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muscolari. In alcuni casi patologici questa proprietà è molto utile, mentre

l'azione androgena diventa un effetto collaterale da evitare. Per questa

ragione la molecola del testosterone è stata modificata con lo scopo di

eliminare, o ridurre al minimo, l'azione androgena ed esaltare l'azione

anabolizzante. Ciò ha prodotto farmaci quali lo stanozololo in cui l'azione

androgena è praticamente scomparsa a favore di quella anabolizzante.

Purtroppo questi farmaci hanno anche trovato una utilizzazione non

terapeutica (doping).

Un grande vantaggio di questo approccio è che l'effetto secondario è

quasi sempre osservato direttamente sull'uomo, il che rappresenta una

garanzia per il futuro terapeutico del farmaco eventualmente sviluppato

sulla base di queste osservazioni.

1.7. Sintesi razionale

In questa sede verranno trattati tutti i tentativi di arrivare ad un

farmaco, o ad un lead attendibile, che prendono origine da conoscenze

18

fisiologiche, fisiopatologiche, biochimiche, farmacologiche, chimiche e

quindi hanno un ben preciso punto di partenza dal quale muoversi per

progettare molecole che si ritengono in grado di risolvere il problema

terapeutico o di dare ulteriori informazioni sul funzionamento di un sistema

biologico, nel nostro caso un recettore. Definire ciò un approccio razionale è

probabilmente una esagerazione, visti gli insuccessi che anche in questo

caso sono frequenti. Tuttavia è ragionevole ammettere che questo tentativo

di risolvere il problema poggia su basi più razionali di quelli descritti

precedentemente; il che non vuol assolutamente dire che sia in grado di

dare risultati più certi.

E’ del tutto evidente che il successo di una tale strategia dipende in

modo essenziale dalla conoscenza della fisiologia, della fisiopatologia e dei

processi biochimici che avvengono negli organismi viventi soprattutto a

livello cellulare e molecolare, nonché dalla conoscenza della natura chimica

e della struttura delle molecole coinvolte in questi processi. Di conseguenza,

una volta stabilito lo scopo della ricerca è necessario raccogliere tutti i dati

disponibili per poter progettare con la maggiore razionalità possibile le

molecole da sintetizzare e valutare. Nel caso questi dati siano largamente

insufficienti è probabilmente più opportuno utilizzare uno dei metodi

descritti precedentemente.

Naturalmente anche la modifica di un farmaco già noto,

razionalizzata sulla base di nuove conoscenze acquisite sul suo target,

19

ricade in questo tipo di approccio. Fino a pochi anni fa si riteneva che il sito

di interazione dei farmaci in grado di attivare i recettori muscarinici

dovesse essere di dimensioni ridotte. In effetti la quasi totalità dei

numerosissimi agonisti muscarinici noti, alcuni dei quali sono mostrati di

seguito, era costituita da piccole molecole molto compatte. Questo dogma è

entrato in crisi quando sono stati sintetizzati e trovati, potenti muscarinici

come la xanomelina, per la quale è stato necessario ipotizzare un sito

accessorio di interazione a livello di recettore per accogliere il residuo n-

esilico. E chiaro che sulla base di questi nuovi dati la progettazione di

agonisti muscarinici con strutture più voluminose diventa ragionevole.

Nel caso dei recettori, come già stato detto in precedenza, non si

hanno sufficienti informazioni sulla struttura recettoriale e sul sito di

interazione, a differenza di quanto accade per un numero ogni giorno

crescente di enzimi. Tuttavia, come per gli enzimi è noto il substrato, così

per la maggior parte dei recettori è noto l'agonista fisiologico. Così come si

20

fa per gli enzimi prima che la struttura del sito attivo sia determinata,

anche per i recettori è possibile disegnare agonisti ed antagonisti sulla base

della conoscenza del mediatore naturale.

Questo approccio ha avuto uno straordinario successo ed ha condotto

a molti farmaci e a un numero rilevante di utilissimi mezzi di indagine

farmacologica. La gran parte dei farmaci adrenergici e i loro antagonisti, di

quelli dopaminergici e i loro antagonisti, degli antistaminici, degli

anticolinergici, dei farmaci dei recettori triptaminergici, degli aminoacidi,

della adenosina, degli steroidi è stata ottenuta partendo dalla struttura dei

rispettivi mediatori modificata in modo più o meno razionale. Lo stesso si

può dire per i recettori che hanno come mediatori naturali dei peptidi,

anche se in questo caso la trasformazione è spesso più radicale a causa della

necessità di superare i problemi di stabilità e farmacocinetica cui già si è

fatto cenno. Qui di seguito sono riportati alcuni esempi di farmaci o mezzi

di indagine farmacologica ottenuti con questo approccio.

21

Non esistono regole precise che possano guidare le modificazioni

molecolari da effettuare sul mediatore naturale. Tuttavia alcune procedure

22

molto empiriche e non sempre estendibili ai diversi tipi di recettore sono

state elaborate durante l'intenso lavoro di ricerca sull'argomento. In

genere, per mantenere l'azione agonista la molecola non deve avere una

dimensione molto diversa da quella del mediatore naturale; al contrario,

l'aggiunta di gruppi ingombranti trasforma molto spesso gli agonisti in

antagonisti. L'introduzione di gruppi che modificano la struttura spaziale

dell'agonista naturale può indurre una specificità verso uno dei sottotipi

recettoriali attivati dallo stesso mediatore.

Seppure ancora largamente imperfetti e molto speculativi, i modelli

recettoriali che sono stati elaborati per quasi tutti i recettori più studiati,

possono essere di aiuto nell'individuare le regioni che permettono

l'inserimento di gruppi che aumentano l'affinità o sono in grado di

discriminare tra sottotipi.

Nel modulare la struttura di un mediatore naturale non va trascurata

la possibilità che i prodotti risultanti possano anche interferire con altri

meccanismi collegati al funzionamento dei sistemi recettoriali quali

l'accoppiamento con le proteine G, i sistemi di uptake, gli enzimi di

degradazione del mediatore. Un'accurata analisi farmacologica del

meccanismo di azione dei prodotti ottenuti è di conseguenza assolutamente

necessaria per definire il loro meccanismo di azione.

Infine va probabilmente inserita in questo capitolo la pratica di

sottoporre a screening gli intermedi di una sintesi razionale. Infatti, poiché

23

tali intermedi hanno spesso una forte somiglianza strutturale con il

prodotto finale, c'è una certa probabilità che anche essi siano attivi con lo

stesso meccanismo. Il farmaco antitubercolare isonicotinoilidrazide

(isoniazide) è stato scoperto in questo modo. Si stava cercando di

sintetizzare l'aldeide isonicotinica dalla quale ottenere il tiosemicabazone,

prodotto finale per il quale era prevedibile attività antitubercolare, e la

isonicotinoilidrazide era un intermedio della sintesi.

1.8. Librerie combinatoriali

Tradizionalmente, come si è visto nei paragrafi precedenti, nuovi lead

sono ottenuti con metodologie che conducono alla individuazione o alla

sintesi di prodotti ognuno dei quali viene sottoposto singolarmente

all'analisi biologica.

Fino a poco tempo fa, il collo di bottiglia di tutto il sistema era

appunto lo screening biologico ed i prodotti chimici si accumulavano in

attesa dei risultati sulla loro attività. Con l'avvento di metodi di screening

che permettono la valutazione di decine e centinaia di prodotti in un solo

24

giorno, lo stadio lento del sistema è diventato la individuazione e la sintesi

chimica dei prodotti da provare i quali, a loro volta, debbono essere il più

possibile diversi tra loro, per poter facilitare la individuazione di nuove

strutture attive. E sorta quindi la necessità di porre la sintesi chimica al

passo con le nuove potenzialità di screening biologico; questo problema è

stato risolto con la sintesi combinatoriale.

1.8.1. Le basi della chimica combinatoriale. L'idea alla base della chimica

combinatoriale è quella di costruire, tutte in una volta e con i principi del

calcolo statistico (combinatorio), vaste collezioni di prodotti (libraries,

librerie) contenenti un alto numero di varianti di una struttura

fondamentale; procedere alla valutazione della loro attività biologica;

isolare ed identificare il/i prodotti eventualmente attivi e quindi procedere,

magari secondo la manipolazione chimica tradizionale, alla ottimizzazione.

Come si vedrà tali librerie possono essere costituite da prodotti in soluzione

o da prodotti ancorati ad una particella solida (bead, perlina). La figura 1.2

illustra il principio della sintesi combinatoriale.

Il numero dei prodotti ottenibili (N) è dipendente dal numero dei

reagenti (building blocks) disponibili in ogni passaggio (n, n', m, m', etc.)

× × ×

N = n n' m m'

Se in ogni passaggio si usa lo stesso numero di reagenti (B) ed s è il

numero delle volte che essi vengono utilizzati l’espressione diventa

25 s

N = B

Figura 1.2. Illustrazione del principio della chimica combinatoriale a

confronto con la sintesi organica classica. A: sintesi organica classica. B:

sintesi combinatoriale.

Nella tabella 1.1 è riportato il numero teorico dei peptidi ottenibili

utilizzando tutti i venti aminoacidi naturali (A) in funzione della lunghezza

del peptide. Naturalmente il numero delle possibilità aumenta

enormemente se si utilizzano anche aminoacidi non naturali.

Tabella 1.1. Numero di prodotti ottenibili in funzione della lunghezza del

peptide utilizzando i 20 amminoacidi naturali.

26

Se uno considera il numero degli esapeptidi che è possibile ottenere,

facilmente ed in poco tempo, con questa metodologia, usando solo gli

aminoacidi naturali, si rende conto che questo numero supera nettamente il

7

numero dei prodotti già noti descritti nel Chemical Abstract (circa 1,4 x10 )

e può avere un'idea immediata delle possibilità del metodo. Tra l'altro il

metodo si presta molto bene ad essere automatizzato e sono già

commercializzati dei sistemi robotizzati che sono in grado di produrre da

1000 a 2000 prodotti al giorno.

Non esistono ancora in terapia farmaci che siano stati ottenuti con

questo approccio; ciò è comprensibile visto che la metodologia ha avuto

origine (con un lavoro di Mario Geysen che sintetizzò una libreria di alcuni

milioni di esapeptidi) a metà degli anni ottanta; in realtà molte molecole con

questa origine sono in fase, anche avanzata, di sperimentazione e potranno

essere disponibili nel prossimo futuro.

Per utilizzare l'approccio combinatoriale è necessario pianificare,

oltre alla fase ed alla metodologia di sintesi, un adatto metodo di screening

27

delle librerie ottenute e un conveniente, rapido ed efficace metodo di

identificazione dei prodotti rivelatisi attivi. Uno dei vantaggi del metodo è

che la fase di identificazione è necessaria solo se è stata trovata attività e

solo per la libreria, o per la perlina, che hanno mostrato azione biologica.

In ogni caso le varie operazioni sono strettamente connesse, come è

mostrato nella figura 1.3 nella quale sono presi in considerazione i metodi

di sintesi e di analisi più utilizzati al momento attuale e che verranno

descritti più approfonditamente in seguito.

28

Figura 1.3. Schema dei principali metodi di sintesi, analisi e valutazione

della attività biologica utilizzati nella chimica combinatoriale.

Sebbene lo scopo principale della sintesi combinatoriale sia

sicuramente quello di individuare nuovi lead, il metodo si presta anche alla

ottimizzazione, soprattutto in quanto riduce i tempi di sintesi dei prodotti

necessari ad ottenere informazioni sulle relazioni struttura attività, molti

dei quali possono essere ottenuti in una sola sintesi combinatoriale.

1.8.2. Sintesi. Per poter essere utilizzati nella sintesi combinatoriale i

metodi sintetici debbono essere in grado di dare alte rese con una grande

varietà di substrati. Da questo punto di vista la sintesi in fase solida ideata e

messa a punto da Merrifield per i peptidi, è particolarmente utile.

In questa procedura uno dei reagenti è unito covalentemente ad una

adatta fase solida insolubile nei solventi di reazione. Il secondo reagente è

fatto agire in soluzione per produrre il prodotto di reazione che quindi è a

sua volta legato alla fase solida. Ciò permette il facile allontanamento dei

reagenti e catalizzatori (che possono essere usati in eccesso per forzare la

reazione), rende possibile un adeguato lavaggio prima di passare alla

reazione successiva e riduce le perdite che si hanno usualmente in questa

fase, nella sintesi organica in soluzione.

Il problema delle diverse cinetiche di reazione, che si ha quando si

fanno reagire contemporaneamente più prodotti, può essere risolto

29

ricorrendo al metodo della sintesi parcellizzata (split synthesis) di cui si dirà

più avanti. Infatti, nelle sintesi in soluzione nelle quali si fanno reagire molti

substrati contemporaneamente, ognuno con la sua velocità di reazione, c'è

un notevole rischio che la concentrazione dei prodotti ottenuti non sia

omogenea. Questo è un problema quando si va a misurare l'attività

biologica in quanto può determinare la perdita di informazione sull'attività

dei prodotti presenti in concentrazioni minime.

Un problema connesso con la sintesi in fase solida è che, almeno al

momento attuale, delle centinaia di sintesi organiche a disposizione del

chimico sintetico solo una piccola parte sono state adattate alla fase solida.

Ciò rende meno flessibile questo tipo di sintesi. C'è da dire che le cose sono

destinate a cambiare velocemente visto il grande interesse nell'adattare alla

fase solida le sintesi in soluzione più utili.

Nel tentativo di superare questo problema è stata sviluppata una

procedura che combina il metodo di sintesi in fase liquida e quello in fase

solida. Si tratta di attaccare i prodotti da sintetizzare ad un polimero

(polietilenglicol monometiletere) che è solubile in molti comuni solventi

organici, e che quindi permette di operare in soluzione, ma che può essere

precipitato allo stato cristallino per facilitare la fase di purificazione.

I supporti solidi utilizzati sono innanzi tutto il copolimero

polietilene/polistirene che è quello utilizzato da Merrifield e che va

benissimo per la sintesi dei peptidi. La necessità di avere supporti resistenti

30

ai più comuni solventi organici, in seguito alla estensione della metodologia

a piccole molecole non peptidiche, ha successivamente spinto alla ricerca di

altri supporti quali varie forme di cellulosa funzionalizzata, vetri a porosità

controllata e copolimeri polietilene/polistirene modificati. Alcune di queste

resine tipo Merrifield, modificate per adattarle a vari substrati, sono

riportate qui di seguito; sono quasi tutte disponibili commercialmente.

Un ruolo importante sulla velocità di reazione, sulla adattabilità ai

diversi ambienti di reazione e sulla valutazione della attività biologica è

giocato dalla struttura che lega la resina alla funzione reattiva (linker,

spaziatore). Esistono una gran varietà di linker e la loro scelta può essere

cruciale per il buon fine della sintesi. Nell'esempio precedente sono mostrati

due semplici linker aromatici; ma per evitare problemi di ingombro sterico,

spesso è necessario avere linker più estesi, quali quelli mostrati qui di

seguito che sono inseriti su resine disponibili commercialmente.

31

Sia che si operi in soluzione che in fase solida è sempre necessario

verificare che i prodotti che si intendevano ottenere siano realmente

presenti ed in quale proporzione. A questo scopo si utilizzano le usuali

tecniche di analisi chimica quali risonanza magnetica nucleare e

cromatografie di vario tipo, soprattutto la cromatografia liquida ad alta

pressione.

Il prodotto finale può essere lasciato attaccato al suo supporto per le

successive operazioni di determinazione della azione biologica ed

identificazione, o può essere solubilizzato staccandolo con vari metodi quali

idrolisi, attacco nucleofilo, ciclizzazione intramolecolare, ossidazione (Fig.

1.4). 32

Figura 1.4. Metodi di scissione di prodotti della sintesi combinatoriale da un

supporto solido. A: ciclizzazione molecolare. B: spiazzamento ossidativo,

fotolitico, idrolitico. C: spiazzamento nucleofilo.

Nella sintesi combinatoriale sono schematizzabili due procedure

principali:

A) La oligomerizzazione di monomeri. Vengono assemblati

successivamente monomeri bifunzionali diversi mediante un solo tipo di

reazione (Fig. 1.5).

Figura 1.5. Schema di assemblaggio di monomeri su di un supporto solido.

Si tratta naturalmente della stessa sequenza con la quale si

costruiscono singoli polipeptidi, oligonucleotidi, polisaccaridi che però viene

utilizzata secondo le metodologie combinatoriali.

33

In tal modo è possibile costruire un gran numero di librerie di

prodotti estremamente interessanti. Tuttavia, come è stato già accennato, i

peptidi non sono molto indicati come farmaci e una volta identificato un

peptide molto attivo è necessario, il più delle volte, derivare un

peptidomimetico conveniente. Analoghe considerazioni possono essere fatte

per oligonucleotidi e oligosaccaridi. Per questa ragione si sono assemblati

direttamente altri monomeri analoghi a quelli naturali ma in grado di

mostrare caratteristiche di stabilità metabolica e proprietà

farmacocinetiche migliori. Nello schema seguente sono indicate alcune delle

strutture utilizzate per sostituire gli aminoacidi.

Nel caso degli oligonucleotidi una variazione molto utile per

aumentare la stabilità metabolica dei nucleotidi naturali si è rivelata quella

di sostituire l'acido fosforico con l'acido fosfotioico.

34

Le possibilità offerte da questo approccio possono essere illustrate

dalla individuazione di due ligandi con affinità nanomolare per due

recettori diversi quale l'adrenergico e quello oppiaceo, in una piccola

libreria di tripeptoidi.

B) Sintesi di piccole molecole variamente sostituite (Combinatorial

organic chemistry). Questo approccio intende costruire con le regole della

sintesi combinatoriale piccole molecole organiche variamente sostituite per

35

formare librerie, in genere molto più piccole di quelle ottenibili con

l'oligomerizzazione (Fig. 1.6).

Figura 1.6. Schema di sintesi combinatoriale di piccole molecole organiche.

A questo scopo il chimico deve utilizzare una vasta serie di reazioni

organiche e reagenti molto diversi tra loro. A seconda del tipo di reazioni

coinvolte, al termine della sintesi i prodotti si staccano dal supporto per

passare in soluzione o rimangono attaccati al supporto dal quale, se

necessario, possono essere staccati con uno dei metodi accennati in

precedenza.

Un tipico esempio di questa metodologia che sta assumendo, per ovvie

ragioni sempre più importanza, è la sintesi di una libreria di quaranta

prodotti a nucleo benzodiazepinico effettuata da De Witt che ha chiamato

questo genere di librerie diversomeri. 36

1.8.3. Saggi biologici. Uno dei punti cruciali nella sintesi

combinatoriale è la possibilità di disporre di metodi sensibili, efficaci e

semplici in grado di determinare la attività biologica di miscele contenenti

un grande numero di prodotti in concentrazioni spesso molto ridotte. I

saggi possono essere effettuati sia in soluzione che sui prodotti legati alla

resina di supporto.

Nel primo caso sono utilizzabili i comuni saggi biologici e

farmacologici quali il binding con recettori o la determinazione dell'attività,

generalmente antagonista, su enzimi. Questi saggi sono in genere modificati

allo scopo di renderli adatti alle basse concentrazioni presenti: ad esempio i

recettori possono essere preventivamente immobilizzati. Una trattazione di

queste tecniche va al di la degli scopi di questo libro.

Malgrado ciò, quando la libreria da testare è composta da un grande

numero di prodotti, i risultati non sono sempre attendibili. Per questa

ragione la tendenza attuale è quella di ridurre a numeri più ragionevoli il

37

numero di composti presenti in una libreria da provare tutti insieme (da

centinaia di migliaia ad alcune centinaia). Si ritiene che più è ridotto il

numero di prodotti, più alta sia la attendibilità dei risultati biologici

ottenuti.

Nel secondo caso i metodi debbono tenere conto del fatto che la

presenza del supporto solido può determinare notevoli problemi da

superare per ottenere risultati attendibili. Il principale di questi è che la

presenza del supporto o del sistema di ancoraggio ad esso (linker) può

ostacolare la interazione dei prodotti con le macromolecole biologiche che

costituiscono il bersagli dei prodotti sintetizzati.

Di particolare importanza è la possibilità di individuare i prodotti

attivi nella sintesi in fase solida quando si usa la sintesi parcellizzata o la

toposintesi (vedi di seguito). In questo caso l'individuazione della perlina, lo

spillo o la porzione di chip che portano la molecola attiva è essenziale.

Una delle metodiche più utilizzate in questo caso è quella di ancorare

alla macromolecola biologica che costituisce il bersaglio del prodotto attivo

(anticorpo, recettore) una molecola fluorescente. In tal modo, ad esempio, la

perlina che contiene il prodotto legato, se di dimensioni opportune

µ),

(usualmente dal diametro di 50-100 potrà essere riconosciuta e separata

meccanicamente dalle altre per l'analisi della struttura del prodotto.

Alternativamente il recettore (o l'anticorpo) può essere legato ad

enzimi che determinano una risposta visibile (fluorescenza o colorazione) su

38

adatti substrati; un esempio è quello della fosfatasi alcalina ed è mostrato

nella figura 1.7.

Figura 1.7. Visualizzazione di una perlina contenente un prodotto con

affinità per un recettore accoppiato con la fosfatasi alcalina (RE). A: il

recettore modificato è mescolato con le perline della libreria. B: il recettore

si lega alla perlina che contiene il prodotto affine. C: si aggiunge il substrato

dell'enzima; la perlina, alla quale è legato il recettore modificato, si colora

(porpora) e può essere individuata ed isolata.

In ogni caso, nella valutazione dei risultati biologici in fase solida va

tenuto conto del fatto che la quantità di prodotto presente in ciascuna

perlina o sito di reazione può non essere omogenea, il che può far rischiare

di perdere informazioni preziose. Infatti la equimolarità dei ligandi è un

criterio fondamentale se si vuole avere una determinazione, per lo meno

semiquantitativa, della affinità.

1.8.4. Analisi. La identificazione dei prodotti attivi in una libreria è un

altro dei passaggi cruciali nella sintesi combinatoriale. Le metodologie

39

utilizzate sono diverse a seconda che la libreria ottenuta sia in soluzione o in

fase solida.

A) Librerie in soluzione. Per l'analisi di librerie in soluzione si

utilizzano i metodi di deconvoluzione e delle sottolibrerie.

I metodi di deconvoluzione, una volta che sia stata riscontrata attività

in una libreria, consistono nel procedere alla sintesi di sottolibrerie dalle

quali sia possibile assegnare ad ogni singolo blocco sintetico la corretta

posizione.

L'esempio riportato di seguito (Fig. 1.8) riguarda una libreria

minima, ma il modo di procedere è identico, anche se più laborioso, per

librerie ampie. Si può verificare che è più vantaggioso, in termini di

rapporto tra numero dei prodotti sintetizzati e numero delle sottolibrerie da

sintetizzare per la deconvoluzione, operare su grosse librerie.

40

Figura 1.8. Schema di deconvoluzione mediante la sintesi di

sottolibrerie. L'ombreggiatura indica le librerie nelle quali si riscontra

attività. X rappresenta la miscela BC o c. Nella fase A si fissa la prima

posizione e nelle fasi B e C la seconda e la terza posizione.

Nel metodo delle sottolibrerie, queste sono costituite già all'inizio

della sintesi in modo che il risultato delle prove biologiche sia in grado di

dare immediatamente la struttura del prodotto attivo. Applicando

all'esempio precedente questo metodo si opererà come mostrato in fig. 1.9.

Il numero delle sottolibrerie può essere anche molto alto: fino a molte

centinaia. 41

Figura 1.9. Metodo delle sottolibrerie per la identificazione dei

prodotti attivi.

Un'altra strategia, che va sotto il nome di metodo delle librerie

ortogonali (ortogonal libraries), è basata su un disegno sperimentale tale

che ogni possibile prodotto appaia solo in due librerie. In una applicazione

di questa strategia 40 cloruri acidi sono stati fatti reagire con un set di 40

nucleofili (alcoli ed ammine) secondo lo schema seguente (Tab. 1.2), per

dare 80 librerie con un totale di 1600 prodotti. In pratica ogni acido è stato

fatto reagire con la miscela di nucleofili e ogni nucleofilo con la miscela

degli acidi; ogni riga e ogni colonna rappresentano librerie diverse.

42

Tabella 1.2. Sintesi ortogonale di 80 librerie (1600 prodotti) ottenute

dalla reazione di 40 cloruri acidi e 40 nucleofili. In grassetto le librerie in

cui si riscontra attività.

L'analisi delle ottanta librerie ha mostrato, in un dato saggio, attività

nella libreria A e B rendendo possibile così l'individuazione del prodotto

x y

attivo A B . Naturalmente saggi biologici diversi avrebbero potuto indicare

x y

librerie e prodotti differenti. In questo modo sono stati individuati i

seguenti due prodotti lead con attività antagonista sul recettore delle

neurochinine NK3 e inibitoria della metalloproteinasi-1.

43

B) Librerie in fase solida. I metodi per l’analisi dei prodotti legati a

matrici solide sono funzione delle strategie sintetiche utilizzate.

Se si utilizza il metodo della sintesi parcellizzata (split synthesis), che

di regola conduce alla individuazione della perlina che contiene la molecola

attiva, e solo di quella, si può procedere direttamente alla sequenziazione

del prodotto qualora si tratti di oligopeptidi o oligonucleotidi (per esempio

usando il metodo di Edman per i peptidi) oppure alla decodificazione del

codice usato per caratterizzare ogni passaggio della sintesi quando si sia

usato il sistema della sintesi codificata (tag synthesis). Se non si usa la

codificazione è possibile utilizzare anche in questo caso il metodo della

deconvoluzione. A questo scopo vengono spesso conservate parte delle

perline non rimescolate di ogni passaggio della sintesi.

Se invece sono stati usati approcci toposintetici (

spatially adressable

libraries), quali il metodo del sacchetto (tea bag synthesis), il metodo degli

spilli (multipin synthesis) o quello fotolitografico, non sono necessarie

ulteriori informazioni in quanto la struttura di ogni prodotto è

perfettamente definita dalla sua collocazione nel sistema di sintesi. I metodi

toposintetici sono anche conosciuti come sintesi parallela (parallel synthesis)

e possono essere adattati anche alla sintesi in soluzione. Maggiori

particolari su questi metodi verranno dati più avanti nella descrizione delle

relative strategie di sintesi. 44


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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sulla progettazione di farmaci a partire dal LEAD, parte prima con analisi dei seguenti argomenti: il punto di partenza (Lead), farmaci preesistenti, scoperta casuale, screening a tappeto e mirato, sostanze di origina naturale, amplificazione di effetti secondari, sintesi razionale, librerie combinatoriali.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valeria0186 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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