Distrofinopatie

DISTROFINOPATIE

Le "distrofinopatie" sono le miopatie ereditarie più frequenti in assoluto e sono dovute ad alterazioni della distrofina, una proteina strutturale del muscolo scheletrico che svolge un ruolo fondamentale nello stabilizzare la membrana della fibra muscolare. Infatti la distrofina è collegata sia all'actina da un lato sia a un complesso di proteine transmembrana (sarcoglicani, calpaina...) dall'altro lato e quindi ha una funzione stabilizzatrice fondamentale: in mancanza di uno qualsiasi di questi componenti la membrana diventa meno resistente all'effetto traumatico della contrazione/decontrazione muscolare, per cui si formano dei pori nella membrana, entrano gli ioni calcio e causano morte della fibra muscolare. Il gene della distrofina si trova sul cromosoma X, ciò significa che le distrofinopatie interessano quasi soltanto soggetti maschi e che le femmine possono essere soltanto portatrici sane, oppure raramente anche le femmine.possonosviluppare quadri clinici un po' attenuati in caso di lyonizzazione sbilanciata. Per adesso quello della distrofina è il gene più grande che sia mai stato sequenziato, per cui può presentare un'innumerevole serie di mutazioni che causano diversi quadri clinici: - distrofia muscolare di Duchenne - distrofia muscolare di Becker - cardiomiopatia dilatativa isolata - miopatia isolata dei quadricipiti - crampi, mialgie - per-CPKemia isolata Di tutte queste possibilità, quelle di gran lunga più importanti e frequenti sono le prime due: una mutazione importante che causa totale assenza di distrofina è alla base della Duchenne, una mutazione meno grave che causa parziale deficit di distrofina è alla base della Becker, mentre le altre evenienze possono aversi per lievi alterazioni qualitative o per lyonizzazione sbilanciata nelle femmine, tipico in particolare il CPK alto nelle portatrici asintomatiche. DISTROFIA MUSCOLARE di DUCHENNE (DMD) La Duchenne

è la più frequente e la più grave di tutte le distrofie muscolari: incidenza della DMD: 30 / 100.000 maschi nati vivi!!! come abbiamo detto è causata da mutazioni del gene della distrofina che portano a completa inespressione di questa proteina, con conseguente fragilità delle fibre muscolari scheletriche.

In 2/3 dei casi la DMD è trasmessa dalla madre portatrice al figlio maschio: i figli maschi di madri portatrici hanno il 50% di probabilità di essere affetti; in 1/3 dei casi però la DMD insorge sporadicamente, cioè a causa di mutazioni ex-novo del gene della distrofina: questo comporta la relativa efficacia delle tecniche di diagnosi prenatale in questa malattia.

Decorso clinico della DMD:

1. fase iniziale, deambulante: il bambino nella maggior parte dei casi non presenta ritardo mentale ma già alla nascita presenta valori alti di CPK e un ritardo nello sviluppo motorio: comincia a camminare tardi (in genere a 18 mesi)

Già a 2-3 anni di età, pur continuando a camminare, mostra delle alterazioni dovute alla debolezza dei muscoli del cingolo pelvico: andatura anserina, iperlordosi, manovra di Gowers (si alza da terra "arrampicandosi su se stesso"), difficoltà nel salire le scale, difficoltà nel correre, tendenza alle cadute; obiettivamente si nota una ipotrofia dei muscoli glutei e quadricipiti e una ipertrofia compensatoria dei muscoli del polpaccio. Presente anche ipotrofia/debolezza del deltoide e del sottoscapolare ---> scapola "alata".

2 - fase intermedia: il soggetto cammina con sempre più difficoltà fino a 10-15 anni di età, dopodiché è costretto in carrozzina: la debolezza muscolare si diffonde a tutta la muscolatura. Il posizionamento su sedia a rotelle causa la comparsa di alterazioni scheletriche: scoliosi, piede in varo-equinismo...