Chimica organica II - Appunti

Chimica organica II

ALCHILAZIONE DI CARBONI NUCLEOFILI

Introduzione

I fattori cruciali che devono essere considerati per effettuare un’alchilazione sono:

1) Le condizioni per la generazione di un carbonio nucleofilo

2) L’effetto delle condizioni di reazione sulla struttura e reattività del nucleofilo

3) Regio e stereo selettività della reazione di alchilazione

4) Il ruolo dei solventi, dei controioni e degli altri componenti di reazione che possono influenzare il

livello di reazioni collaterali.

1.1. Generazione di carbanioni per deprotonazione

La generazione di carboanioni per deprotonazione richiede una scelta di una appropriata base di Bronsted.

L’equilibrio favorirà la formazione dei carboanioni solo quando l’acidità del carbone acido è maggiore di quella

dell’acido coniugato della base usata per la deprotonazione. Siccome molti composti carbonilici sono poco acidi

(Pka >15) misure accurate della loro acidità sono impossibili in acqua, di conseguenza vengono determinate in

solventi organici, e riferite al Pka in modo apprassimativo (consultare tabella 1-1).

I valori di Pk in DMSO sono normalmente più grandi che in acqua perché l’acqua stabilizza gli anioni tramite

legami idrogeno più di quanto possa fare il DMSO.

L’ordine dei sostituenti che stabilizzano i carboanioni è:

≈ ≈

NO > COR > CN CO R > SO R > Ph SR > H > R

2 2 2

Per ottenere una completa conversione dei chetoni in enolati è necessario usare solventi aprotici, in modo che la

deprotonazione del solvente non competa con la formazione dell’enolato.

Basi utilizzate:

NaNH2; base coniugata di MSO; anione trifenilmetile; LDA (litiodiisopropilammide); sali di Li, Na e K di

esametildisilazono.

Solventi aprotici utilizzati:

Tetraidrofurano e dimetossi etano(DME)

Altra caratteristica fisica importante è il grado di aggregazione del carbonio, che può essere influenzato sia dal

solvente che dal controione.

Vedi Schemi 1.1 e 1.2

1.2. Regioselettività e stereoselettività nella formazione dell’enolato

Un chetone dialchilico asimmetrico può formare due enolati regioisomeri per deprotonazione.

O O O

B

R'

R R' R'

R R

o

R R R

La composizione di una miscela di enolati può essere governata da fattori cinetici o termodinamici.

L’enolizzazione è governata da un controllo cinetico quando la deprotonazione è rapida, quantitativa e

irreversibile.

+ ingombrato O

O

H ka R R'

R'

R + B ka

[A]

A

R =

R H kb [B] kb

- ingombrato O

R R'

controllo cinetico della composizione

isomerica dell'enolato B

R

E’ invece controllata in modo termodinamico quando i due enolati A e B formati dallo stesso chetone

asimmetrico, possono essere interconvertiti; si stabilisce un equilibrio e la composizione dei prodotti riflette la

stabilità termodinamica degli enolati (si viene meglio a formare l’enolato più sostituito).

+ ingombrato O

O

H ka R R'

R'

R + B k-a [A]

A

R K

R =

H [B]

K

kb

- ingombrato O

k-b R'

R

controllo termodinamico della composizione B

isomerica dell'enolato R

Il controllo cinetico si può avere usando una base molto forte come LDA o esametildisilammide in un solvente

aprotico e in difetto di chetoni.

Il litio è un controione migliore del sodio e del potassio per la generazione regioselettiva di un enolato cinetico.

Infatti il litio mantiene un legame migliore con l’ossigeno e riduce così il grado di scambio di protoni.

Solventi aprotici sono indispensabili, perché solventi protici permettono un equilibrio degli enolati dovuto a un

giuoco di reversibilità protonazione-deprotonazione che da origine ad una composizione di enolati controllati

termodinamicamente.

Le condizioni di controllo cinetico di solito favoriscono l’enolato meno sostituito. Il motivo principale perché si

ha questo risultato è perché la rimozione dell’idrogeno meno impedito e più veloce, per ragiono steriche. La

rimozione del protone meno impedito conduce all’enolato meno sostituito.

I fattori sterici nella deprotonazione dei chetoni possono essere accentuate usando basi estremamente impedite.

La base più largamente usata è lo ione di esametilammide, come sale di litio o di sodio. Altre basi più impedite

possono essere usate per questo scopo.

In equilibrio l’enolato più sostituito di solito è la specie dominante. La stabilità del doppio legame C-C aumenta

con l’aumento dei sostituenti, e quest’effetto porta alla maggiore stabilità dell’enolato più sostituito.

I termini controllo cinetico e controllo termodinamico sono applicabili alle altre reazioni di formazione di

enolati. Possiamo affermare che un reagente o un insieme di condizioni favorisce la “produzione

termodinamica“. Questa frase intende che il funzionamento del meccanismo è tale che dopo la formazione i vari

possibili prodotti sono all’equilibrio.Quando questo è vero, il prodotto dominante può essere predetto

considerando la stabilità relativa dei vari prodotti. Se una reazione è regolata a basso “ controllo cinetico “, la

predizione o l’interpretazione delle quantità relative dei prodotti devono essere fatte analizzando le velocità che

concorrono alla formazione dei prodotti.

E’ anche possibile realizzare enantioselettività nella formazione dell’enolato usando basi chirali.

α β

La deprotonazione sotto controllo cinetico di chetoni , -insaturi di solito accade preferibilmente al carbonio in

alfa adiacente al gruppo carbonilico. L’effetto polare del gruppo carbonilico è probabilmente responsabile per la

deprotonazione più veloce a questa posizione. O

O LDA

THF,0°C H C

H C 3

3 CH

CH unico enolato

3

3

Sotto le condizioni del controllo termodinamico è l’enolato corrispondente alla deprotonazione al carbonio

gamma che è presente in maggiore quantità.

O

H C O

H C O

NaNH H C

3 3

2 3

>

C CH C CH CH

C

3 3

H 2

H C H

NH H C H C H

3 3 2 3 2

+ stabile π nel II è croce-

Il I isomero di enolato si differenzia dal II perché è pienamente coniugato, infatti il sistema

coniugato. Nell’isomero II, la delocalizzazione della carica negativa è ristretta all’ossigeno e al carbonio in alfa,

mentre nel sistema coniugato del I, la carica negativa è delocalizzata sia sull’ossigeno e sul carbonio in alfa sia in

quello gamma.

1.3. Altri aspetti della generazione degli enolati

Il raggiungimento di condizioni sotto le quali i litio enolati so