Chimica farmaceutica e tossicologica I - Appunti

Come agiscono i farmaci

La prima intuizione è stata data nel 1913 da Ehrlich: "A substance will not work unless it is bound". L'effetto di un farmaco è il complesso binario conseguenza dell'interazione di quest'ultimo con una macromolecola biologica, si forma un che va ad innescare una serie di modi che cellulari che culminano con l'effetto biologico osservato. Si formano quindi dei legami tra le due molecole. Dipende da:

• Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco e del target;
• Forza ed efficacia delle interazioni;
• Configurazione spaziale dei gruppi chimici che interagiscono nei legami tra i due partner.

Si può avere un meccanismo d'azione specifico: interazione selettiva con macromolecole che hanno uno specifico ruolo fisiologico (recettori, enzimi, canali...) sito di legame. L'interazione avviene a livello di uno specifico sito di legame. In molti casi i farmaci si legano a siti di legame per composti endogeni.

Fare studi clinici sull'uomo (verificare i possibili effetti tossici, stabilire un dosaggio adeguato);

Monitoraggio post-commercio: farmaco vigilanza (bisogna continuare a controllare, per vedere se insorgono altri effetti).

Durante tutto questo processo intervengono diversi specialisti: biologi, bioinformatici, ingegneri, modellisti molecolari, chimici, farmacologi, scienziati, ecc.

Esistono fondamentalmente due diversi tipi di approccio per lo sviluppo di un nuovo farmaco:

1. Dalla droga al target: identificare la sostanza che determina l'effetto fisiologico desiderato quando somministrata. Il bersaglio molecolare viene scoperto successivamente. → Es: aspirina: inibisce la ciclossigenasi, che porta alla formazione di mediatori dell'infiammazione (prostanoidi) e effetti anti-infiammatori.
2. Dal target alla droga: viene prima selezionato il bersaglio molecolare, poi vengono selezionati i possibili farmaci che si legano a quel bersaglio e ne vengono valutati gli effetti fisiologici.

Enzima che scinde un polipeptide virale, permettendo il proseguimento del ciclo vitale del virus. Il Saquinavir è un farmaco che ha caratteristiche simili al polipeptide virale, viene quindi riconosciuto dall'enzima, ma non essendo presente la prolinanon lo scinde, rimane però legato ad esso e in questo modo l'enzima non è più disponibile per il virus; il ciclo vitale del virus risultacosì rallentato.

ESEMPIO

Aspirina➤Molecola che deriva da prodotti di origine naturale (estratto di corteccia del salice bianco). È stato il reverendo Edward Stone, nel 1757, a scoprire gli effetti benefici della corteccia di salice nel trattamento contro le febbri reumatiche. È stato isolato il principio attivo (molecola responsabile dell'abbassamento delle febbri reumatiche): la saligenina. In seguito a idrolisi si forma acido salicilico, questa va incontro a ossidazione e si forma sostanza acido acetilsalicilico tossica, che viene quindi

acetilata con formazione di(aspirina).Nome commerciale coniato dalla Bayer nel 1899, componendo il pre ssoSpiraea ulmaria,"a-" (per il gruppo Acetile) con "-spir-" (dal ore da cui siricava l'acido salicilico) e col su sso "-in", generalmente usato per i farmaciall'epoca.Per tanti anni è stata utilizzata per il trattamento delle febbri reumatichesenza conoscere il meccanismo d’azione, che venne scoperto nel 1971. Inibizione dell’enzima (ciclossigenasi) coinvolto nellatrasformazione dell’acido arachidonico in prostaglandine (molecole prodotte nei processi in ammatori).Sono stati fatti tutta una serie di derivati anti-in ammatori.È una molecola poco solubile in acqua (3 g/L, ovvero 0,3% circa). Perciò non si può iniettare, per formare una soluzione iniettabilebisogna formare il sale (importante la scelta del sale da formare, acido/base, deve essere bilanciato perdi lisina,→avere un pH compatibile

più tessuti, si potrebbe andare adanneggiare tessuti sani).I target sono in genere macromolecole che contengono “tasche” idrofobiche sulla super cie (facilmenteaccessibili), che sono i siti di legame per il farmaco.I target maggiormente utilizzati per lo sviluppo di farmaci sono: strutture proteiche (enzimi, recettori,anticorpi, proteine di trasporto), acidi nucleici (DNA, RNA, miRNA), altri (lipidi, carboidrati, ecc).Il recente sequenziamento del genoma umano (progetto genoma umano) ha messo a disposizionenuovi target molecolari e quindi la possibilità di sviluppare nuovi farmaci.→Scoperta delle alterazioni genetiche all’origine delle malattie terapia genica e nuovi modellisperimentali.Passaggi dell’identi cazione di nuovi ligandi:La validazione del target è un lungo processo che si conclude nel momento in cui si dimostra che l’utilizzo di un composto in grado diinteragire con questo comporti un e etto farmacologico.Un target

neurotrasmettitori e gli ormoni. La maggior parte dei messaggeri chimici sono amine biogene. Altri sono amminoacidi, lipidi (es: prostaglandine), purine (es: ATP), neuropeptidi (es: endor ne), ormoni. isoforme recettoriali

Queste molecole possono interagire con diverse (recettori simili ma non identici).

I neurotrasmettitori sono molecole dotate di una discreta polarità (per la presenza di un gruppo amminico), perciò hanno caratteristiche non compatibili con l'ambiente lipo lo e quindi riescono a raggiungere quelle porzioni del recettore che si trovano all'esterno dellamembrana cellulare.

I neurotrasmettitori vengono sintetizzati nei neuroni a partire da amminoacidi. Vengono poi immagazzinati all'interno di vescicole e quando arriva l'impulso vengono rilasciati (mediante esocitosi) nella fessura sinaptica. I neurotrasmettitori vanno così ad agire sui recettori post-sinaptici. In ne, dopo aver esplicato la loro funzione, devono essere smaltiti.