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Isosteria di eterocicli
−CH=CH− −S−integrando tra di loro le diverse definizioni proposte, diventava possibile ammettere la isosteria di tutta una serie di eterocicli, una piccola selezione dei quali è mostrata di seguito. 68Va subito fatto rilevare che la isosteria di questi gruppi e cicli si manifesta soprattutto nella forma e nel volume; infatti sono evidenti diversità chimico-fisiche essenziali, quali la distribuzione elettronica e tutte le conseguenze che questo comporta a livello biologico. Tuttavia, come si è già detto in precedenza, lo scopo principale del chimico farmaceutico è quello di introdurre modificazioni che non alterino la capacità della molecola di essere riconosciuta dal suo partner biologico, in modo tale da conservare il meccanismo di azione. Eventuali variazioni a livello della distribuzione elettronica possono allora essere sfruttate per modulare tale interazione, per ricavare informazioni sul tipo di legami che la determinano.
(come si è già mostrato in un esempio precedente) per modificare la farmacocinetica o ridurre la tossicità del prodotto di riferimento. Può essere utile suddividere i gruppi isosteri a seconda della loro valenza secondo quanto mostrato nella tabella 2.4.
| Gruppo isostero | Valenza |
|---|---|
| Gruppo A | 1 |
| Gruppo B | 2 |
| Gruppo C | 3 |
Un esempio illustrativo dell'uso del concetto di isosteria è nella modifica apportata alla molecola della aminopirina, un efficace analgesico, che però produce un aumento dei casi di tumore per la sua trasformazione nel N-nitrosoderivato a livello intestinale. La sostituzione isosterica del gruppo dimetilamminico con il gruppo isopropilico, che non può subire tale trasformazione ma che evidentemente non altera l'interazione con il bersaglio biologico, per dare il propifenazone ha condotto ad un farmaco di uso più sicuro.
2.2.2. Bioisosteria. Dalle ricerche degli anni successivi alla definizione del concetto di
formulazione di una definizione più ampia di isosteria, che comprende anche i gruppi isosterici non classici. In generale, l'isosteria si riferisce alla sostituzione di un gruppo funzionale con un altro gruppo che ha proprietà chimiche e fisiche simili, ma una struttura diversa. Questa sostituzione può avvenire mantenendo la stessa valenza elettronica o modificandola leggermente. Durante lo studio dell'isosteria classica, è stato osservato che il numero di elettroni periferici non era una caratteristica essenziale, ma che il tipo di ibridazione aveva un impatto maggiore sulla capacità di un gruppo di sostituire opportunamente un altro. Di conseguenza, sono stati identificati una serie di gruppi che non rientrano nella definizione originale, ma che possono essere considerati isosteri tra di loro a causa delle loro caratteristiche steriche ed elettroniche. Questi gruppi sono chiamati isosteri non classici. Un esempio di questo tipo di isosteria è rappresentato dall'ossidrile della fenilefrina e dal gruppo metansolfonammidico di un analogo che ha un'azione del tutto equivalente. In questo caso, l'isosteria è attribuita al fatto che i due idrogeni dei gruppi sostituenti in posizione meta hanno acidità equivalenti. L'aumento di queste situazioni ha infine portato alla formulazione di una definizione più ampia di isosteria, che include anche i gruppi isosterici non classici.Questo esempio offre immediatamente la possibilità di mettere in evidenza alcuni inconvenienti del concetto di bioisosteria. Innanzi tutto questa, almeno fino a qualche tempo fa, veniva verificata il più delle volte a posteriori. Ora, con l'utilizzazione
di metodi teorici computerizzati, è spesso possibile prevedere la bioisosteria di gruppi che non sono isosteri classici. Inoltre, una volta determinata la bioisosteria di un gruppo, non è detto che essa valga in una situazione diversa. Per esempio non è detto che l'ingombro sterico e la lipofilia del gruppo stilbenico siano compatibili con un altro tipo di recettore, anche se la distanza richiesta tra i due gruppi interagenti dovesse essere la stessa. La inversione di un gruppo estereo produce in alcuni casi come quello di meperidina e trimeperidina, due analgesici narcotici, prodotti bioisosteri. Tuttavia analoghe inversioni su altri tipi di substrati non danno lo stesso risultato. Nonostante queste limitazioni, il concetto di isosteria si è rivelato utilissimo ed è ampiamente utilizzato. L'uso di metodi teorici computerizzati spesso è in grado di rivelare le ragioni steriche ed elettroniche che rendono due gruppi bioisosteri. Recentemente si sono sviluppati nuovi approcci per la predizione della bioisosteria, come l'utilizzo di algoritmi di machine learning e di modelli basati su dati strutturali e chimici. Questi metodi permettono di identificare gruppi bioisosteri in modo più rapido ed efficiente, facilitando così la progettazione di nuovi composti con proprietà desiderate.Sono cercati dei bioisosteri non idrolizzabili della funzione esterea della arecolina, un prodotto con interessanti proprietà muscariniche ma troppo labile per poter essere utilizzato come farmaco anti-Alzheimer. Si è visto che ossadiazoli e derivati ossimminici quali quelli mostrati in figura erano alcuni possibili bioisosteri con lo stesso effetto farmacologico e maggiore resistenza metabolica.
Lo studio delle mappe di potenziale elettrostatico molecolare di prodotti modello ha in effetti dimostrato che la distribuzione elettronica dei vari derivati è molto simile, come si può vedere dall'esempio riportato nella figura 2.2 nella quale sono mostrate le mappe di potenziale dell'acetato di metile e del suo bioisostere 3,5-dimetil-1,2,4-ossadiazolo.
Nel corso di questi ultimi anni si sono identificati numerosi
i recettori. Questa sostituzione ha portato alla scoperta di nuovi composti con attività farmacologica migliorata. Un altro esempio di applicazione del concetto di isosteria è la sostituzione del gruppo amminico con un gruppo idrossilico. Questa modifica può essere utile per migliorare la solubilità di un composto, facilitando così la sua assorbimento nel corpo. Inoltre, la sostituzione di un gruppo aromatico con un gruppo alchilico può influenzare la lipofilia di un composto, modificandone la distribuzione nei tessuti e migliorandone l'efficacia terapeutica. Questi sono solo alcuni esempi delle molteplici applicazioni del concetto di isosteria nella Chimica Farmaceutica. La manipolazione isosterica dei gruppi funzionali può essere uno strumento potente per la progettazione di nuovi composti con proprietà farmacologiche desiderate.Il recettore muscarinico. Effettivamente i prodotti ottenuti sono dei potentiantagonisti, dotati anche di una certa selettività a livello dei recettori M ,l76M . Purtroppo il prezzo pagato con questa sostituzione è stato quello di una3ridotta stabilità sterica per cui i sila isosteri non sono in genere stabili comesingoli enantiomeri e racemizzano rapidamente.Le variazioni isosteriche sono spesso utilizzate per modificare laselettività o la farmacocinetica di un farmaco. Nell'esempio che segue lasostituzione di un gruppo amminico con un metile ha permesso di eliminarela residua azione antibatterica di sulfamidici ipoglicemizzanti, mentre lasuccessiva sostituzione con un atomo di cloro ha reso più lungo il tempo diemivita di un prodotto altrimenti facilmente metabolizzato.77Al contrario, la sostituzione isosterica di due gruppi etilenici neldecametonio con due gruppi O-C=O, facilmente e rapidamente idrolizzabilidalle ematiche, ha avuto lo scopo direndere più corta la durata di azione del farmaco originale rendendone più flessibile l'uso. La sostituzione isosterica di atomi o gruppi di atomi può essere estremamente utile per rendere chimicamente stabili prodotti biologici che hanno legami facilmente scindibili. Nell'esempio che segue la uridina si trasforma in un prodotto chimicamente più stabile per sostituzione isosterica dell'azoto in 5 dell'anello pirimidinico. Se la sostituzione isosterica si effettua sull'ossigeno dello zucchero si ottiene naturalmente lo stesso risultato come nel caso dell'isostere carbociclico della adenosina. Analogamente la sostituzione di un legame ammidico con un doppio legame ha permesso di passare dalla indometacina al sulindac. In questo caso inoltre, la possibilità di separare i due isomeri geometrici ha contribuito a chiarire le modalità di interazione di questa serie di antinfiammatori con la cicloossigenasi. Questo esempio, comedel resto quello riguardante la clorpropamide, permette di puntualizzare che, una volta fatta con successo la sostituzione isosterica, si può procedere ad una ulteriore ottimizzazione come è dimostrato dalle piccole variazioni strutturali riscontrabili nelle due molecole. La sostituzione isosterica di un legame peptidico è un caso particolare molto importante dal punto di vista pratico, vista la instabilità metabolica e gli altri problemi farmacocinetici di proteine e peptidi. Al problema si è già fatto cenno più volte, in particolare nella sezione 1.8.2. Nella figura 2.4 sono mostrati altri esempi di gruppi isosteri del legame ammidico comunemente utilizzati nella pratica per la trasformazione di peptidi in peptidomimetici.
Figura 2.4. Bioisosteri del legame ammidico.
2.3. Semplificazione molecolare
Soprattutto nel caso di lead di origine naturale, spesso di natura molto complessa, è frequentemente usato il metodo della dissezione
dellamolecola in porzioni più piccole, sulla base della considerazione che essa possa essere più complessa di quanto necessario per avere la stessa azione biologica. In pratica vengono aperti o eliminati cicli, eliminate o modificate catene laterali, semplificata la stereoisomeria. Con questo approccio si cerca di fatto la porzione di molecola essenziale per l'azione biologica, eliminando la parte della struttura originaria che non contribuisce all'azione: in altre parole si cerca di identificare la struttura del farmacoforo.
2.3.1. Vantaggi e svantaggi del metodo. Le motivazioni che possono indurre ad utilizzare questo approccio sono molteplici:
- L'individuazione di una struttura chimica più semplice che sia più facilmente accessibile per via sintetica e possa essere modificata con metodi sintetici non troppo complessi, per ottimizzarn
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