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Sintesi razionale

In questa sede verranno trattati tutti i tentativi di arrivare ad un farmaco, o ad un lead attendibile, che

prendono origine da conoscenze fisiologiche, fisiopatologiche, biochimiche, farmacologiche, chimiche

e quindi hanno un ben preciso punto di partenza dal quale muoversi per progettare molecole che si

ritengono in grado di risolvere il problema terapeutico o di dare ulteriori informazioni sul

funzionamento di un sistema biologico, nel nostro caso un recettore. Definire ciò un approccio

razionale è probabilmente una esagerazione, visti gli insuccessi che anche in questo caso sono

frequenti. Tuttavia è ragionevole ammettere che questo tentativo di risolvere il problema poggia su basi

più razionali di quelli descritti precedentemente; il che non vuol assolutamente dire che sia in grado di

dare risultati più certi. E’ del tutto evidente che il successo di una tale strategia dipende in modo

essenziale dalla conoscenza della fisiologia, della fisiopatologia e dei processi biochimici che

avvengono negli organismi viventi soprattutto a livello cellulare e molecolare, nonché dalla conoscenza

della natura chimica e della struttura delle molecole coinvolte in questi processi. Di conseguenza, una

volta stabilito lo scopo della ricerca è necessario raccogliere tutti i dati disponibili per poter progettare

con la maggiore razionalità possibile le molecole da sintetizzare e valutare. Nel caso questi dati siano

largamente insufficienti è probabilmente più opportuno utilizzare uno dei metodi descritti

precedentemente. Naturalmente anche la modifica di un farmaco già noto, razionalizzata sulla base di

nuove conoscenze acquisite sul suo target, ricade in questo tipo di approccio.

Nel caso dei recettori, come già stato detto in precedenza, non si hanno sufficienti informazioni sulla

struttura recettoriale e sul sito di interazione, a differenza di quanto accade per un numero ogni giorno

crescente di enzimi. Tuttavia, come per gli enzimi è noto il substrato, così per la maggior parte dei

recettori è noto l'

agonista fisiologico. Così come si fa per gli enzimi prima che la struttura del sito

attivo sia determinata, anche per i recettori è possibile disegnare agonisti ed antagonisti sulla base della

conoscenza del mediatore naturale. Questo approccio ha avuto uno straordinario successo ed ha

condotto a molti farmaci e a un numero rilevante di utilissimi mezzi di indagine farmacologica. La gran

parte dei farmaci adrenergici e i loro antagonisti, di quelli dopaminergici e i loro antagonisti, degli

antistaminici, degli anticolinergici, dei farmaci dei recettori triptaminergici, degli aminoacidi, della

adenosina, degli steroidi è stata ottenuta partendo dalla struttura dei rispettivi mediatori modificata in

modo più o meno razionale. Lo stesso si può dire per i recettori che hanno come mediatori naturali dei

peptidi, anche se in questo caso la trasformazione è spesso più radicale a causa della necessità di

superare i problemi di stabilità e farmacocinetica cui già si è fatto cenno.

Non esistono regole precise che possano guidare le modificazioni molecolari da effettuare sul

mediatore naturale. Tuttavia alcune procedure molto empiriche e non sempre estendibili ai diversi tipi

di recettore sono state elaborate durante l'

intenso lavoro di ricerca sull'

argomento. In genere, per

mantenere l'

azione agonista la molecola non deve avere una dimensione molto diversa da quella del

mediatore naturale; al contrario, l'

aggiunta di gruppi ingombranti trasforma molto spesso gli agonisti in

antagonisti. L'

introduzione di gruppi che modificano la struttura spaziale dell'

agonista naturale può

indurre una specificità verso uno dei sottotipi recettoriali attivati dallo stesso mediatore.

Seppure ancora largamente imperfetti e molto speculativi, i modelli recettoriali che sono stati elaborati

per quasi tutti i recettori più studiati, possono essere di aiuto nell'

individuare le regioni che permettono

l'

inserimento di gruppi che aumentano l'

affinità o sono in grado di discriminare tra sottotipi.

Nel modulare la struttura di un mediatore naturale non va trascurata la possibilità che i prodotti

risultanti possano anche interferire con altri meccanismi collegati al funzionamento dei sistemi

recettoriali quali l'

accoppiamento con le proteine G, i sistemi di uptake, gli enzimi di degradazione del

mediatore. Un'

accurata analisi farmacologica del meccanismo di azione dei prodotti ottenuti è di

conseguenza assolutamente necessaria per definire il loro meccanismo di azione.

Modificazioni Molecolari del Lead

Come si è già accennato, è piuttosto raro che un lead, quale che sia la sua origine, non debba essere

ottimizzato, sia che lo scopo finale sia quello di ottenere un farmaco che di perfezionare un mezzo di

indagine farmacologica. Il più delle volte il prodotto viene affidato al chimico farmaceutico per

variazioni strutturali che possono avere le motivazioni più diverse. Le principali ragioni per le quali si

sottopone un lead a manipolazioni molecolari (che sono costose e richiedono tempo, cosa rilevante

soprattutto a livello industriale) sono:

1- Il tentativo di ottenere prodotti con proprietà farmacologiche migliori in termini di affinità, efficacia,

specificità e di ridurre, se necessario, la tossicità e gli effetti secondari.

2 - La necessità di variare caratteristiche chimico-fisiche quali la solubilità e la stabilità chimica.

3 - Ove si tratti di una molecola candidata a diventare un farmaco, la opportunità di ottimizzare

caratteristiche farmacocinetiche quali biodisponibilità, stabilità metabolica, distribuzione corporea,

durata di azione. Questo può richiedere il ritorno del farmaco nel laboratorio del chimico farmaceutico

e la progettazione ulteriore di prodotti derivati come profarmaci, forme ritardo, forme solubili. Anche

problemi relativi alla formulazione e alla via di somministrazione possono imporre un ritorno al

laboratorio di sintesi.

Non va dimenticato che la necessità di rendere brevettabile un prodotto è una delle più frequenti ragioni

della manipolazione; cosi come la necessità di rendere disponibile per sintesi un farmaco complesso di

origine naturale. L'

insieme delle informazioni che si raccolgono in tutte queste variazioni strutturali

determina per ogni gruppo omogeneo di prodotti le cosiddette relazioni struttura attività (Structure

activity-relationships, SAR) che permettono la identificazione del farmacoforo e sono alla base di

ulteriori manipolazioni molecolari.

Il farmacoforo può essere definito come la minima unità strutturale di una molecola che, per la

combinazione degli atomi e la disposizione spaziale dei gruppi funzionali che interagiscono con il

recettore, è in grado di produrre l'

effetto biologico osservato. Nel caso particolare dei recettori in cui,

almeno per ora, la gran parte delle informazioni strutturali sul sito di interazione provengono dalle

relazioni struttura attività, questo dato è di enorme importanza nella caratterizzazione dei recettori, dei

loro sottotipi e nel disegno di farmaci specifici.

Isosteria

La sostituzione isosterica è una metodologia tra le più utilizzate nella modulazione molecolare. Il

concetto alla base del metodo è quello di introdurre nella molecola di riferimento modificazioni tali

che, pur variandone alcune caratteristiche strutturali e chimico-fisiche, ne mantengano intatta la

possibilità di riconoscere lo stesso oggetto biologico, nel nostro caso lo stesso recettore. In altri termini

due molecole isosteriche debbono presentare, entro certi limiti, la stessa forma e lo stesso volume. La

conseguenza è che spesso, malgrado le premesse che sono alla base dell’isosteria, le somiglianze di

tipo biologico tra due isosteri sono più grandi di quelle di tipo elettronico e, in generale, chimico-fisico.

Ovviamente l'

interazione può avvenire con conseguenze diverse da quelle del prodotto di riferimento:

ad esempio non è infrequente il caso che in seguito ad una trasformazione isosterica un agonista si

trasformi in antagonista e viceversa. E'

questo il caso delle modificazioni isosteriche apportate alla

molecola del baclofen, un agonista del recettore GABA-B, che hanno condotto sia ad agonisti che ad

antagonisti dello stesso recettore.

Va subito detto che, per le caratteristiche empiriche del metodo, anche semplici modificazioni possono

determinare una variazione nel tipo di bersaglio biologico individuato dalla molecola originale; per

questo è sempre necessaria una verifica del meccanismo di azione qualora si osservino anomalie

nell'

attività biologica attesa.

Un'

altra cosa essenziale da tenere presente nella valutazione critica di questo approccio è che, pur

mantenendo la interazione con il target originale, la sostituzione isosterica può determinare delle

notevoli variazioni in altre proprietà quali la distribuzione elettronica, le distanze e gli angoli di legame

(con conseguenze sulla affinità dell'

isostere), la solubilità, il metabolismo, la farmacocinetica in

generale. Per questo il risultato dell'

applicazione di questo metodo può essere qualche volta

imprevedibile come nel caso della sostituzione isosterica di un -O- con il gruppo –NH nell'

anestetico

locale procaina. Si ottiene infatti un prodotto (procainamide) con azione anestetica locale irrilevante ma

con una importante azione antiaritmica. Questo fatto è stato attribuito al netto calo di lipofilia che si ha

passando dall'

estere all'

ammide che rende difficoltoso il raggiungimento del sito di azione (canale del

sodio neuronale).

Tuttavia proprio le informazioni che si possono trarre dalle variazioni di attività biologica e di

farmacocinetica in seguito a variazioni isosteriche possono essere essenziali per caratterizzare il modo

di azione di un farmaco, particolarmente se si tratta di recettori.

Il concetto di isosteria. Questo concetto è stato introdotto da Langmuir nel 1919 riferendolo ad atomi e

gruppi di atomi con struttura elettronica simile e simili proprietà chimico-fisiche. In particolare egli

prese in considerazione molecole che contenevano lo stesso numero di atomi e la stessa disposizione e

numero di elettroni e che mostravano caratteristiche chimico-fisiche quasi identiche. Un caso tipico è

quello di CO2 e N2O, molecole che contengono entrambe tre atomi e 22 elettroni, e che hanno

proprietà chimico-fisiche sorprendentemente simili.

Comunque, in questi termini, il concetto è molto poco utile al chimico farmaceutico, soprattutto per la

sua rigidità. Da questo punto di vista la successiva elaborazione di Grimm (1925) rappresenta un

notevole miglioramento in quanto mette a disposizione del chimico dei gruppi sostituenti, isosteri tra di

loro normalmente utilizzati nella manipolazione dei farmaci. Grimm ipotizzò che l'

aggiunta di un

atomo di idrogeno ad un atomo della riga precedente (per formare quello che egli chiamò uno

pseudoatomo) non alterasse la isoelettronicità dell'

atomo che segue. In tal modo egli costrui una

tabella, detta dello spiazzamento degli idruri (hydride displacement) che qui è limitata agli elementi

biologicamente interessanti, nella quale tutti i gruppi di una colonna sono considerati isosteri.

Successivamente Erlenmayer (1932) propose che quello che contava per la isosteria non era tanto il

numero totale di elettroni quanto il numero e la disposizione degli elettroni del guscio esterno, per cui

la tabella poteva essere estesa anche agli atomi delle righe successive. Come si può constatare il

numero dei gruppi considerati isosteri diventa cospicuo e molto più utile per il chimico sintetico.

Hinsberg dal canto suo, osservando la stretta somiglianza delle proprietà di benzene e tiofene propose

-CH=CH- -S-

l'

equivalenza dei gruppi integrando tra di loro le diverse definizioni proposte, diventava

possibile ammettere la isosteria di tutta una serie di eterocicli, una piccola selezione dei quali è

mostrata di seguito.

Va subito fatto rilevare che la isosteria di questi gruppi e cicli si manifesta soprattutto nella forma e nel

volume; infatti sono evidenti diversità chimico-fisiche essenziali, quali la distribuzione elettronica e

tutte le conseguenze che questo comporta a livello biologico. Tuttavia, come si è già detto in

precedenza, lo scopo principale del chimico farmaceutico è quello di introdurre modificazioni che non

alterino la capacità della molecola di essere riconosciuta dal suo partner biologico, in modo tale da

conservare il meccanismo di azione. Eventuali variazioni a livello della distribuzione elettronica

possono allora essere sfruttate per modulare tale interazione, per ricavare informazioni sul tipo di

legami che la determinano (come si è già mostrato in un esempio precedente) per modificare la

farmacocinetica o ridurre la tossicità del prodotto di riferimento. Può essere utile suddividere i gruppi

isosteri a seconda della loro valenza secondo quanto mostrato nella tabella

Bioisosteria. Dalle ricerche degli anni successivi alla definizione del concetto di isosteria classico, si è

potuto constatare che il numero degli elettroni periferici non costituiva una caratteristica essenziale e

che il tipo di ibridazione condizionava molto di più la capacità di un gruppo di sostituirne

opportunamente un altro. Si sono così identificati una serie di gruppi che non rientrano nella

definizione originale, ma che per le caratteristiche steriche ed elettroniche possono essere definiti

isosteri tra di loro.

Il moltiplicarsi di queste situazioni ha infine spinto alla formulazione di un concetto più ampio di

isosteria. Cosi Friedman (1951) ha proposto il termine di bioisosteri per quei gruppi che sostituiti al

gruppo originale in una data molecola ne mantengono il tipo di attività; in altri termini mantengono

intatta nella molecola la capacità di essere riconosciuta dallo stesso bersaglio biologico.

Applicazioni del concetto di isosteria. L'

uso del concetto di isosteria è frequentissimo nella Chimica

Farmaceutica. Verranno presentati alcuni esempi che possono dare una idea delle diverse finalità con le

quali il concetto può essere utilizzato.

Atomi e gruppi monovalenti con X = C, N, S, O (i.e.

Le migliori similitudini si trovano nello scambio tra alogeni ed in gruppi –XH

n

-CH -NH , -SH, -OH).

3, 2 O H C

O 3

H C CH

+

3 3

CH N

+ 3

N H N O

2

H C O CH

3 3

CH 3

Atomi e gruppi bivalenti

-O-, -S-, -NH-, -CH - Lo scambio di questi gruppi in molecole attive ha portato a manipolazioni

2

molecolari di successo Un tipico esempio risiede nel confronto tra procaina e procainamide.

O

O NEt

NEt 2

2 N

O H

H N

H N 2

2

Atomi e gruppi trivalenti

Un esempio illustrativo è nella modificazione apportata alla molecola della aminopirina, un efficace

analgesico, che però produce un aumento dei casi di tumore per la sua trasformazione nel N-

nitrosoderivato a livello intestinale. La sostituzione isosterica del gruppo dimetilamminico con il

gruppo isopropilico, che non può subire tale trasformazione ma che evidentemente non altera la

interazione con il bersaglio biologico, per dare il propifenazone ha condotto ad un farmaco di uso più

sicuro. H C

H C 3

3 CH CH

3 3

H C H C

N N

3 3

N N N

H C H C

3 3

O O

Equivalenti ciclici

L‘equivalenza benzene-tiofene, è alla base di un gran numero di manipolazioni bioisosteriche.

CH

CH

O O 3

3 S COOH

COOH

H H S

N N CH 3

Cl N N

N N

N N

CH CH

3 3

Clozapina Olanzapina

La grande similitudine chimico-fisica tra benzene e tiofene è dovuta alla struttura elettronica dello zolfo

che consente di avere strutture di risonanza alcune delle quali hanno stretta somiglianza con gli orbitali

p del carbonio: ciò non accade con l’ossigeno del furano e l’azoto del pirrolo

N N

S

N N

Anche la coppia piridina-tiazolo si considera bioisostero CH 3

O

OH O

OH S

N N

H N

N

N H

CH

S N

3 CH

S

O O 3

O O

Piroxicam Meloxicam

Bioisosteri non classici

Non rientrano nella definizione originale, ma per le loro caratteristiche steriche ed elettroniche possono

essere definiti isosteri tra loro (raggruppamenti intercambiabili).

O

O O O

S S

COOH SO H

SO NH 3

2 2

OH NHSO R

NHCOR 2

alogeni CN

CF 3

N NO 2

Es. Perfenazina e flufenazina

Semplificazione molecolare

Soprattutto nel caso di lead di origine naturale, spesso di natura molto complessa, è frequentemente

usato il metodo della dissezione della molecola in porzioni più piccole, sulla base della considerazione

che essa possa essere più complessa di quanto necessario per avere la stessa azione biologica. In pratica

vengono aperti o eliminati cicli, eliminate o modificate catene laterali, semplificata la stereoisomeria.

Con questo approccio si cerca di fatto la porzione di molecola essenziale per l'

azione biologica,

eliminando la parte della struttura originaria che non contribuisce all'

azione: in altre parole si cerca di

identificare la struttura del farmacoforo.

Vantaggi e svantaggi del metodo. Le motivazioni che possono indurre ad utilizzare questo approccio

sono molteplici:

a) L'

individuazione di una struttura chimica più semplice che sia più facilmente accessibile per via

sintetica e possa essere modificata con metodi sintetici non troppo complessi, per ottimizzarne la

attività.

b) L'

eliminazione di parti strutturali non necessarie che possono essere responsabili di effetti collaterali

o di proprietà farmacologiche o farmacocinetiche non desiderate.

c) La semplificazione della stereoisomeria per ridurre il numero degli isomeri prevedibili e di

conseguenza semplificare la sintesi, la farmacocinetica e la farmacologia del prodotto iniziale. Questo è

particolarmente rilevante nel caso della isomeria ottica, vista la difficoltà di ottenere enantiomeri puri

senza costose complicazioni preparative (la cosa è ovviamente importante soprattutto a livello

industriale).

Tuttavia, nell'

adottare questa strategia va tenuto ben presente che l'

operazione di semplificazione

molecolare può produrre risultati negativi quali ad esempio:

a) La perdita della specificità di azione. Infatti la semplificazione strutturale ha spesso come

conseguenza un aumento della flessibilità molecolare che può permettere l'

adattamento del farmacoforo

a diversi altri siti attivi; nel caso dei recettori si può perdere sia la specificità verso un certo tipo che

verso i vari sottotipi del recettore interessato.

b) L'

alterazione profonda delle proprietà farmacocinetiche del prodotto originale, in particolare per ciò

che riguarda la sua stabilità metabolica e la sua distribuzione corporea.

In entrambi i casi la influenza della stereoisomeria può essere critica e modificazioni a questo livello

vanno valutate con grande attenzione.

Come già detto, la apertura di cicli è uno dei mezzi più usati per la semplificazione molecolare; spesso

però la molecola è modificata in modo che i cicli aperti possano essere simulati da catene laterali con lo

scopo evidente di mantenere il più possibile la somiglianza con il prodotto di riferimento.

Esempi di applicazioni del metodo. Un classico esempi di questa strategia è rappresentato dalle

modificazioni introdotte sulla molecola della cocaina.

Complicazione molecolare

Mentre l'

approccio iniziale preferito per modificare un lead di origine naturale è quello della

semplificazione molecolare, visto che i prodotti di questo tipo hanno spesso una struttura chimica

alquanto complessa, successivamente ed in tutti gli altri casi, si passa a modificazioni che in linea

generale tendono a complicare la struttura iniziale. Tali "complicazioni" possono essere estremamente

semplici, come nel caso della omologazione o molto complesse, come nel caso della ibridazione

molecolare.

Omologazione. Questa semplice metodologia, spesso considerata con sufficienza ed ironia, è in realtà

particolarmente utile nel caso dei prodotti che interagiscono con i recettori in quanto è ben noto che la

specificità di interazione con il sito attivo rende la molecola molto suscettibile a variazioni strutturali

anche piccole.

L'

allungamento progressivo di catene alifatiche può alterare la geometria della molecola, determinando

corrispondenti variazioni nei meccanismi di azione, come è dimostrato dall'

esametonio (bloccante del

recettore nicotinico gangliare) rispetto al decametonio (bloccante dello stesso recettore a livello di

placca). La variazione sistematica della lunghezza delle catene alifatiche cheseparano gruppi essenziali

per la interazione con il recettore è un metodo molto utilizzato per studiare la topografia di recettori e di

sottotipi recettoriali.

Anche l'

ampliamento di cicli può essere considerato un caso speciale di omologazione ed anche in

questo caso i risultati ottenuti possono essere differenti in relazione alle variazioni, soprattutto

conformazionali, che tale modifica comporta.

Omologazione arilica. Un caso particolare di omologazione può essere considerato quello della

introduzione nella molecola di gruppi aromatici (e, per trasformazione isosterica, eteroaromatici)

usualmente lipofili, che il più delle volte servono per aumentare la affinità attraverso interazioni lipofile

ed elettrostatiche. Questi gruppi possono essere sia condensati a cicli preesistenti che usati come

sostituenti. Nel caso di ligandi recettoriali si è visto che l'

introduzione di tali gruppi trasforma spesso

gli agonisti in antagonisti.

Nell'

esempio riportato di seguito il legame idrofobico dei gruppi fenilici aggiunti con siti accessori del

sito attivo determina un notevole aumento della affinità e la comparsa di antagonismo di tipo

competitivo. Lo stesso effetto viene di regola ottenuto con la condensazione di gruppi arilici.

Nell'

esempio che segue la sostituzione degli ossidrili catecolici con un anello benzenico condensato

trasforma l'

azione agonista dell'

isoproterenolo nell'

azione antagonista del pronetalolo. Naturalmente il

risultato finale dipende dalla topologia del sito attivo e dalla capacità, sua o di siti accessori contigui, di

accogliere gruppi lipofili e voluminosi come quello fenilico.

La condensazione di anelli aromatici è anche usata per sondare lo spazio disponibile in zone particolari

del sito di legame di un ligando o di una classe di ligandi.

Vinilogia. Nei casi in cui l'

effetto elettronico è importante nell'

azione di una molecola, l'

interposizione

di un gruppo vinilico o di un gruppo aromatico tra i due gruppi responsabili di tale effetto può condurre

a prodotti che mantengono l'

attività, purché naturalmente ciò non interferisca con altre caratteristiche

essenziali per l'

interazione, come la forma e il volume della molecola. Una applicazione di questo

principio è rappresentata nell'

esempio seguente.

Il mantenimento della attività antimicrobica della solfanilammide nel dapsone può trovare una

spiegazione in questo principio, naturalmente un anello benzenico ha la stessa capacità di trasmettere

effetti mesomeri e quindi può essere utilizzato allo stesso scopo.

Il principio di vinilogia è stato solo saltuariamente applicato nella modificazione di lead, con risultati in

genere non molto incisivi. Attualmente il suo uso si è fatto ancora più raro.

Ciclizzazione. In corrispondenza con la semplificazione molecolare ottenuta tramite la apertura di cicli,

anche la metodologia inversa, che consiste nell'

introdurre nuovi cicli o nel ciclizzare catene laterali già

presenti è largamente utilizzata. Qui non ci si riferisce alla introduzione di anelli aromatici, sia

condensati che come sostituenti, che è già stata esaminata nel quadro della omologazione e che spesso

ha semplicemente lo scopo di aumentare le interazioni idrofobiche della molecola originale, ma a

quelle modifiche che servono a ridurre la flessibilità molecolare del lead e quindi ad individuare

possibili conformazioni più attive e selettive. Per l'

importanza fondamentale che questo approccio ha

acquistato nella Chimica Farmaceutica ad esso viene riservata una trattazione a parte.


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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sulla progettazione lead ed eventuali e su: progettazione dei farmaci, il punto di partenza (lead), farmaci preesistenti, scoperta casuale, screening a tappeto e mirato, sostanze di origine naturale, amplificazione di effetti secondari, sintesi razionale, modificazioni molecolari del lead, isosteria, semplificazione molecolare, complicazione molecolare.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valeria0186 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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