Chimica farmaceutica - recettori prima parte

RECETTORI (I Parte)

Un farmaco per esplicare la sua azione deve interagire in un determinato sito della struttura cellulare e quindi

modificare in qualche modo la funzionalità della cellula stessa. Il concetto che le cellule posseggano siti specifici in

grado di riconoscere determinate sostanze e di mediarne l'effetto risale agli inizi di questo secolo, grazie ai lavori di

P. Ehrlich e di J.N. Langley. Tuttavia, fino ai primi anni '70, quando furono disegnati ed eseguiti i primi studi di

binding («legame»), i recettori erano soltanto un'entità un po' astratta, che nessuno sapeva esattamente come

identificare. Tuttavia si tenga ben presente che il recettore si è evoluto geneticamente nella differenzazione cellulare

esclusivamente per il riconoscimento di sostanze chimiche endogene o legandi endogeni (come, neurotrasmettitori,

ormoni, fattori di crescita, autacoidi, ecc.) e non per interagire con una molecola estranea o xenobiotica come di

solito è quella del farmaco e con la quale la cellula solo occasionalmente può venire a contatto. Per far fronte ai

complessi processi vitali e potersi anche adattare alla variazione dell'ambiente in modo coordinato con il resto

dell'organismo, è necessario che le cellule possano comunicare tra loro. Fra cellule lontane o appartenenti a organi

differenti la comunicazione avviene attraverso molecole, chiamate mediatori o trasmettitori, capaci di diffondere dal

sito di produzione e di legare in modo specifico macromolecole proteiche presenti nella cellula ricevente, chiamate

recettori. Il recettore è capace non solo di riconoscere e legare il messaggero ma anche, attraverso una modifica

della sua struttura, di generare una risposta cellulare.

Un farmaco per interagire con un recettore deve possedere le stesse capacità di legame e quindi una struttura in

qualche modo analoga al legando endogeno caratteristico del recettore stesso. Un farmaco quindi non crea un

effetto, ma, emulando in qualche modo ad una biomolecola attiva, modula una funzionalità preesistente. I siti di

interazione dei farmaci o recettori possono essere localizzati su:

a) recettori «classici» di sostanze endogene

b) enzimi

c) canali ionici

d) acidi nucleici

e) proteine strutturali.

Farmaci anche di categoria diversa possono interagire con recettori situati su una medesima macromolecola o

complesso macromolecolare; è questo il caso del neurotrasmettitore GABA, delle benzodiazepine (ansiolitici) e dei

barbiturici (ipnotico-sedativi). Tutti e tre i farmaci (endogeno il GABA, esogeni gli altri) interagiscono con lo stesso

complesso eteromerico, chiamato recettore GABA e presente in numerose cellule del Sistema Nervoso Centrale:

A

tuttavia ciascuno di essi riconosce e si lega ad un suo «sito di legame» distinto presente nel complesso

macromolecolare che forma il recettore GABA (vedi).

A

Non sempre sono conosciute l'identità o la funzione del recettore di un farmaco. In alcuni casi, l'identificazione di

recettori per sostanze esogene ha preceduto la scoperta del ligando naturale «endogeno». É questo il caso dei

recettori per gli oppioidi; il riconoscimento dell'esistenza di recettori specifici per la morfina, un agente esogeno,

avvenne all'inizio degli anni '70 e stimolò la ricerca di sostanze endogene che si legassero normalmente a tale

recettore. Da questa ricerca è poi scaturita l'importante scoperta di encefaline ed endorfine (vedi).

É importante ricordare che non tutti i farmaci necessitano di un recettore per esplicare la loro azione: è chiaro, ad

esempio, che le proprietà disinfettanti dell'acqua ossigenata sono dovute alle sue generali caratteristiche ossidanti;

analogamente, l'uso del bicarbonato contro l'acidità gastrica non riflette l'esistenza di un recettore, ma

semplicemente le sue caratteristiche acido-base; ancora, esistono farmaci che devono le loro azioni a proprietà

osmotiche (certi lassativi) o surfattanti (disinfettanti). In generale, si può affermare che i farmaci, che non esplicano

il loro effetto attraverso un recettore, agiscono a concentrazioni nettamente più alte di quelli la cui azione è invece

mediata da un recettore specifico. Inoltre, molti farmaci possono anche legarsi, oltre che a recettori specifici, anche

a componenti tessutali e a proteine plasmatiche senza indurre effetti biologici; in questo caso i siti di legame

possono avere funzione di deposito o trasporto del farmaco (vedi).

TIPI di RECETTORE

La vecchia classificazione dei recettori era basata su effetti, ma quella attuale è basata sulla struttura, evitando così

le inevitabili confusioni derivanti dalla molteplicità e complessità delle risposte evocate dalla loro attivazione.

Schematicamente le tecniche di studio dei recettori sono:

• Riconoscimento del recettore o studi di binding (legame): si tratta il preparato contenente il recettore o organi

che lo esprimono o l'animale intero con un ligando specifico per detto recettore e isotopicamente marcato.

Usando la radiatività come indicatore è così possibile isolare e sequenziare il recettore, studiare i parametri

dell'interazione ligando-recettore e i siti di legame.

• Individuazione del genoma che codifica la struttura proteica recettrice e clonazione del recettore

In funzione della ubicazione nella cellula i recettori si dividono in: 1