Chimica Organica II

E

cloropirrolo, mentre con NaOCl o SO₂Cl₂ si ottiene il 2,3,4,5 tetracloropirrolo; questo è spiegato dal

fatto che la N-Clorosuccinimide rilascia lentamente il Cl a differente degli altri composti.

Acilazione di Houben-Hoesch: è a carico del nitrile che in ambiente acido porta alla formazione di una

specie elettrofila che attaccherà il pirrolo in posizione 2, con formazione di un composto cationico che è

+

stabilizzato per cessione di un H a dare un immina. In presenza di H₂O avremo la trasformazione del

g.ppo imminico a g.ppo chetonico.

Reazione con i Sali di diazonio: i Sali di diazonio sono composti molto studiati in quanto sono in grado

di ricevere un attacco Nu da parte di un sistema aromatico attivato, come il pirrolo, formando così

l’azacomposto.

33 Reazione con i composti carbonilici: è permessa mediante catalisi acida che renderà il C carbonilico

ancora più elettrofilo, ciò garantisce l’attacco degli elettroni π; l’OH del g.ppo introdotto viene espulso

sottoforma di H₂O formando un carbocatione che sarà attaccato da un altro pirrolo.

Reazione di Metallazione: è una reazione acido base caratteristica dei sistemi eterociclici, nel caso del

pirrolo, l’N deve essere protetto (si limita la reattività di N, per es. con cloruro di solfonile, PhSO₂Cl) per

far in modo che reagisca con BuLi. La solfonammide può dare una reazione di acilazione di Friedel Craft

e successivamente si può liberare l’N dal g.ppo protettore aggiungendo NaOH. E’ curioso notare come il

g.ppo COR si aggiunga in posizione 3 e non in posizione 2 (dal prodotto più stabile poiché si posso

scrivere più strutture di risonanza) poiché l’N è legato al SO₂Cl che ha potere elettronattrattore. Se il

pirrolo che subisce questa reazione non è protetto avremo che il prodotto finale è così reattivo che

diviene substrato per ulteriori acilazione id Friedel Craft, infatti maggiore è il numero di sostituenti e

maggiore sarà la reattività della molecola, quindi non sarà possibile isolare il pirrolo monosostituito

Reazione con reagente generatore di Carbene: un esempio di reagente che si può utilizzare è il

cloroformio in condizioni fortemente basiche, in questo modo si forma il carbene (ha un orbitale vuoto

in modo tale da subire un attacco Nu, ma ha un lone pair che può attaccare un El) che quando reagisce

col pirrolo che ha un elevata Nu (dovuta agli elettroni π) può dare o una normale reazione di S , come

El

la reazione di Reimer-Tiemann (nel quale si aggiunge un g.ppo formilico in posizione 2, in questo caso il

carbene subisce un attacco Nu) oppure da una reazione di inserzione (reazione tra alcheni isolati e

carbeni, quest’ultimi operano l’attacco Nu) a dare il ciclopropano che però non è stabile e porta ad un

espansione dell’anello con formazione del 3-cloropiridina.

Apertura dell’anello: reazione tipica dei sistemi elettron π eccessivi in ambiente acido, se impieghiamo

idrossilammina cloroidrato e Na₂CO₃ otterremo diossime di composti 1,4-dicarbonilici. Se aggiungiamo

H₂O in ambiente acido avremo che dal pirrolo si potranno ottenere vari composti: se H₂O è aggiunta in

posizione 2 avremo il 3,4 dimetilesan-2,5-dione, butadione ed un enammina, se è aggiunta in posizione

3 si otterrà il butadione ed il 3-ammino-2-butadione.

Sintesi di Paal-Knorr: simile a quella che avviene nei furani solo che prevede l’impiego di ammoniaca;

consiste nella reazione tra un butadione sostituito ed NH₃ con formazione del pirrolo 2,5-disostituito

previa espulsione di due molecole di H₂O

Sintesi di Hantzsch: prevede la reazione tra un β-alochetone, un β-chetoestere ed un ammina primaria

con formazione di pirroli 1,2,3, 4 o 5 tetrasostituiti. La reazione procede con l’attacco Nu dell’ammina

1° su C carbonilico del β-chetoestere a dare l’amminolo che dopo disidratazione darà l’immina

corrispondente che perà esiste quasi esclusivamente come enammina (poiché si stabilizza per

formazione di un legame ad H intramolecolare). Se l’N dell’enammina opera un attacco Nu sul C in α al

β-alochetone allora otterremo il pirrolo 1,2,3,4-tetrasostituito, se invece gli elettroni π dell’enammina

attaccano sempre lo stesso sito El otterremo il pirrolo 1,2,3,5-tetrasostituito. La reazione di formazione

del pirrolo tetrasostituito dipende molto dalla natura dell’alogeno e del g.ppo R del β-chetoestere.

Sintesi di Knorr: garantisce la produzione di 3-alcossicarbonil o 3-alcossiacil pirroli sostituiti a partire da

reagenti quali il α-amminochetone ed il β-chetoestere; il meccanismo di reazione è simile a quello

descritto in precedenza.

Sintesi di Kenner: prevede l’impiego del p-toluensolfonammide (è un pronucleofilo, ossia divente Nu

nell’ambiente di reazione) ed un accettore di Micheal (chetone α,β-insaturo), l’intermedio ciclico che si

ottiene viene trattato con POCl₃ e EtONa per donare aromaticità al composto ottenendo il 2-pirrolo

carbossialchil-3 sostituito. La reazione avviene se il p-toluensolfoammide è deprotonato in ambiente

basico (l’N perde l’H), quindi questo sale acquista proprietà Nu (il g.ppo solfonato ha proprietà –I

perché è del 3° periodo) ed opera un attacco sul C β del chetone con formazione dell’enolo,

34 successivamente il C legato all’N viene deprotonato (perché si trova tra un N che è legato al tosilato) e

la carica negativa permetterà l’attacco sul C carbonilico con formazione di un eterociclo a 5 termini; il

quale è trasformato a pirrolo mediante trattamento con POCl₃ (si forma l’alogeno-derivato che darà

prima un eliminazione lenta, con formazione di un insaturazione, la successiva eliminazione porta

all’aromaticità). Indolo

E’ il benzo derivato condensato del pirrolo, ha l’N tipico delle ammine 2° ma la basicità è molto bassa

poiché il lone pair dell’N è incorporato nel sistema degli elettroni π; in condizioni acide forti si ha la

protonazione al C₃ ottenendo il 3H-indolinio. Essendo una base debolissima, l’indolo può esser deprotonato

rendendo l’N un ottimo Nu. Reazione di sostituzione elettrofila aromatica:

l’indolo reagisce più velocemente del pirrolo e più lentamente del benzofurano, però a differenza del

pirrolo, la sostituzione dell’H avviene preferenzialmente sul C₃. Ciò è spiegato dal fatto che l’attacco in 3

porta alla formazione di uno ione imminio, mentre l’attacco in 2 porta alla formazione di uno ione immino

ortochinoide (meno stabile dello ione immino); se la posizione 3 è occupata, si attacca prima la posizione 2

e poi la posizione 6. L’indolo può dare le reazioni di copulazione dei Sali di diazonio in quanto è attivato

verso la S Ar.

E

 Reazione di Vinilazione regioselettiva su C₃: facendo reagire l’indolo con l’acetaldeide avremo

l’introduzione del vinile sul C₃, questo vinile è strategico per la reazione di Diels-Alder in modo da

permettere di sintetizzare un nuovo anello. Il meccanismo di reazione prevede l’attivazione dell’aldeide

mediante protonazione, a dare l’El che si andrà a legare al C₃ formando l’addotto σ che cede un H a

ridare l’aromaticità formando un alcoolbenzilico; in catalisi acida la funzione ossidrilica verrà protonata

ed abbandonerà la molecola sottoforma di H₂O, per formare un carbocatione che è stabilizzato per

cessione di un H originando il 3-vinil-indolo.

 Reazione di Mannich: è una reazione a domino di una miscela che contiene contemporaneamente

(perché la formaldeide reagisce più facilmente tra l’ammina e la formaldeide) un’ammina secondaria,

formaldeide ed un chetone, ma in questo caso si impiega l’indolo che andando ad analizzare la

struttura somiglia all’enammina dell’immina quindi il chetone ha la stessa reattività dell’indolo. Si ha

l’attacco Nu dell’ammina sul C formilico con formazione dell’amminolo protonato che elimina H₂O a

dare l’immina, il C dell’immina viene attaccato dagli elettroni π dell’enolo del chetone, a dare il 4 N-

dimetil-butanone.

 Reazioni di ossidazione: in presenza di O₂ gli indoli possono condensare tra di loro secondo un

meccanismo radicalico. Il primo step della reazione consiste nell’eliminazione di un radicale di un H in

posizione 3, l’elettrone spaiato dell’indolo in posizione 3 reagisce con l’O₂ (è biradicalico) formando un

radicale perossidico il quale si stabilizza poiché strappa un elettrone ad un generico RH con formazione

dell’indolo 3- idroperossido che, perdendo H₂O, darà il 3-ossoindolo. Il 3-ossoindolo può esser

trasformato nella sua specie radicalica in modo tale da condensarsi ad un altro 3-ossoindolo, il

composto che ne deriva viene ossidato da ½ O₂ a dare l’indingo, un composto altamente colorato.

Sintesi

Per la sintesi dell’indolo si richiede la presenza di un anello benzenico che presenta come sostituenti un

g.ppo contente N (x es. NO₂) ed un gruppo chetonico. In tutte le reazione descritte, tranne l’ultima si

costruisce l’anello pirrolico a partire dall’anello benzenoico opportunamente sostituito.

✓ Sintesi di Reissert: utilizza come reagente un nitroarene dove in α c’è un g.ppo acil-alchilico, il g.ppo α-

chetoestere è aggiunto al CH₃ mediante trattamento con un diestere in presenza di una base forte. Per

35 far avvenire la reazione di S intramolecolare dobbiamo trasformare l’NO₂ in NH₂ impiegando H₂/Pd, (si

N

forma l’intermedio o-amminobenzilcarbonilico) in questo modo L’N può operare un attacco Nu sul C

carbonilico e, previa disidratazione, si formerà l’indolo.

✓ Sintesi di Gassman: si parte da un anilina o 1° o 2° che reagisce con NaOCl a dare il prodotto di

disidratazione dell’ammide, questo composto può subire attacchi Nu da un chetone che in posizione α

ha un tiometile, formando il corrispettivo ione solfonio. Questo prodotto è soggetto ad una facile

deprotonazione, da parte di Et₃N, a dare le ilidi dello zolfo (come nella sintesi di Corey) che sono un

intermedio che può subire il riarrangiamento di Sommelet-Hauser: il carbanione attacca il sistema

aromatico in posizione o rispetto al sostituente amminico, l’aromaticità viene ristabilita per cessione di

un H. Il composto ottenuto si trasformerà in indolo sostituito, grazie all’attacco del N sul C carbonilico, il

sostituente -SCH₃ viene facilmente elimi