Chimica farmaceutica - recettori seconda parte

II parte: Recettori accoppiati a proteina G

Questa è la famiglia più numerosa di recettori ed il bersaglio della maggior parte dei farmaci utilizzati a scopi terapeutici. La caratteristica di questi recettori è di trasdurre il segnale generato dal legame con il mediatore attivando una proteina G. Le proteine G rappresentano una famiglia di molecole proteiche eterotrimeriche e derivano il loro nome dalla capacità di legare il GTP e di possedere una attività GTPasica intrinseca.

Le tre subunità che costituiscono ciascuna proteina G sono α, β, γ. Tuttavia, è solo la subunità α che è capace di legare ed idrolizzare il GTP, risultando quindi la più caratterizzante.

Quando uno di questi recettori viene attivato dal suo agonista, esso subisce una modificazione conformazionale grazie alla quale riesce ad attivare una specifica proteina G che, a sua volta, incorpora una molecola di GTP presente nel citoplasma. Il legame con il GTP provoca la dissociazione delle tre subunità e l'attivazione della subunità α. Quest'ultima rimane attiva finché non riesce ad idrolizzare il GTP in GDP grazie alla sua attività GTPasica intrinseca.

Durante il periodo di attivazione, la subunità α modula l'attività di effettori enzimatici (ad es. adenilato ciclasi e le fosfolipasi) ed alcuni canali ionici. Ogni proteina G attiva in modo specifico uno solo di detti effettori. L'attivazione della adenilato ciclasi e delle fosfolipasi induce (o inibisce) la sintesi di secondi messaggeri (come cAMP, IP3, diacilglicerolo) che attivano una serie di reazioni enzimatiche a cascata che sono responsabili dell'effetto biologico indotto dall'attivazione recettoriale.

Una singola molecola dell'agonista, legandosi con un recettore accoppiato a proteine G, può portare alla produzione di molte molecole di secondi messaggeri ciascuna delle quali può attivare numerose altre molecole enzimatiche in una cascata che sempre più si amplifica. Una conseguenza di questa cascata amplificatrice di eventi biochimici è che la durata degli effetti indotti dall'attivazione di questa classe di recettori può essere anche dell'ordine di minuti; essa dipende non solo dalla durata dell'interazione farmaco-recettore, ma soprattutto dall'efficienza di meccanismi cellulari specifici preposti alla riduzione della concentrazione del secondo messaggero e alla abolizione delle modificazioni da esso indotte dopo la sua liberazione.

Per queste caratteristiche i recettori associati a proteina G vengono detti metabotropi, così da distinguerli funzionalmente da quelli canale a rapida risposta, detti ionotropi.