Chimica organica II

Università degli Studi di Torino

DIPARTIMENTO DI CHIMICA

Corso di Chimica e Tecnologie Chimiche

Appunti di Chimica organica II

Anno Accademico 2013/2014

ii

Indice

I Sintesi organiche 1

1 Composti organo metallici 3

1.1 Aggregazione litoalchini . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1.2 Riassunto reazioni di Grignard . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1.2.1 Regole di Cram . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

1.3 Alchilazione tramite Grignard e litioalchili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.3.1 Equilibrio di Schlenk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1.3.2 Ortoesteri, acetali e eteri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

1.3.3 Organo-rame . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.3.4 Reazione di Michael . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

1.3.5 Reazione di Reformatsky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

1.3.6 Organo-cadmio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

1.3.7 Organo-zinco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2 Sintesi 19

2.1 Polarizzazione del legame . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.2 Retrosintesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.3 Alchilazione e acilazione di Friedel e Craft . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.3.1 Metodi di riduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

2.4 Sintesi di Howart . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

II Reattività 25

3 Specie reattive 27

3.1 Carbocatione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

3.1.1 Stabilità dei carbocationi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

3.1.2 Effetti elettronici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

3.1.3 Entalpie di ionizzazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

3.2 Generazione carbeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

3.3 Impieghi dei carbeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

3.3.1 Metodo di Skell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

3.3.2 Reazione al legame C-H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

3.3.3 Portatori di carbene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

3.4 Trasposizione del carbene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

3.5 Radicali liberi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

3.5.1 Generazione di radicali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

3.5.2 Radicali anioni o cationi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

3.5.3 Reazione di Birch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

iii

iv INDICE

4 Carboanioni 41

4.1 Witting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

4.1.1 Racemizzazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

4.1.2 Determinare il tipo di sostituzione nucleofila . . . . . . . . . . . . . . . . 47

4.2 Relazioni lineari di energia libera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

5 Effetti isotopici 51

6 Trasposizioni 57

6.1 Hoffman . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

6.2 Trasposizione di Beckmann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

6.3 Legge di Brönsted . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

Parte I

Sintesi organiche

1

Capitolo 1

Composti organo metallici 30/09/2013

Nella chimica organica importanza hanno i reagenti organo metallici, di cui sono esempio i

sono composti formati da uno scheletro di carbonio che forma un complesso

reattivi di Grignard,

con diverse tipologie di metalli (Zn, Cu, ecc. . . ). Essi sono caratterizzati da caratteristiche sia

sia

organiche, inorganiche.

L’elemento distintivo è il legame basato sulla differenza di elettronegatività

carbonio-metallo,

tra carbonio e metallo. In questo legame il carbonio acquista comportamenti nucleofili, ottenendo

una parziale carica negativa (M C ).

δ−

δ+

La diversa elettronegatività tra triplo, doppio e singolo legame è dovuta al diverso carattere

di legame nei vari casi.

sp

L’impiego della chimica organo-metallica è possibile ridurre il carbonio (ricco quindi di

elettroni, nucleofilo). Se prendiamo un alogenuro, da cui si parte per creare il composto

organo-metallico, la polarità è perfettamente invertita. Questa inversione della polarità chimica

viene indicata con il termine unpoling.

I composti più noti sono i composti organo-metallici con magnesio.

Esempio CN

CO H

2 H O

NaCN 2

BrCN /H + CO H

2

MgBr

Br CO

Mg (Li) 2

O

O Na blu

Per fare la reazione sopra descritta occorre un solvente anidro, ossia un solvente che non

contenga acqua. Si utilizza l’etere o il THF, che vengono distillati per rimuovere tutta l’acqua.

3

4 CAPITOLO 1. COMPOSTI ORGANO METALLICI

Composti anidritificanti sono:

• litio alluminio idruro, che reagisce con H acidi;

• sodio metallico.

1.1 Aggregazione litoalchini

Reazione che non viene più impiegata.

BuBr + 2Li BuLi + LiBr

butillitio

Si trova in commercio come soluzione aggregati in una forma tetraedrica poco

Butilitio

reattiva. È quindi necessario ricondurlo alla forma monomerica più reattiva.

L’utilizzo di diversi solventi fa emerge la diversa proprietà di nucleofilo o base del reattivo

di grignard.

1.2 Riassunto reazioni di Grignard

OH

O OH

C H

Ph 2 5

C H NHCH

2 5 3 C H

2 5

C H

NHPh 2 5

PhCHO

CH R

3 CO 2

NC

N Ph CH 3

C H Ph

Ph O

2 5 C H

2 5

O

O

MgBr O H

H H O

OC 3 C H

PhC 5

2

Ph

OH CN

(RO)

2

CO

Ph 2

C

C H O

O

2 5 CO H OH

2 C H

Ph 2 5

C H C H

2 5 2 5

C H

2 5

03/10/2013 Il carbonio di un carbonile legato a due gruppi differenti (ossia un chetone asimmetrico), viene

definito perché tramite riduzione diviene un atomo chirale.

prochirale, 5

1.2. RIASSUNTO REAZIONI DI GRIGNARD

Un esempio di stereoselettività di una reazione è data dalla

Reazione stereoselettiva

reazione seguente, dove si sfrutta l’ingombro sterico del sostituente fenilico per accentuare le

presenza dell’isomero S. X MgX

O

Mg

O Me enolizzazione + H Me

H

Br MgBr

O

Mg riduzione +

O H

Trasferimento di chiralità Cl OH

Mg

O

%

91 Ph H

S Pr

i-

Cl i-Pr

H

i-Pr

Ph

O Ph

Mg

i-Pr

Ph carbonio Cl

assimetrico i-Pr

H Ph OH

9 % Mg

R O H

i-Pr

Ph

i-Pr

Ph

i-Pr H Ph

1.2.1 Regole di Cram OH

−

O

O L

O H M

L

M M

M L

L R R Nu

S

S S

Nu S

R Nu

Nu

R −

Se si parte da un reagente con uno stereocentro prochirale, a cui addizione al carbonio in

un altro centro chirale, ottengo due prodotti genericamente al 50 % (può variare in base

α 6 CAPITOLO 1. COMPOSTI ORGANO METALLICI

alla reazione). Ottengo due ossia due prodotti con proprietà chimiche e fisiche

diastereomeri,

differenti. Con le è possibile prevedere quali diastereomeri si vengono a formare.

regole di Cram

R Nu R

R L

R

Nu M

− M

L

M

M L

L S O H Nu

OH

S S

Nu

O − S

O

Le regole di Cram possono essere riassunte nei seguenti passaggi:

• Si scrive una configurazione di Newmann ponendo sul fondo tre gruppi in ordine di

grandezza, indicati dalle lettere L (Large, messa in orizzontale), M (Medium, sopra) e S

(Small, sotto). Si pone poi l’ossigeno tra L e M;

• L’addizione avviene in rispetto l’ossigeno;

αnti

• A seconda del diastereomero formato, R si andrà a posizionare tra L e M, o tra L e S.

Questo principio afferma che non importata la quantità

Principio di Curtin-Hammett

dei due conformeri, ma l’elemento che seleziona quale verrà prodotto è la barriera energetica

che devo superare per ottenere l’uno o l’altro.

I dipoli possono contribuire a favorire uno dei due diastereomeri.

Effetto dei dipoli OMgBr OMgBr

O O

BuMgBr BuMgBr

−MeOMgBr

Pr OMe Pr Bu

Pr OMe Pr Bu

Bu Bu

ale

t

ce

−78 H

ia 2

em O/H

◦

C +

OH OH

Pr OMe

Bu Pr Bu

Bu

Reattivi di Grignard e litio-alchili con esteri, lattoni e ammidi

Esteri 7

1.2. RIASSUNTO REAZIONI DI GRIGNARD O

d−

O

d−

X HX OH

O L

S R

Nu

Nu − Cl

RCl isomero maggioritario

S O

L Cl R OH

O L

S

R Nu

Nu − Cl

RCl isomero minoritario

H H

OH OH

H O Bu Bu

Bu 1)EtMgBr +

Et R

2)H O

2 Cl Cl

R Et

Cl R 70 % 30 %

Non è possibile aggiungere un solo equivalente di reagente di Grignard e fermarsi al chetone

sostituito perché quest’ultimo è più reattivo dell’estere di partenza e compete con esso. Un

sistema per fermare la reazione è portarla a C producendo un Esso però

emiacetale.

◦

−78

è instabile e tende a decadere a chetone abbastanza spontaneamente se si innalza troppo la

temperatura. Il gruppo metilN metossiammide è caratteristico delle ammidi di

N

Ammidi di Weinreb

Weinreb. 8 CAPITOLO 1. COMPOSTI ORGANO METALLICI

O OMgBr OH O

OMe +

H

MeMgBr OMe OMe

R N ⊕

R N R N

Me R Me

Me

Me Me H

N-metil-N-metossiacetammide OLi

O O

+

H O/H

Bu Li 2

Me N H

2

Me N H Bu H

2 Bu

O

O BuLi BuLi

Bu Bu

O OH

Il gruppo uscente resta come parte dello scheletro in seguito alla apertura del ciclopentano.

Li

O H S

Li Bu +

H O/H

2

MgBr

Et + CS

O S

2

O C O Bu Et

OMgBr

O O

-EtOMgBr

MgBr EtO OEt

EtO OEt + Bu EtO Bu

Bu

OH OMgBr

O

BuMgBr

Bu Bu EtO Bu

Bu Bu

Bu Bu

– +

Litioalchili + RCO M

2

O O OLi O

+

H O/H

BuLi 2

 

Ph OH OH

Ph OLi Ph OLi

meno reattivo Ph Bu

 

Bu Li Bu  

(poco nucleofilo) Ph OH

Bu

Si viene a creare un detto

diolo germinale, idrato di carbonile. 9

1.2. RIASSUNTO REAZIONI DI GRIGNARD OLi

 

O O

+

H O/H

BuLi

  2

CO + MeLi  

2   Me OLi

Me Li Me Bu

OLi

Se arrivo a un idrato di carbonile, esso si converte spontaneamente in chetone secondo una

reazione simile alla tautomeria chetoenolica.

Litio-alchili con cheteni e isocianati

Partendo da ossia composti con un doppio legame carbonio-carbonio seguito da un

cheteni,

doppio legame carbonio ossigeno, si ottiene un enolato che tautomerizza spontaneamente (tau-

ottenendo infine un chetone che può eventualemente reagire nuovamente

tomeri chetoenolica),

con il litoalchile. Ph OMgI Ph OMgI

Ph +

H O/H

MeMgI 2

C C

C O tautomeria Ph

chetoenolica

Ph CH CH

Ph 3 3

H

OLi Ph N

+

H O/H

BuLi 2

Ph C O Ph C

N N pseudo O

tautomeria

Bu chetoenolica Bu

Nel caso degli non si può parlare propriamente di tautomeria chetoenolica, nonostante

isocianati

sia una reazione fondamentale simile.

Immine/Nitrili

Avviene una reazione secondaria di αdeprotonazione.

10 CAPITOLO 1. COMPOSTI ORGANO METALLICI

Ph Ph M

N N

H H

R

H

Ph Ph M Ph H

N N N

+

H O/H

2

H Ph H Ph H Ph

R

R M ⊕ R

ammina

anilina MgI H

N

N

MeMgI MeOH

Ph N

C Ph CH

Ph CH 3

3

 

NH ⊕ O

3

 

H O  

2  

 

 

Ph CH 3 Ph CH 3

O H

Sale di Eschenmoser BuLi

+

[H C NMe ] BuCH

− −NMe

2 2 2 2

ione imminio

Sale dello che restituisce una ammina terziaria. Per sintetizzare questo sale di

ione imminio,

imminio si parte dalla ammina secondaria HNMe che viene addizionata alla formaldeide con

2

formazione del sale. L’isoprene è il composto , che forma il polimero della

Regola isoprenica

gomma naturale (in cui tutti i doppi legami hanno la stessa configurazione). La reazione di

polimerizzazione è la seguente:  

+

H  

⊕

 

+ ⊕  

 

n

Ružička scoprì che la gomma naturale aveva un numero di atomi di carbonio multiplo di 5.

11

1.3. ALCHILAZIONE TRAMITE GRIGNARD E LITIOALCHILI

Isonitrili O

O O

Bu CO2H

s- Ph

Bu H

s- OH

O Bu

s-

H HO

2

2 C

O C

Ph

R

R Li

s-BuLi

⊕

N C N MeI O

s-Bu

O

O

2

C Bu Me

s-

O O OH

Bu CO2H

s- Bu

s-

Tutti questi podotti potrebberò essere ottenuti ugualmente usando un acilanione (cosa non

possibile, perché è un intermedio meno stabile del metile).

1.3 Alchilazione tramite Grignard e litioalchili 07/10/2013

+ MgXBr (β-eliminazione)

RMgX + + MgXBr (alchilazione)

Br R

RBr + (scambio alogeno metallo)

MgX

La sostituzione nucleofila è sempre un meccanismo secondario. Buoni gruppi uscenti sono

–

spesso basi coniugate di acidi forti (per esempio OH è un pessimo gruppo uscente).

12 CAPITOLO 1. COMPOSTI ORGANO METALLICI Me

O H O H

+ RMgX

H Me H R

Me H Me

Ph

Ph O MgX

+ R R

OH H

O H O Me

+ RMgX

H H H R

Me Me Me

Nella reazione, per avere l’epossido, l’ossigeno deve essere necessariamente legato a un legame

assiale e un legame equatoriale. A seconda della posizione dell’ossigeno, il nucleofilo si legherà

in posizione equatoriale o assiale.

Me Me OH

Me O H

O H

≡ H R

H H

Me Me H

Me R

O H

≡ O H OH

H H

1.3.1 Equilibrio di Schlenk

In questo equilibrio si viene a formare il composto MgX (dove X è un alogeno), che è un acido

2

di Lewis in grado di alterare al reattività del reattivo di Grignard, secondo la reazione:

2RMgBr R Mg + MgBr

2 2

Nella reazione l’epossido viene facilitato ad aprirsi grazie alla presenza dell’acido di Lewis.

Questo rende l’apertura spontanea importante nei casi in si forma un carbocatione stabile

13

1.3. ALCHILAZIONE TRAMITE GRIGNARD E LITIOALCHILI

MgBr

O OMgBr

⊕

MgBr RMgBr

O

2 R

Ph

sirano Ph

⊕ OMgBr H H R

RMgBr

Ph OMgBr O O

Ph Ph Ph

H H

1.3.2 Ortoesteri, acetali e eteri

OEt ⊕ R

OEt R

Br Mg OEt +

MgBr H O/H

RMgBr 2

2 H H

OEt

H OEt

H

OEt

OEt H ⊕

OEt O

OEt

OEt

ortoestere

Per acetali con cicli, la stereochimica del reagente è la stessa del prodotto. Il cicloottano è il

ciclo più piccolo in grado di dare sia stereoisomeria transche cis.

O Ph

O Ph Li

O

BuLi + Ph

O Li

O H O

O

O

Per litioalchini estremamente basici posso avere la seguente reazione di cicloeliminazione

sul furano, solvente molto usato in chimico organico, ossia avviene un movimento circolare

degli elettroni che porta all’eliminazione e formazione di doppi legami.

H O

O Li

t-BuLi LiO +

H 14/10/2013

14 CAPITOLO 1. COMPOSTI ORGANO METALLICI

1.3.3 Organo-rame

Con gli organi cuprati si hanno solo reazioni di sostituzione, dato che non avvengono reazioni

secondarie dovute alla del reagente.

basicità  

Ph

 

 

Br Me

 

 

(I)

Me Cu + Ph Cu

(III)

 

2 Me Br

Me (I)

Ph + Cu Me + LiBr

 

Me I

 

(I) (I)

Cu Ph−Me + Cu Me + LiI

Me Cu Li + Ph−I (III)

 

2 Ph Me

Non è un meccanismo di sostituzione, perché il rame reagisce con una reazione di inserzione

8

con formazione di un intermedio planare con configurazione , che subisce una

ossidativa, d

cis-eliminazione.

Gli alogenuri arilici (benzilici) reagiscono allo stesso modo. Si può avere inversione di

configurazione con l’organo-rame. Se l’organo rame reagisce con si

alogenuri propargilici

ottengono doppi legami cumulati. È un meccanismo S , da non confondere con S .

Nαp1

Nαp1 0

Me

O OMe Me

O OMe

Bu CuLi

2

alogenuri benzilici

Br Bu

Br Br

Bu CuLi

2

alogenuri acilici

Me CuLi

2

inversione

configurazionale Me

OTs

H C Me CuLi

2 Me + Cl −

CH C

Cl CH

+

I nucleofili R−M con (M = LiNaKMg R M ) vengono definiti e sono nucleofili in

hard

−

cui la carica è concentrata su di un singolo atomo di dimensioni ridotte. Si definiscono soft

quelli in cui la carica è distribuita su uno ione esteso. Nei composti carbonilici α,β-insaturi

il sito è il punto di attacco del nucleofilo hard, mentre il sito è il punto di attacco del

α β 15

1.3. ALCHILAZIONE TRAMITE GRIGNARD E LITIOALCHILI

nuc