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Chimica organica II

ALCHILAZIONE DI CARBONI NUCLEOFILI

Introduzione

I fattori cruciali che devono essere considerati per effettuare un’alchilazione sono:

1) Le condizioni per la generazione di un carbonio nucleofilo

2) L’effetto delle condizioni di reazione sulla struttura e reattività del nucleofilo

3) Regio e stereo selettività della reazione di alchilazione

4) Il ruolo dei solventi, dei controioni e degli altri componenti di reazione che possono influenzare il

livello di reazioni collaterali.

1.1. Generazione di carbanioni per deprotonazione

La generazione di carboanioni per deprotonazione richiede una scelta di una appropriata base di Bronsted.

L’equilibrio favorirà la formazione dei carboanioni solo quando l’acidità del carbone acido è maggiore di quella

dell’acido coniugato della base usata per la deprotonazione. Siccome molti composti carbonilici sono poco acidi

(Pka >15) misure accurate della loro acidità sono impossibili in acqua, di conseguenza vengono determinate in

solventi organici, e riferite al Pka in modo apprassimativo (consultare tabella 1-1).

I valori di Pk in DMSO sono normalmente più grandi che in acqua perché l’acqua stabilizza gli anioni tramite

legami idrogeno più di quanto possa fare il DMSO.

L’ordine dei sostituenti che stabilizzano i carboanioni è:

≈ ≈

NO > COR > CN CO R > SO R > Ph SR > H > R

2 2 2

Per ottenere una completa conversione dei chetoni in enolati è necessario usare solventi aprotici, in modo che la

deprotonazione del solvente non competa con la formazione dell’enolato.

Basi utilizzate:

NaNH2; base coniugata di MSO; anione trifenilmetile; LDA (litiodiisopropilammide); sali di Li, Na e K di

esametildisilazono.

Solventi aprotici utilizzati:

Tetraidrofurano e dimetossi etano(DME)

Altra caratteristica fisica importante è il grado di aggregazione del carbonio, che può essere influenzato sia dal

solvente che dal controione.

Vedi Schemi 1.1 e 1.2

1.2. Regioselettività e stereoselettività nella formazione dell’enolato

Un chetone dialchilico asimmetrico può formare due enolati regioisomeri per deprotonazione.

O O O

B

R'

R R' R'

R R

o

R R R

La composizione di una miscela di enolati può essere governata da fattori cinetici o termodinamici.

L’enolizzazione è governata da un controllo cinetico quando la deprotonazione è rapida, quantitativa e

irreversibile.

+ ingombrato O

O

H ka R R'

R'

R + B ka

[A]

A

R =

R H kb [B] kb

- ingombrato O

R R'

controllo cinetico della composizione

isomerica dell'enolato B

R

E’ invece controllata in modo termodinamico quando i due enolati A e B formati dallo stesso chetone

asimmetrico, possono essere interconvertiti; si stabilisce un equilibrio e la composizione dei prodotti riflette la

stabilità termodinamica degli enolati (si viene meglio a formare l’enolato più sostituito).

+ ingombrato O

O

H ka R R'

R'

R + B k-a [A]

A

R K

R =

H [B]

K

kb

- ingombrato O

k-b R'

R

controllo termodinamico della composizione B

isomerica dell'enolato R

Il controllo cinetico si può avere usando una base molto forte come LDA o esametildisilammide in un solvente

aprotico e in difetto di chetoni.

Il litio è un controione migliore del sodio e del potassio per la generazione regioselettiva di un enolato cinetico.

Infatti il litio mantiene un legame migliore con l’ossigeno e riduce così il grado di scambio di protoni.

Solventi aprotici sono indispensabili, perché solventi protici permettono un equilibrio degli enolati dovuto a un

giuoco di reversibilità protonazione-deprotonazione che da origine ad una composizione di enolati controllati

termodinamicamente.

Le condizioni di controllo cinetico di solito favoriscono l’enolato meno sostituito. Il motivo principale perché si

ha questo risultato è perché la rimozione dell’idrogeno meno impedito e più veloce, per ragiono steriche. La

rimozione del protone meno impedito conduce all’enolato meno sostituito.

I fattori sterici nella deprotonazione dei chetoni possono essere accentuate usando basi estremamente impedite.

La base più largamente usata è lo ione di esametilammide, come sale di litio o di sodio. Altre basi più impedite

possono essere usate per questo scopo.

In equilibrio l’enolato più sostituito di solito è la specie dominante. La stabilità del doppio legame C-C aumenta

con l’aumento dei sostituenti, e quest’effetto porta alla maggiore stabilità dell’enolato più sostituito.

I termini controllo cinetico e controllo termodinamico sono applicabili alle altre reazioni di formazione di

enolati. Possiamo affermare che un reagente o un insieme di condizioni favorisce la “produzione

termodinamica“. Questa frase intende che il funzionamento del meccanismo è tale che dopo la formazione i vari

possibili prodotti sono all’equilibrio.Quando questo è vero, il prodotto dominante può essere predetto

considerando la stabilità relativa dei vari prodotti. Se una reazione è regolata a basso “ controllo cinetico “, la

predizione o l’interpretazione delle quantità relative dei prodotti devono essere fatte analizzando le velocità che

concorrono alla formazione dei prodotti.

E’ anche possibile realizzare enantioselettività nella formazione dell’enolato usando basi chirali.

α β

La deprotonazione sotto controllo cinetico di chetoni , -insaturi di solito accade preferibilmente al carbonio in

alfa adiacente al gruppo carbonilico. L’effetto polare del gruppo carbonilico è probabilmente responsabile per la

deprotonazione più veloce a questa posizione. O

O LDA

THF,0°C H C

H C 3

3 CH

CH unico enolato

3

3

Sotto le condizioni del controllo termodinamico è l’enolato corrispondente alla deprotonazione al carbonio

gamma che è presente in maggiore quantità.

O

H C O

H C O

NaNH H C

3 3

2 3

>

C CH C CH CH

C

3 3

H 2

H C H

NH H C H C H

3 3 2 3 2

+ stabile π nel II è croce-

Il I isomero di enolato si differenzia dal II perché è pienamente coniugato, infatti il sistema

coniugato. Nell’isomero II, la delocalizzazione della carica negativa è ristretta all’ossigeno e al carbonio in alfa,

mentre nel sistema coniugato del I, la carica negativa è delocalizzata sia sull’ossigeno e sul carbonio in alfa sia in

quello gamma.

1.3. Altri aspetti della generazione degli enolati

Il raggiungimento di condizioni sotto le quali i litio enolati sono stabili e non equilibrano con i regioisomeri,

permette l’uso di altre reazioni in addizione all’eliminazione del protone. Ad esempio per generare enolati

specifici.

Alcuni metodi sono mostrati nello Schema 1.4.

Il cloruro del trimetilsilil metano è adoperato appunto per formare il trimetilsilil etere dell’enolo. In questo modo

si può in caso di una miscela separare i diversi regioisomeri per via cromatografica (per i sali, e gli enolati di litio

lo sono, sarebbe molto dispendiosa una separazione).

Questi composti una volta formati possono essere lavati (cleavage) tramite metil litio (esempi 1 e 3 schema 1.4)

o sali di tetraalchilammonio fluoruro (esempio 2).

La forza che guida quest’ultima tecnica di lavaggio è la formazione di un legame molto forte Si-F (142

kcal/mol).

Il trimetil silil enol etere può essere preparato direttamente dai chetoni. Una procedura include la reazione con il

trimetil silil cloruro ed un’ammina terziaria. In questo modo si può ottenere enol etere termodinamicamente più

stabile.

La stessa cosa vale per il t-butildimetil silil cloruro con il potassio idruro come base. Il trimetilsilil

trifluorometano solfonato, il quale è più reattivo, da principalmente il prodotto meno sostituito.

Alte rese di trimetilsililenoletere meno sostituito possono essere inoltre raggiunte adoperando in una miscela di

chetone e trimetilsilil cloruro le condizioni adatte per un controllo cinetico (- 78°C e LDA come base). Il metodo

si può ulteriormente raffinare utilizzando basi più ingombranti come la t-octil-t-butilammina. α β

Ancora un altro metodo per preparare trimetil silil enoleteri specifici può risultare la riduzione 1,4 di chetoni -

insaturi usando silani come riducenti ed un complesso Pt – diviniltetrametildisilossano come catalizzante

(esempio 7), oppure Li e NH (esempio 6). Altri metodi verranno discussi più avanti.

3

1.4. Alchilazione degli enolati

L’alchilazione degli enolati è un processo sintetico molto importante. L’alchilazione di composti relativamente

β β

acidi come -dichetoni, -chetoesteri e esteri di acidi malonici può essere effettuata usando alcol come solventi e

metalli alcossidi come basi.

La presenza di due gruppi sostituenti elettronattrattori facilita la formazione di un enolato risultante dalla

rimozione di un protone dall’atomo di carbonio situato tra loro. L’alchilazione quindi va avanti con un processo

SN2.

Alcune reazioni sono mostrate nello Schema 1.5.

L’agente alchilante deve essere molto reattivo nei confronti del posizionamento della carica nucleofila.

Alogenuri primari o solfonati, specialmente l’allilico ed il benzilico, sono gli agenti alchilanti migliori.

Sistemi secondari reagiscono molto lentamente e spesso danno rese basse per reazioni competitive di

eliminazione. Alogenuri terziari danno solo prodotti di eliminazione.

Il gruppo metilenico acido può essere dialchilato se l’agente alchilante e la base sono in quantità sufficienti.

La dialchilazione può essere però un aspetto indesiderato della reazione se si vuole ottenere un prodotto

monoalchilato.

L’uso di dialogenoalcani come agenti alchilanti porta alla formazione di anelli (esempio 7), si ha quindi la sintesi

alchilazione intramolecolare

di composti ciclici per . β

I carboni relativamente acidi come quelli degli esteri malonici e dei -chetoesteri furono la prima classe di

composti utilizzata per produrre carbanioni per il semplice fatto che essi deprotonano facilmente tramite l’uso di

ioni alcossido (i quali sono agevolmente preparabili).

β

La preparazione dei 2-sostituiti -chetoesteri (esempi 1,4 e 8 sch.1.5) e dei 2-sostituiti derivati dell’estere

sintesi acetoacetica dei

malonico (esempi 2 e 7) è utile anche per la sintesi di chetoni e di acidi carbossilici (vedi

β

chetoni

). Infatti, sia i -chetoacidi sia gli acidi malonici vanno incontro a facile decarbossilazione.

I carbanioni malonato ed acetoacetato sono gli equivalenti sintetici di carbanioni sintetici privi dei sostituenti

degli esteri.Nella preparazione del 2-eptanone (es. 1, sch. 1.5 e 1.6), l’etilacetoacetato funge da equivalente

sintetico dell’acetone. E’ anche possibile usare il derivato dilitio dell’acido acetoacetico come equivalente

sintetico dell’enolato acetone.

In questo caso la decarbossilazione può verificarsi direttamente sul prodotto di alchilazione.

β

L’uso dei -chetoesteri e degli esteri malonici è stato largamente soppiantato dallo sviluppo di più nuove

procedure basate sulla formazione selettiva di enolati. Queste procedure permettono la diretta alchilazione del

chetone e degli enolati degli esteri evitando l’idrolisi e la decarbossilazione dei chetoesteri intermedi.

La maggior parte delle alchilazioni sono estrapolate dalla deprotonazione del chetone sotto controllo cinetico o

termodinamico. Altri metodi di preparazione degli enolati sono stati già affrontati nella Sezione 1.3 e alcuni

esempi dell’alchilazione degli enolati del chetone sono dati nello Schema 1.7.

Un aspetto della reazione che è cruciale in molti casi è la stereoselettività. Lo step dell’alchilazione ha una

preferenza stereoelettronica per l’approccio dell’elettrofilo perpendicolarmente al piano dell’enolato, in modo

π

che gli elettroni coinvolti nella formazione del legame sono elettroni .

L’elettrofilo attaccherà la meno ingombrata delle due facce, ed il livello di stereoselettività dipenderà solo dal

differente ingombro sterico.

Ad esempio, il 4-t-butilcicloesanone potrà essere attaccato da un alchilante da entrambe le facce del piano

dell’enolato, poiché l’opposizione sterica incontrata durante l’approccio dell’elettrofilo è minima.

cis trans

Di conseguenza il rapporto fra i due steroisomeri alchilati sarà / = 1/1.

O O O

C H I

2 5

(CH ) C (CH ) C (CH ) C

+

3 3 3 3 3 3

H C H

2 5

C H H

2 5

-

O elettrofilo

elettrofilo elettrofilo

elettrofilo

H C

3 CH

3

CH

3


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AUTORE

flaviael

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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica organica II con particolare attenzione ai seguenti argomenti trattati: la generazione di carbanioni per deprotonazione, l'alchilazione di carboni nucleofili, la regioselettività e stereoselettività nella formazione dell’enolato, il controllo termodinamico della composizione isomerica dell'enolato.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche (a ciclo unco)
SSD:
Università: Firenze - Unifi
A.A.: 2008-2009

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica organica II e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Firenze - Unifi o del prof Nativi Cristina.

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