio ed un anello a cinque atomi di carbonio) per via enzimatica e presentano delle azioni multiple rivolte a numerosi organi e tessuti diversi; questa tipologia di ormoni, essendo liposolubili, necessita del legame con specifiche proteine trasportatrici come le glicoproteine e l’albumina per essere immesso all’interno del circolo ematico (le proteine trasportatrici inibiscono temporaneamente l’attività dell’ormone e lo proteggono da una rapida inattivazione o escrezione attraverso le urine e la bile); questa tipologia di ormoni non sono immagazzinati in tessuti di riserva ma sono prodotti all’occorrenza e prontamente liberati nel plasma; generalmente, presentano una varietà di azione multipla sul metabolismo, sulla mobilizzazione dell’energia e sul sistema immunitario.
• Ormoni derivati da amminoacidi, in particolare dal triptofano (melanina e serotonina) e dalla tirosina (catecolammine e ormoni tiroidei).
• Ormoni derivati da acidi grassi polinsaturi come le prostaglandine, la prostaciclina, i trombossani ed i leucotrieni.

[Esempi di proteine trasportatrici degli ormoni liposolubili come gli ormoni steroidei e tiroidei sono la SHBG o Sex Hormone Binding Globulin, la CBG o Corticosteroid Binding Globulin e la TBG o Tiroxine Binding Globulin]

N.B. I farmaci ormonali artificiali presentano una quota libera molto più elevata rispetto al corrispettivo ormone naturale.

Tipologie di azione ormonale

Gli ormoni possono svolgere diverse azioni a seconda della distanza dalla cellula bersaglio:

• Azione endocrina (classica) in cui un ormone diffonde all’interno del torrente circolatorio per raggiungere la cellula bersaglio posta ad una distanza più o meno grande; ne sono esempio la maggior parte degli ormoni.
• Azione paracrina in cui un ormone resta all’interno del liquido interstiziale e raggiunge una cellula bersaglio posta nelle vicinanze della cellula secernente; ne sono esempio i mediatori locali dell’infiammazione.
• Azione autocrina in cui l’ormone resta all’interno del liquido interstiziale e agisce sulla stessa cellula che lo ha prodotto; ne sono esempio i fattori di crescita e le citochine.
• Secrezione neuroendocrina in cui una cellula neuronale modificata riversa l’ormone all’interno del circolo ematico in modo che possa raggiungere le cellule bersaglio; ne è esempio la secrezione di adrenalina da parte della midollare del surrene.

Classificazione in base alla tipologia di azione

Gli ormoni possono essere classificati anche in base alla tipologia di azione in:

• Ormoni ad azione singola quando agiscono selettivamente su un unico tipo di cellule bersaglio (per esempio il TSH agisce solo sulla tiroide).
• Ormoni ad azione multipla quando agiscono su popolazioni differenti di cellule bersaglio (per esempio gli ormoni tiroidei agiscono su quasi tutte le cellule dell’organismo).
• Ormoni sinergici quando l’effetto di uno si somma ad un altro (ad esempio il glucagone, l’adrenalina, il cortisolo, l’ormone della crescita e gli ormoni tiroidei concorrono all’aumento della glicemia).
• Ormoni antagonisti quando l’effetto di uno è contrapposto all’altro (ad esempio l’insulina abbassa la glicemia mentre gli ormoni controinsulari come l’adrenalina, il cortisolo, il glucagone, l’ormone della crescita e gli ormoni tiroidei tendono ad aumentarla).
• Ormoni modulatori quando l’effetto di un ormone è attenuato o amplificato da un altro ormone (ad esempio l’angiotensina II induce una vasocostrizione renale che è attenuata dalla sintesi di prostaglandine vasodilatatrici permessa dalla stessa angiotensina II).

Asse endocrino

Un asse endocrino è un sistema composto da cellule di organi diversi che collaborano per il mantenimento di una funzione fisiologica. Un asse inizia con un segnale esterno che permette la produzione da parte delle cellule endocrine dotate di specifici macchinari enzimatici per la sintesi e la secrezione di un ormone, il quale agisce su una cellula bersaglio che esprime i recettori necessari al riconoscimento della molecola provocando un effetto biologico (metabolico, elettrico, meccanico, secretorio o di trasporto) tramite l’attivazione o l’inibizione di una cascata di reazioni chimiche complesse.

La regolazione della sintesi e della secrezione di un ormone all’interno di uno specifico asse è permessa da un meccanismo di feedback negativo che può essere definito ormonale quando l’ormone effettore finale blocca la secrezione degli ormoni a monte (ne sono esempi gli ormoni tiroidei che bloccano la produzione di TRH e di TSH, il cortisolo che blocca la sintesi di CRH e ACTH e gli steroidi sessuali che bloccano la produzione di GnRH, di FSH e di LH) oppure funzionale quando gli effetti biologici funzionali scatenati da un ormone ne bloccano la secrezione (ne sono esempio la diminuzione della glicemia che blocca la secrezione di insulina, la diminuzione della pressione osmotica che riduce la secrezione di vasopressina e l’aumento della calcemia che blocca la sintesi di paratormone).

Andamento della secrezione ormonale

La secrezione degli ormoni ha solitamente un andamento pulsatile in quanto la loro concentrazione ematica è relativamente bassa ma presenta delle variazioni improvvise e transitorie dette burst secretori che possono essere di ampiezza e frequenza variabile nelle varie ore del giorno e che fluttuano con cadenze temporali abbastanza precise secondo un ritmo secretorio che è definito circadiano o nictemerale quando il periodismo è di circa 24 ore, ultradiano quando ha un periodo inferiore alle 24 ore oppure infradiano quando ha un periodo superiore alle 24 ore. Ad esempio, il cortisolo presenta un ritmo circadiano con un picco nelle prime ore del mattino ed un annullamento nelle prime ore del sonno (intorno alle 4), l’ormone della crescita e la prolattina presentano un ritmo circadiano con un massimo nelle prime ore del sonno con un calo graduale fino al sonno successivo, il TSH presenta un ritmo circadiano con un massimo intorno alle ore 20-24 ed un minimo intorno alle 9-12, mentre gli ormoni sessuali femminili presentano un ciclo infradiano di circa 28 giorni (l’estradiolo è alto nella fase follicolare con un picco durante l’ovulazione, mentre il progesterone è alto nella fase luteinica).

N.B. La ritmicità della secrezione pulsatile è permessa da meccanismi neurogeni complessi integrati a livello ipotalamico grazie alla presenza del nucleo soprachiasmatico che permette di rispondere alle variazioni del ciclo giorno-notte e sonno-veglia.

Valutazione laboratoristica endocrinologica

Nella valutazione laboratoristica endocrinologica è importante conoscere le modalità di secrezione di un ormone in quanto i livelli di un ormone devono essere sempre valutati simultaneamente alle variabili che lo regolano. Occorre tenere in conto l’andamento ciclico e la pulsatilità degli ormoni (ad esempio la misurazione del cortisolo deve avvenire alla mattina verso le 8) per evitare di effettuare la misurazione durante un burst secretorio; inoltre è importante tenere conto che i livelli falsamente alti di un ormone possono derivare da uno stress come l’esercizio fisico o un semplice prelievo ematico e dall’uso di farmaci (ad esempio non è possibile effettuare la misurazione degli ormoni in una donna che sta prendendo la pillola anticoncezionale).

È importante conoscere le abitudini alimentari e lo stile di vita dei soggetti partecipanti ad uno studio clinico in modo da ottenere una migliore suddivisione in classi omogenee (ad esempio i tassisti notturni ed i topi da laboratorio presentano un andamento ormonale invertito per il cortisolo e l’ormone della crescita). Ad esempio, la misurazione dell’estradiolo deve tenere conto della fase del ciclo mestruale in cui il soggetto si trova, la misurazione del testosterone deve tenere conto del momento della giornata in quanto esso è alto al mattino presto e si abbassa molto alle prime ore della notte e lo stesso accorgimento deve essere preso per la misurazione del cortisolo che è alto al mattino e basso alla sera.

Altri ormoni presentano degli impulsi in situazioni di stress come ad esempio il cortisolo, le catecolammine e la prolattina, infatti per effettuare la misurazione della prolattina è necessario che il paziente sia rilassato, quindi il prelievo ematico deve essere eseguito in una fase successiva all’introduzione dell’ago all’interno della vena dopo che il paziente si è rilassato per evitare dei falsi positivi.

N.B. Per capire se un soggetto presenta un tumore che secerne un determinato ormone è necessario effettuare la misurazione ormonale quando i livelli dell’ormone sono bassi in un soggetto sano in quanto il tumore evade il fisiologico meccanismo di feedback determinando un innalzamento, indipendente da qualsiasi regolazione, dei livelli dell’ormone stesso (ad esempio in caso di sospetto di un tumore cortisolo-secernente è necessario effettuare la misurazione di notte).

I recettori

Le risposte delle cellule bersaglio ad un ormone richiedono che esse siano dotate di un sistema di riconoscimento dell’ormone rappresentato da specifici recettori e da un macchinario capace di trasformare il segnale in una cascata di reazioni che si concludono con una risposta biologica.

Tipologie di recettori

I recettori sono proteine capaci di legare certe molecole definite ligandi o agonisti caratterizzate da un’elevata affinità per il ligando, da una specificità (capacità di legare selettivamente solo alcune molecole) e da una saturabilità (capacità di legare un numero definito di molecole); essi possono essere classificati in base alla loro localizzazione in recettori di membrana a cui si legano le catecolammine, gli ormoni peptidici ed i prostanoidi ed in recettori intracellulari nucleari o citoplasmatici a cui si legano gli ormoni tiroidei e gli ormoni steroidei.

I recettori intracellulari

Gli ormoni steroidei e tiroidei sono liposolubili in quanto sono in grado di oltrepassare le membrane e di generare una risposta cellulare lenta che coinvolge sempre l’attivazione di un sistema che porta alla sintesi di nuove proteine. L’ormone che riesce a penetrare all’interno della cellula, oltrepassando la membrana cellulare, entra in contatto con il recettore intracellulare citoplasmatico oppure nucleare che è complessato con le heat-shock proteins (HSP) per mantenerlo nella sua struttura tridimensionale e per stabilizzarlo prevenendone il trasferimento e la degradazione; il legame dell’ormone determina il distacco delle HSPs, la dimerizzazione del recettore e, nel caso si tratti di un recettore citoplasmatico, la sua migrazione all’interno del nucleo, dove è in grado di legarsi agli specifici Hormone Responsing Elements (HRE) sul DNA per permettere l’attivazione della trascrizione del gene in mRNA per poi essere tradotto in una proteina capace di determinare un effetto biologico.

La superfamiglia dei recettori intracellulari è suddivisa in tre classi:

• Classe I comprende i recettori per gli ormoni steroidei classici come gli ormoni sessuali (estrogeni ed androgeni), i glucocorticoidi, i mineralcorticoidi, il progesterone; questa tipologia di recettori formano omodimeri e sono presenti a livello del citoplasma.
• Classe II comprende recettori per gli altri ormoni, per gli xenobiotici, per gli ormoni steroidei non classici, per i derivati della vitamina D e gli ormoni tiroidei; questa tipologia di recettori formano eterodimeri con i recettori RXR di classe III e sono collocati a livello del nucleo.
• Classe III comprende quasi esclusivamente il recettore RXR (ce ne sono altri ma sono sostanzialmente recettori dei quali ancora non si conosce il ligando) che forma omodimeri con se stesso o eterodimeri con i recettori di classe II e sono collocati a livello del citoplasma.

Nonostante la divisione in tre classi, presentano tutti la stessa struttura e le stesse porzioni ma con differenze dal punto di vista amminoacidico.

• Dominio A/B è il dominio N-terminale con attività transattivante che è deputato all’attivazione del promotore dei geni bersaglio ma non si lega al DNA (è una regione molto variabile fra i diversi recettori intracellulari).
• Dominio C o DNA Binding Domain è una sequenza altamente conservata di circa 68 amminoacidi capace di legare il DNA grazie alla presenza di una zinc finger che riconosce le sequenze specifiche esameriche a livello dei geni target ed è coinvolta nella dimerizzazione.
• Dominio D è una regione centrale a cerniera che conferisce flessibilità e permette la localizzazione del recettore all’interno del nucleo e le modificazioni conformazionali che avvengono a livello del recettore dopo il legame con l’ormone.
• Dominio E o Ligand Binding Domain è una regione di circa 225-285 amminoacidi capace di legare l’ormone (presenta un secondo dominio transattivante formato da 12 α-eliche).
• Dominio F corrisponde al dominio C-terminale.

I recettori di membrana

I recettori di membrana capaci di legare gli ormoni proteici sono proteine integrali che si inseriscono a livello della membrana e presentano un dominio extracellulare per il legame con l’ormone, un dominio liposolubile transmembrana per l’ancoraggio al doppio strato fosfolipidico ed un dominio intracellulare provvisto di un sito di attivazione degli eventi post-recettoriali. In base alla diversa modalità di trasduzione del segnale possono essere classificati in:

• Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (ad esempio i recettori α e β-adrenergici). Questa tipologia di recettori è formata da 7 domini transmembrana con un dominio extracellulare corto per il legame dell’ormone; essi presentano una subunità α legata ad una molecola di GDP.