Chimica farmaceutica 2 - Prima parte

III II

selettivo molto

pot

pjeh.io

FARINACCI ANTIIGOTTOSI

La gotta è un’infiammazione delle articolazioni che ogni anno colpisce più di mezzo milione

di persone nei soli Stati Uniti. Chi soffre di gotta ha dolore e gonfiore intesi alle articolazioni.

Se non vengono curati, gli attacchi di questa malattia possono diventare sempre più

frequenti e dolorosi. Al contrario se vengono adeguatamente curati si può impedir loro di

peggiorare e gestire così il dolore. acido urico,

La patologia deriva dal metabolismo delle purine: si forma che dovrebbe

essere eliminato per via renale o con le feci. Se si accumula però tende a depositarsi nelle

articolazioni o sotto pelle, formando una massa chiamata tofo, che provoca infiammazione e

dolore.

Sintomi

I primi sintomi della gotta di solito compaiono verso i quarant’anni e gli alti livelli di acido

urico, da soli, non causano alcun sintomo. I sintomi della gotta si presentano invece quando

i cristalli di acido urico iniziano a depositarsi nei tessuti dell’organismo sotto la pelle, nelle

articolazioni e nei reni.

Tra le articolazioni colpite con maggior frequenza della gotta ricordiamo:

Caviglia

◦ Tallone

◦ Ginocchia

◦ Polsi

◦ Dita delle mani

◦ Gomiti

◦

Per molti pazienti che soffrono di gotta i primi sintomi sono dolore, rossore, gonfiore e

sensibilità dell’allice. Questo disturbo si chiama podagra e, prima o poi, colpisce tre quarti

dei pazienti affetti dalla gotta.

Gl attachi di infiammazione articolare dovuti alla gotta di solito durano alcuni giorni e

migliorano senza alcuna terapia, con il passare del tempo possono però diventare più

frequenti e durare di più, quindi sarà necessario intervenire. Se la gotta non viene curata può

diventare invalidante, tuttavia la maggior parte dei pazienti non arriva a questo stadio

perchè di solito il disturbo viene scoperto e curato con tempestività. Lo stadio finale è la

gotta tofacea. Le articolazioni possono subire danni permanenti e anche i

Reni possono essere danneggiati in maniera irreversibile.

Prevenzione

Prendere misure preventive contro gli attacchi di gotta è altrettanto importante che

assumere farmaci per curarli. Ecco cinque consigli utili per prevenire la gotta:

• Bevete molta acqua e idratatevi molto. In questo modo faciliterete l’eliminazione

dell’acido urico e gli impedirete di depositarsi nei tessuti.

Assunzione di acqua —> aumento del liquido —> aumento della solubilità

• Dimagrite, mangiando un po’ meno e facendo esercizio fisico. La dieta dovrebbe essere

sempre intrapresa sotto controllo medico, perchè un dimagrimento molto rapido in alcuni

casi potrebbe far peggiorare la gotta!

• Evitate gli alimenti ricchi di purine come i crostacei e gli organi degli animali come il

fegato, il cervello e i reni, la carne rossa.

• Se bevete alcolici, cercate di non esagerare.

• Assumente farmaci per ridurre il livello di acido urico nel sangue.

Durante un attacco di gotta riposare e sollevare l’articolazione infiammata può alleviare il

dolore. Anche appoggiare una bo9rsa del ghiaccio sull’articolazione infiammata aiuta a

diminuire il dolore.

FARMAN ANTIGONO SI C

c

a

nostri lunghi

periodi acido

e

a un di

sistema

1

o

NB: non prendere antibiotici durante il trattamento.

antinfiammatorio

piratolico

doge

È falso substrato

La xantina ossidasi è l’enzima che trasforma le purine in acido urico:

mmm Ì intensi

meno

dell'alvo solo

puri

ANTISTAMINICI

I farmaci antistaminici sono classificabili in due macro-classi:

Anti H1 <— antistaminici classici, che riguardano le allergie

◦ Anti H2: farmaci antiulcera

◦

Esistono poi altri tipi di farmaci che agiscono su altri recettori per l’istamina, di cui però si

conosce ancora poco.

ISTAMINA ultimamente se ne

parla neurotrasmi

come

Ha diversi effetti nell’organismo:

Infiammazione avercela

L’istamina è in grado di indurre broncospasmo. Sono antiasmatici gli inibitori del rilascio di

istamina, tuttavia gli anti H1 classici non agiscono come antiasmatici <— probabilmente

l’effetto di contrazione sulla muscolatura bronchiale è mediato per altre vie.

i T RT

aacmoroamm.ro

Viene prodotta dall’istidina per decarbossilazione (anche altri NT sono sintetizzati partendo

da amminoacidi). Viene metabolizzata o per metilazione/ossidazione oppure per

acidificazione e coniugazione. ossidasi

La maggior parte dell’istamina viene conservata nei mastociti. Il complesso contenuto nei

granuli funziona come una resina a scambio ionico: quando arriva uno stimolo in grado di

liberare istamina, si ha una reazione di scambio ionico —> il sodio si lega al complesso

eparina-proteina e libera automaticamente istamina.

Il complesso Eparina-Proteina-Istamina agisce

La maggior parte dell’istamina è come una resina a scambio ionico

conservata sotto forma di granuli nei

mastociti (basofii nel sangue)

Si lega a recettori accoppiati a proteine G, metabotropici, costituiti da 7 eliche

transmembrana. Possono agire tramite tre tipi di meccanismi specifici:

I recettori per l’istamina sono 4: recente

molto

in non

antiasmatici

tansianaracapioausasavoon

P

Autocettore: neurotrasmettitore che regola la liberazione di se stesso, a livello presinaptico.

Eterocettore: regola la liberazione di un altro neurotrasmettitore a livello pre o post-

sinaptico. Tutti gli auto/eterocettori hanno un effetto inibitorio.

FARNACE

TARGET una

Per tutti i quattro sottotipi di recettore, gli agonisti non hanno applicazione farmacologica:

sono utili tool farmacologici e per la diagnostica. nn

d'auto

mai

HA è un autocettore: regola il rilascio di se stesso

sulla terminazione nervosa. L’eterocettore agisce su

un’altra terminazione quindi regola il rilascio di un

altro neurotrasmettitore.

Alcune modifiche fatte per ottenere derivati antistaminici derivano dalla struttura e dal

comportamento dell’istamina: in quanto derivato imidazolico ha due centri basici, il gruppo

amminico e l’N imidazolico. A seconda del pH l’istamina si può presentare sotto forma

neutra, monocationica o dicationica. In condizioni basiche molto forti può trovarsi anche in

condizione anionica (non in vivo). C

96.6

La deprotonazione della catena laterale del n

dicationica fornisce il monocatione imidazolio che n

pure è presente in soluzione, ma ad una

concentrazione molto bassa. A pH molto alto (> la

prevalente prevalente

12) si formerebbero anche significative quantità forma d

la forma

nuovo

dell’anione. cationi

cationic ca

L’istamina neutra può esistere in due forme tautomeriche:

NOTA: a seconda del tautomero considerato cambia la numerazione e quindi la posizione in

4 diventa 5. tele

Le due forme sono all’equilibrio, attraverso la forma protonata. La forma è quella più

pros

selettiva per il recettore H2, al contrario la forma non distingue tra recettori H1 e H2.

A seconda della soluzione e dello stato cristallino le condizioni possono variare.

tiene

mi equilibrio

Prevalenza tautomerica

DEI

DERIVATI ISTAMINA

la è

posa

analoga

cambia no

il

solo

La prima cosa che è stata fatta per l’identificazione di farmaci è stato introdurre sostituenti

nel ligando endogeno.

Istamina —> il tautomero maggiormente presente è il tele ma, essendo un equilibrio, non

c’è discriminazione e quindi l’attivià agonista è massima per entrambe le tipologie di

recettori. il ligando

non

endogeno

discrimina

I sostituenti permettono di stabilizzare un tautomero rispetto all’altro e quindi determinano

selettività su uno o l’altro recettore.

Introducendo un sostituente nella molecola (indipendentemente dal tipo di sostituente) oltre

a variare la selettività, varia anche l’attività —> nella tabella è indicato 100 per l’istamina,

mentre diminuisce con l’aggiunta dei sostituenti.

Gruppi elettronattrattori (Cl e NO2) <— drastica riduzione di attivià, selettività non

◦ così consistente.

Gruppi elettrondonatori (CH3) <— la riduzione dell’attività diventa 1/3, ma il

◦ composto diventa decisamente più selettivo nei confronti dell’H2.

Si ipotizza che nel recettore H1 si formino 2 interazioni, mentre nel H2 ce ne siano 3.

n dominio 5

transom

il 98

anziane 186

Asp

an tela

sia

ok che pros strutturali

modificazioni I sost.tv

sull'agonista

volta

per

Hz

inutili l'istamina

c'è

perché già

azoto

mai

Mediamente si ha sempre perdita di attività. Nel

primo e terzo composto però si ha un po’ di attività l'azoto allontana

si

se

e una discreta selettività. Questi due sostituenti si dalla catena non

differenziano dal secondo e quarto (inadatti) perché funziona

permettono di non allontanare troppo l’atomo di

azoto dalla catena laterale.

Il primo composto è comunque selettivo, ma è

antagonista per il recettore H3 <— inutilizzabile. Coglattività

I composti non risultano molto attivi, ma sono

Discreti AGO H1 selettivi particolarmente selettivi. calo

attività

III a

abilizza

tele

il

duale 2 motivi

per tipi recettoriali

più

lega anche

ma

agonista

e antagonista

e

E 9

mano selettivo ma

potente

di l'imidazole

ricordano

due azoto

atomi

i

a

t

si

è

E tele:

Il Dimaprit mima la tautomeria dell’istamina e dà le stesse interazioni con il target del

tele

Un secondo modello proposto successivamente ha puntualizzato che ad essere coinvolti

nel legame con il target non sono entrambi gli atomi di azoto ma un azoto ed uno zolfo:

io

SEI B

la3 in o O

La metilazione in B porta a perdita di attività per i recettori H1 e H2, aumentando invece

l’attività per H3. Meglio ancora è la metilazione in alfa: oltre ad avere aumento dell’attività,

c’è anche un forte controllo stereochimico. è

fra

te ora

RILASCIO

DEL DI

INNIBBITORI ISTAMMANNA

Gli antagonisti, in particolare H1, non sono attivi come antiasmatici. Sono invece ottimi

antiasmatici gli inibitori del rilascio di is