Chimica organica II - Appunti

R'R R' R'R RoR R R

La composizione di una miscela di enolati può essere governata da fattori cinetici o termodinamici. L'enolizzazione è governata da un controllo cinetico quando la deprotonazione è rapida, quantitativa e irreversibile. + ingombrato OOH ka R R'R'R + B ka[A]AR =R H kb [B] kb- ingombrato OR R'controllo cinetico della composizione isomerica dell'enolato B R' invece è controllata in modo termodinamico quando i due enolati A e B formati dallo stesso chetone asimmetrico, possono essere interconvertiti; si stabilisce un equilibrio e la composizione dei prodotti riflette la stabilità termodinamica degli enolati (si viene meglio a formare l'enolato più sostituito). + ingombrato OOH ka R R'R'R + B k-a [A]AR KR =H [B]Kkb- ingombrato Ok-b R'R controllo termodinamico della composizione Bisomerica dell'enolato R Il controllo cinetico si può avere usando una base molto forte comeLDA o esametildisilammide in un solvente aprotico e in difetto di chetoni. Il litio è un controione migliore del sodio e del potassio per la generazione regioselettiva di un enolato cinetico. Infatti il litio mantiene un legame migliore con l'ossigeno e riduce così il grado di scambio di protoni. Solventi aprotici sono indispensabili, perché solventi protici permettono un equilibrio degli enolati dovuto a un giuoco di reversibilità protonazione-deprotonazione che da origine ad una composizione di enolati controllati termodinamicamente. Le condizioni di controllo cinetico di solito favoriscono l'enolato meno sostituito. Il motivo principale perché si ha questo risultato è perché la rimozione dell'idrogeno meno impedito e più veloce, per ragioni steriche. La rimozione del protone meno impedito conduce all'enolato meno sostituito. I fattori sterici nella deprotonazione dei chetoni possono essere accentuate usando basi.

estremamente impedite. La base più largamente usata è lo ione di esametilammide, come sale di litio o di sodio. Altre basi più impedite possono essere usate per questo scopo.

In equilibrio l'enolato più sostituito di solito è la specie dominante. La stabilità del doppio legame C-C aumenta con l'aumento dei sostituenti, e quest'effetto porta alla maggiore stabilità dell'enolato più sostituito.

I termini controllo cinetico e controllo termodinamico sono applicabili alle altre reazioni di formazione dienolati. Possiamo affermare che un reagente o un insieme di condizioni favorisce la "produzione termodinamica". Questa frase intende che il funzionamento del meccanismo è tale che dopo la formazione i vari possibili prodotti sono all'equilibrio.

Quando questo è vero, il prodotto dominante può essere predetto considerando la stabilità relativa dei vari prodotti. Se una

La reazione è regolata a basso "controllo cinetico", la predizione o l'interpretazione delle quantità relative dei prodotti devono essere fatte analizzando le velocità che concorrono alla formazione dei prodotti.

È anche possibile realizzare enantioselettività nella formazione dell'enolato usando basi chirali. α β

La deprotonazione sotto controllo cinetico di chetoni insaturi di solito accade preferibilmente al carbonio in alfa adiacente al gruppo carbonilico. L'effetto polare del gruppo carbonilico è probabilmente responsabile per la deprotonazione più veloce a questa posizione.

OO LDAT HF, 0°C

H CH C 33 CHCH unico enolato 33

Sotto le condizioni del controllo termodinamico è l'enolato corrispondente alla deprotonazione al carbonio gamma che è presente in maggiore quantità.

OH C OH C ONa NH H C3 32 3>C CH C CH CH C3 3H 2H C H NH H C H C H3 3 2 3 2+ stabile π nel II

Il I isomero di enolato si differenzia dal II perché è pienamente coniugato, infatti il sistema coniugato. Nell'isomero II, la delocalizzazione della carica negativa è ristretta all'ossigeno e al carbonio in alfa, mentre nel sistema coniugato del I, la carica negativa è delocalizzata sia sull'ossigeno e sul carbonio in alfa sia in quello gamma.

1.3. Altri aspetti della generazione degli enolati

Il raggiungimento di condizioni sotto le quali i litio enolati sono stabili e non equilibrano con i regioisomeri, permette l'uso di altre reazioni in addizione all'eliminazione del protone. Ad esempio per generare enolati specifici.

Alcuni metodi sono mostrati nello Schema 1.4.

Il cloruro del trimetilsilil metano è adoperato appunto per formare il trimetilsilil etere dell'enolo. In questo modo si può in caso di una miscela separare i diversi regioisomeri per via cromatografica (per i sali, e gli enolati di litiolo sono.

sintetico selettivo.

cinetico (- 78°C e LDA come base). Il metodosi può ulteriormente raffinare utilizzando basi più ingombranti come la t-octil-t-butilammina. α βAncora un altro metodo per preparare trimetil silil enoleteri specifici può risultare la riduzione 1,4 di chetoni -insaturi usando silani come riducenti ed un complesso Pt – diviniltetrametildisilossano come catalizzante(esempio 7), oppure Li e NH (esempio 6). Altri metodi verranno discussi più avanti.31.4. Alchilazione degli enolatiL’alchilazione degli enolati è un processo sintetico molto importante. L’alchilazione di composti relativamenteβ βacidi come -dichetoni, -chetoesteri e esteri di acidi malonici può essere effettuata usando alcol come solventi emetalli alcossidi come basi.La presenza di due gruppi sostituenti elettronattrattori facilita la formazione di un enolato risultante dallarimozione di un protone dall’atomo di carbonio situato tra loro.

L'alchilazione quindi va avanti con un processo SN2. Alcune reazioni sono mostrate nello Schema 1.5. L'agente alchilante deve essere molto reattivo nei confronti del posizionamento della carica nucleofila. Alogenuri primari o solfonati, specialmente l'allilico ed il benzilico, sono gli agenti alchilanti migliori. Sistemi secondari reagiscono molto lentamente e spesso danno rese basse per reazioni competitive di eliminazione. Alogenuri terziari danno solo prodotti di eliminazione. Il gruppo metilenico acido può essere dialchilato se l'agente alchilante e la base sono in quantità sufficienti. La dialchilazione può essere però un aspetto indesiderato della reazione se si vuole ottenere un prodotto monoalchilato. L'uso di dialogenoalcani come agenti alchilanti porta alla formazione di anelli (esempio 7), si ha quindi la sintesi alchilazione intramolecolare di composti ciclici per βI carboni relativamente acidi come quelli degli esteri.malonici e dei β-chetoesteri furono la prima classe di composti utilizzata per produrre carbanioni per il semplice fatto che essi deprotonano facilmente tramite l'uso di ioni alcossido (i quali sono agevolmente preparabili). La preparazione dei 2-sostituiti β-chetoesteri (esempi 1,4 e 8 sch.1.5) e dei 2-sostituiti derivati dell'esteresintesi acetoacetica dei malonico (esempi 2 e 7) è utile anche per la sintesi di chetoni e di acidi carbossilici (vedi β-chetoni). Infatti, sia i β-chetoacidi sia gli acidi malonici vanno incontro a facile decarbossilazione. I carbanioni malonato ed acetoacetato sono gli equivalenti sintetici di carbanioni sintetici privi dei sostituenti degli esteri. Nella preparazione del 2-eptanone (es. 1, sch. 1.5 e 1.6), l'etilacetoacetato funge da equivalente sintetico dell'acetone. È anche possibile usare il derivato dilitio dell'acido acetoacetico come equivalente sintetico dell'enolato acetone. In questo caso la

decarbossilazione può verificarsi direttamente sul prodotto di alchilazione. βL'uso dei -chetoesteri e degli esteri malonici è stato largamente soppiantato dallo sviluppo di più nuove procedure basate sulla formazione selettiva di enolati. Queste procedure permettono la diretta alchilazione del chetone e degli enolati degli esteri evitando l'idrolisi e la decarbossilazione dei chetoesteri intermedi. La maggior parte delle alchilazioni sono estrapolate dalla deprotonazione del chetone sotto controllo cinetico o termodinamico. Altri metodi di preparazione degli enolati sono stati già affrontati nella Sezione 1.3 e alcuni esempi dell'alchilazione degli enolati del chetone sono dati nello Schema 1.7. Un aspetto della reazione che è cruciale in molti casi è la stereoselettività. Lo step dell'alchilazione ha una preferenza stereoelettronica per l'approccio dell'elettrofilo perpendicolarmente al piano dell'enolato,

in modoπche gli elettroni coinvolti nella formazione del legame sono elettroni .L’elettrofilo attaccherà la meno ingombrata delle due facce, ed il livello di stereoselettività dipenderà solo daldifferente ingombro sterico.

Ad esempio, il 4-t-butilcicloesanone potrà essere attaccato da un alchilante da entrambe le facce del pianodell’enolato, poiché l’opposizione sterica incontrata durante l’approccio dell’elettrofilo è minima.

cis trans

Di conseguenza il rapporto fra i due steroisomeri alchilati sarà / = 1/1.

O O OC H I2 5(CH ) C (CH ) C (CH ) C+3 3 3 3 3 3H C H2 5C H H2 5-O elettrofiloelettro