Chimica farmaceutica - progettazione lead ed eventuali

Atomi e gruppi trivalenti

Un esempio illustrativo è nella modificazione apportata alla molecola della aminopirina, un efficace analgesico, che però produce un aumento dei casi di tumore per la sua trasformazione nel N-nitrosoderivato a livello intestinale. La sostituzione isosterica del gruppo dimetilamminico con il gruppo isopropilico, che non può subire tale trasformazione ma che evidentemente non altera l'interazione con il bersaglio biologico, per dare il propifenazone ha condotto ad un farmaco di uso più sicuro.

L'equivalenza benzene-tiofene, è alla base di un gran numero di manipolazioni bioisosteriche.

La grande similitudine chimico-fisica tra benzene e tiofene è dovuta alla struttura elettronica dello zolfo che consente di avere strutture di risonanza alcune delle quali hanno stretta

somiglianza con gli orbitali del carbonio: ciò non accade con l'ossigeno del furano e l'azoto del pirrolo NSN N SN NH NNN HCHS N3 CHSO O3 O O OS SC OOH SO HSO NH 3 2 OH NHSO RNHCOR 2 alogeni CNCF 3 N NO 2 Es. Perfenazina e flufenazina Semplificazione molecolare Soprattutto nel caso di lead di origine naturale, spesso di natura molto complessa, è frequentemente usato il metodo della dissezione della molecola in porzioni più piccole, sulla base della considerazione che essa possa essere più complessa di quanto necessario per avere la stessa azione biologica. In pratica vengono aperti o eliminati cicli, eliminate o modificate catene laterali, semplificata la

stereoisomeria. Con questo approccio si cerca di fatto la porzione di molecola essenziale per l'azione biologica, eliminando la parte della struttura originaria che non contribuisce all'azione: in altre parole si cerca di identificare la struttura del farmacoforo. Vantaggi e svantaggi del metodo. Le motivazioni che possono indurre ad utilizzare questo approccio sono molteplici:

1. L'individuazione di una struttura chimica più semplice che sia più facilmente accessibile per via sintetica e possa essere modificata con metodi sintetici non troppo complessi, per ottimizzarne l'attività.
2. L'eliminazione di parti strutturali non necessarie che possono essere responsabili di effetti collaterali o di proprietà farmacologiche o farmacocinetiche non desiderate.
3. La semplificazione della stereoisomeria per ridurre il numero degli isomeri prevedibili e di conseguenza semplificare la sintesi, la farmacocinetica e la farmacologia del prodotto iniziale.

Questo è particolarmente rilevante nel caso della isomeria ottica, vista la difficoltà di ottenere enantiomeri puri senza costose complicazioni preparative (la cosa è ovviamente importante soprattutto a livello industriale). Tuttavia, nell'adottare questa strategia va tenuto ben presente che l'operazione di semplificazione molecolare può produrre risultati negativi quali ad esempio: a) La perdita della specificità di azione. Infatti la semplificazione strutturale ha spesso come conseguenza un aumento della flessibilità molecolare che può permettere l'adattamento del farmacoforo a diversi altri siti attivi; nel caso dei recettori si può perdere sia la specificità verso un certo tipo che verso i vari sottotipi del recettore interessato. b) L'alterazione profonda delle proprietà farmacocinetiche del prodotto originale, in particolare per ciò che riguarda la sua stabilità metabolica e la sua biodisponibilità.distribuzione corporea. In entrambi i casi la influenza della stereoisomeria può essere critica e modificazioni a questo livello vanno valutate con grande attenzione. Come già detto, la apertura di cicli è uno dei mezzi più usati per la semplificazione molecolare; spesso però la molecola è modificata in modo che i cicli aperti possano essere simulati da catene laterali con lo scopo evidente di mantenere il più possibile la somiglianza con il prodotto di riferimento. Esempi di applicazioni del metodo. Un classico esempio di questa strategia è rappresentato dalle modificazioni introdotte sulla molecola della cocaina. Complicazione molecolare Mentre l'approccio iniziale preferito per modificare un lead di origine naturale è quello della semplificazione molecolare, visto che i prodotti di questo tipo hanno spesso una struttura chimica alquanto complessa, successivamente ed in tutti gli altri casi, si passa a modificazioni che in

linea generale tendono a complicare la struttura iniziale. Tali "complicazioni" possono essere estremamente semplici, come nel caso della omologazione o molto complesse, come nel caso della ibridazione molecolare.

Omologazione. Questa semplice metodologia, spesso considerata con sufficienza ed ironia, è in realtà particolarmente utile nel caso dei prodotti che interagiscono con i recettori in quanto è ben noto che la specificità di interazione con il sito attivo rende la molecola molto suscettibile a variazioni strutturali anche piccole.

L'allungamento progressivo di catene alifatiche può alterare la geometria della molecola, determinando corrispondenti variazioni nei meccanismi di azione, come è dimostrato dall'esametonio (bloccante del recettore nicotinico gangliare) rispetto al decametonio (bloccante dello stesso recettore a livello di placca). La variazione sistematica della lunghezza delle catene alifatiche che separano gruppi

essenzialiper la interazione con il recettore è un metodo molto utilizzato per studiare la topografia di recettori e disottotipi recettoriali. Anche l'ampliamento di cicli può essere considerato un caso speciale di omologazione ed anche in questo caso i risultati ottenuti possono essere differenti in relazione alle variazioni, soprattutto conformazionali, che tale modifica comporta. Omologazione arilica. Un caso particolare di omologazione può essere considerato quello dell'introduzione nella molecola di gruppi aromatici (e, per trasformazione isosterica, eteroaromatici) usualmente lipofili, che il più delle volte servono per aumentare la affinità attraverso interazioni lipofile ed elettrostatiche. Questi gruppi possono essere sia condensati a cicli preesistenti che usati come sostituenti. Nel caso di ligandi recettoriali si è visto che l'introduzione di tali gruppi trasforma spesso gli agonisti in antagonisti. Nell'esempio riportato diseguito il legame idrofobico dei gruppi fenilici aggiunti con siti accessori del sito attivo determina un notevole aumento della affinità e la comparsa di antagonismo di tipo competitivo. Lo stesso effetto viene di regola ottenuto con la condensazione di gruppi arilici. Nell'esempio che segue la sostituzione degli ossidrili catecolici con un anello benzenico condensato trasforma l'azione agonista dell'isoproterenolo nell'azione antagonista del pronetalolo. Naturalmente il risultato finale dipende dalla topologia del sito attivo e dalla capacità, sua o di siti accessori contigui, di accogliere gruppi lipofili e voluminosi come quello fenilico. La condensazione di anelli aromatici è anche usata per sondare lo spazio disponibile in zone particolari del sito di legame di un ligando o di una classe di ligandi. Vinilogia. Nei casi in cui l'effetto elettronico è importante nell'azione di una molecola, l'interposizione di un gruppo vinilico.Il principio di vinilogia è stato solo saltuariamente applicato nella modificazione di lead, con risultati in generale non molto incisivi. Attualmente il suo uso si è fatto ancora più raro. Ciclizzazione. In corrispondenza con la semplificazione molecolare ottenuta tramite la apertura di cicli, anche la presenza di un anello aromatico tra i due gruppi responsabili di tale effetto può condurre a prodotti che mantengono l'attività, purché naturalmente ciò non interferisca con altre caratteristiche essenziali per l'interazione, come la forma e il volume della molecola. Una applicazione di questo principio è rappresentata nell'esempio seguente. Il mantenimento dell'attività antimicrobica della solfanilammide nel dapsone può trovare una spiegazione in questo principio, naturalmente un anello benzenico ha la stessa capacità di trasmettere effetti mesomeri e quindi può essere utilizzato allo stesso scopo.

La metodologia inversa, che consiste nell'introdurre nuovi cicli o nel ciclizzare catene laterali già presenti, è largamente utilizzata. Qui non ci si riferisce alla introduzione di anelli aromatici, sia condensati che come sostituenti, che è già stata esaminata nel quadro della omologazione e che spesso ha semplicemente lo scopo di aumentare le interazioni idrofobiche della molecola originale, ma a quelle modifiche che servono a ridurre la flessibilità molecolare del lead e quindi ad individuare possibili conformazioni più attive e selettive. Per l'importanza fondamentale che questo approccio ha acquistato nella Chimica Farmaceutica ad esso viene riservata una trattazione a parte. Come si è visto nel capitolo precedente, i chimici farmaceutici hanno a disposizione una robusta serie di metodi per modulare un lead, sia per ottimizzarne l'attività che per estrarre informazioni utili dalle sue relazioni struttura attività.

Il problema è quello di agire secondo una strategia che inquadri le modifiche da fare in un unico disegno e che permetta di giungere allo scopo nel più breve tempo possibile e con il minimo dispendio di energia. A questo fine l'evoluzione ormai quasi secolare della Chimica Farmaceutica ha suggerito delle strategie che possono permettere di razionalizzare le modifiche fatte su di un lead. Queste strategie possono essere utilizzate sia per disegnare nuovi farmaci sia per raccogliere informazioni sull'interazione di un farmaco con il proprio recettore. Alcune di queste strategie hanno