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vari derivati è molto simile, come si può vedere dall'esempio riportato nella

figura 2.2 nella quale sono mostrate le mappe di potenziale dell'acetato di

metile e del suo bioisostere 3,5dimetil-1,2,4-ossadiazolo.

Figura 2.2. Mappe di potenziale elettrostatico molecolare (MEP) per

due sostanze bioisosteriche: metile acetato e 3,5-dimetil-1,2,4-ossadiazolo.

Nel corso di questi ultimi anni si sono identificati numerosi bioisosteri

di gruppi importanti nell'interazione con i recettori che, con le cautele già

menzionate, possono essere utilmente usati nella manipolazione isosterica di

molti lead. Alcuni di questi bioisosteri sono riportati nella figura 2.3.

75

Figura 2.3. Esempi di bioisosteri di gruppi funzionali

2.2.3. Applicazioni del concetto di isosteria. L'uso del concetto di

isosteria è frequentissimo nella Chimica Farmaceutica e non è il caso, in

questa sede, di esaminare sistematicamente tali applicazioni. Verranno

invece presentati alcuni esempi che possono dare una idea delle diverse

finalità con le quali il concetto può essere utilizzato.

La sostituzione isosterica del carbonio con il silicio effettuata su di

una serie di antagonisti muscarinici è stata motivata dalla intenzione di

aumentare l'acidità del protone legato all'ossigeno, sulla base della ipotesi

che il gruppo ossidrilico abbia un ruolo importante nella interazione con il

recettore muscarinico. Effettivamente i prodotti ottenuti sono dei potenti

antagonisti, dotati anche di una certa selettività a livello dei recettori M ,

l

76

M . Purtroppo il prezzo pagato con questa sostituzione è stato quello di una

3

ridotta stabilità sterica per cui i sila isosteri non sono in genere stabili come

singoli enantiomeri e racemizzano rapidamente.

Le variazioni isosteriche sono spesso utilizzate per modificare la

selettività o la farmacocinetica di un farmaco. Nell'esempio che segue la

sostituzione di un gruppo amminico con un metile ha permesso di eliminare

la residua azione antibatterica di sulfamidici ipoglicemizzanti, mentre la

successiva sostituzione con un atomo di cloro ha reso più lungo il tempo di

emivita di un prodotto altrimenti facilmente metabolizzato.

77

Al contrario, la sostituzione isosterica di due gruppi etilenici nel

decametonio con due gruppi O-C=O, facilmente e rapidamente idrolizzabili

dalle ematiche, ha avuto lo scopo di rendere più corta la durata di azione

del farmaco originale rendendone più flessibile l'uso.

78

La sostituzione isosterica di atomi o gruppi di atomi può essere

estremamente utile per rendere chimicamente stabili prodotti biologici che

hanno legami facilmente scindibili. Nell'esempio che segue la uridina si

trasforma in un prodotto chimicamente più stabile per sostituzione

isosterica dell'azoto in 5 dell'anello pirimidinico. Se la sostituzione isosterica

si effettua sull'ossigeno dello zucchero si ottiene naturalmente lo stesso

risultato come nel caso dell'isostere carbociclico della adenosina.

Analogamente la sostituzione di un legame ammidico con un doppio

legame ha permesso di passare dalla indometacina al sulindac. In questo

caso inoltre, la possibilità di separare i due isomeri geometrici ha

79

contribuito a chiarire le modalità di interazione di questa serie di

antinfiammatori con la cicloossigenasi.

Questo esempio, come del resto quello riguardante la clorpropamide,

permette di puntualizzare che, una volta fatta con successo la sostituzione

isosterica, si può procedere ad una ulteriore ottimizzazione come è

dimostrato dalle piccole variazioni strutturali riscontrabili nelle due

molecole.

La sostituzione isosterica di un legame peptidico è un caso particolare

molto importante dal punto di vista pratico, vista la instabilità metabolica e

gli altri problemi farmacocinetici di proteine e peptidi. Al problema si è già

fatto cenno più volte, in particolare nella sezione 1.8.2. Nella figura 2.4 sono

mostrati altri esempi di gruppi isosteri del legame ammidico comunemente

utilizzati nella pratica per la trasformazione di peptidi in peptidomimetici.

80

Figura 2.4. Bioisosteri del legame ammidico.

2.3. Semplificazione molecolare

Soprattutto nel caso di lead di origine naturale, spesso di natura

molto complessa, è frequentemente usato il metodo della dissezione della

molecola in porzioni più piccole, sulla base della considerazione che essa

possa essere più complessa di quanto necessario per avere la stessa azione

biologica. In pratica vengono aperti o eliminati cicli, eliminate o modificate

catene laterali, semplificata la stereoisomeria. Con questo approccio si

cerca di fatto la porzione di molecola essenziale per l'azione biologica,

81

eliminando la parte della struttura originaria che non contribuisce

all'azione: in altre parole si cerca di identificare la struttura del

farmacoforo.

2.3.1. Vantaggi e svantaggi del metodo. Le motivazioni che possono

indurre ad utilizzare questo approccio sono molteplici:

a) L'individuazione di una struttura chimica più semplice che sia

più facilmente accessibile per via sintetica e possa essere modificata con

metodi sintetici non troppo complessi, per ottimizzarne la attività.

b) L'eliminazione di parti strutturali non necessarie che possono

essere responsabili di effetti collaterali o di proprietà farmacologiche o

farmacocinetiche non desiderate.

c) La semplificazione della stereoisomeria per ridurre il numero

degli isomeri prevedibili e di conseguenza semplificare la sintesi, la

farmacocinetica e la farmacologia del prodotto iniziale. Questo è

particolarmente rilevante nel caso della isomeria ottica, vista la difficoltà di

ottenere enantiomeri puri senza costose complicazioni preparative (la cosa è

ovviamente importante soprattutto a livello industriale).

Tuttavia, nell'adottare questa strategia va tenuto ben presente che

l'operazione di semplificazione molecolare può produrre risultati negativi

quali ad esempio: 82

a) La perdita della specificità di azione. Infatti la semplificazione

strutturale ha spesso come conseguenza un aumento della flessibilità

molecolare che può permettere l'adattamento del farmacoforo a diversi

altri siti attivi; nel caso dei recettori si può perdere sia la specificità verso

un certo tipo che verso i vari sottotipi del recettore interessato.

b) L'alterazione profonda delle proprietà farmacocinetiche del

prodotto originale, in particolare per ciò che riguarda la sua stabilità

metabolica e la sua distribuzione corporea.

In entrambi i casi la influenza della stereoisomeria può essere critica e

modificazioni a questo livello vanno valutate con grande attenzione.

Come già detto, la apertura di cicli è uno dei mezzi più usati per la

semplificazione molecolare; spesso però la molecola è modificata in modo

che i cicli aperti possano essere simulati da catene laterali con lo scopo

evidente di mantenere il più possibile la somiglianza con il prodotto di

riferimento. Il passaggio da estradiolo a dietilstilbestrolo, già preso in

considerazione in termini di bioisosteria (vedi sezione 2.2.3) può essere

anche considerato da questo punto di vista.

2.3.2. Esempi di applicazioni del metodo. Due classici esempi di questa

strategia sono rappresentati dalle modificazioni introdotte sulla molecola

della morfina e della tubocurarina. In entrambi i casi le semplificazioni

strutturali introdotte hanno interessato cicli, catene laterali, stereoisomeria.

83

Nel caso della morfina una spinta potente alla semplificazione

molecolare è venuta dalla necessità di eliminare, o per lo meno attenuare, il

fenomeno della tossicodipendenza connesso con questo potente ed

insostituibile analgesico. Anche se il cammino non è stato così lineare come

si potrebbe supporre, successive semplificazioni molecolari hanno condotto

alla individuazione di sostanze molto più semplici che mantengono intatte le

caratteristiche analgesiche della morfina anche se in definitiva lo scopo di

liberarsi della azione tossicomanogena, se si eccettua il caso del

levopropossifene, non è stato raggiunto.

84

L'ipotesi che l'azione bloccante della placca motrice muscolare da

parte della tubocurarina fosse dovuta alla presenza dei due atomi di azoto

quaternari, ha condotto alla sintesi di numerosi derivati alifatici contenenti

alla loro estremità due gruppi ammonici quaternari. Tra questi il

decametonio contiene i due gruppi alla stessa distanza della tubocurarina e

infatti presenta una analoga azione di blocco mioneurale. Tuttavia si è ben

presto constatato che il meccanismo con cui questo blocco viene provocato è

85

diverso, molto probabilmente a causa della flessibilità estremamente

diversa delle due molecole. Il decametonio agisce anche depolarizzando la

membrana. mentre la tubocurarina agisce attraverso una azione di blocco

del recettore nicotinico di placca, il che ha conseguenze notevoli sulla loro

tossicità e sull'uso clinico.

Un esempio molto più recente di applicazione di questo metodo è

quello che ha riguardato la semplificazione molecolare di un prodotto

naturale già citato, la asperlicina, che ha condotto ad un inibitore della

colecistochinina più potente e selettivo e di struttura molto più semplice (L-

364,718, devazepide). 86

Infine un esempio di eliminazione di un centro chirale, che non

determinava differenze particolarmente elevate di affinità tra i due

enantiomeri, ma poteva provocare problemi a livello di preparazione

industriale dell'enantiomero più attivo, è quello riportato da C. Wermuth

nella sua ricerca tendente ad esaltare l'azione agonista muscarinica M della

l

minaprina. La modulazione molecolare del lead aveva condotto ad un

prodotto potente ma contenente un centro chirale. La eliminazione del

centro chirale con la sintesi di analoghi simmetrici conduce a molecole,

come quella indicata, che mantengono una elevata azione agonista.

87

La semplificazione molecolare diventa particolarmente utile nel caso

di lead di natura polipeptidica in quanto abbastanza spesso si osserva che

l’azione farmacologica è legata ad una particolare sequenza di aminoacidi

all'interno della struttura originaria.

Per esempio si è dimostrato che l'attività della bombesina, un peptide

di quattordici aminoacidi isolato dalla pelle di una rana europea e dotato di

molteplici azioni biologiche, è dovuta interamente alla sequenza terminale

di otto aminoacidi e che questo si verifica per molti peptidi della stessa

famiglia. 88

5-oxoPro -Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH

2

Bombesina

Naturalmente questa è una premessa indispensabile per lo studio

successivo delle relazioni struttura attività e per lo sviluppo di analoghi,

peptidomimetici o antagonisti.

2.4. Complicazione molecolare

Mentre l'approccio iniziale preferito per modificare un lead di origine

naturale è quello della semplificazione molecolare, visto che i prodotti di

questo tipo hanno spesso una struttura chimica alquanto complessa,

successivamente ed in tutti gli altri casi, si passa a modificazioni che in linea

generale tendono a complicare la struttura iniziale. Tali "complicazioni"

possono essere estremamente semplici, come nel caso della omologazione o

molto complesse, come nel caso della ibridazione molecolare. Le

motivazioni di queste modifiche sono quelle discusse all'inizio del capitolo.

2.4.1. Omologazione. Questa semplice metodologia, spesso considerata

con sufficienza ed ironia, è in realtà particolarmente utile nel caso dei

prodotti che interagiscono con i recettori in quanto è ben noto che la

specificità di interazione con il sito attivo rende la molecola molto

89

suscettibile a variazioni strutturali anche piccole. Nella sezione 1.6 è già

stato riportato l'esempio del passaggio da un antistaminico come la

prometazina ad un neurolettico come la clorpromazina per semplice

allungamento della catena alchilica sull’azoto da due a tre atomi di

carbonio. Un altro esempio delle conseguenze di questo approccio è quello

mostrato di seguito. Non sempre i risultati sono cosi netti, ma spesso si

possono ottenere preziose informazioni sulla topografia del sito attivo.

Nell’usare questo approccio non va trascurato il fatto che

l’introduzione di catene alchiliche altera profondamente le caratteristiche

lipofile e può determinare variazioni decisive a livello farmacocinetico ma

anche a livello di interazioni con il recettore.

90

L’esempio più recente e anche più significativo di questo tipo di

approccio è costituito dal salmeterolo, farmaco broncodilatatore che, per

effetto della lunga e lipofila catena presente sull’azoto, è un agonista

adrenergico di lunga durata. Il mantenimento dell'azione agonista

(usualmente trasformata in azione antagonista da una voluminosa

sostituzione sull'azoto) e la lunga durata di azione vengono spiegati con

l'ancoraggio del prodotto ad un sito accessorio lipofilo (exosite) che è

sufficientemente lontano per permettere la normale formazione e rottura

del complesso farmaco recettore e talmente forte da mantenere il farmaco

nell'intorno del sito attivo. In altre parole la molecola è libera di associarsi e

91

dissociarsi dal recettore per dare corso all'azione agonista ma non è libera

di diffondere lontano dal recettore.

Inoltre l'allungamento progressivo di catene alifatiche può alterare la

geometria della molecola, determinando corrispondenti variazioni nei

meccanismi di azione, come è dimostrato dall'esametonio (bloccante del

recettore nicotinico gangliare) rispetto al decametonio (bloccante dello

stesso recettore a livello di placca).

La variazione sistematica della lunghezza delle catene alifatiche che

separano gruppi essenziali per la interazione con il recettore è un metodo

molto utilizzato per studiare la topografia di recettori e di sottotipi

recettoriali, come verrà più ampiamente discusso nella sezione 3.7

92

Anche l'ampliamento di cicli può essere considerato un caso speciale

di omologazione ed anche in questo caso i risultati ottenuti possono essere

differenti in relazione alle variazioni, soprattutto conformazionali, che tale

modifica comporta. In alcuni casi la variazione non è tale da alterare

l'interazione con il recettore coinvolto e quindi il prodotto omologo mostra

la stessa azione di quello originario: è questo il caso di meperidina ed

etoeptazina che sono entrambi analgesici narcotici.

Nel caso invece del passaggio da cloroprotissene a dotiepina la

omologazione introduce una flessibilità nella struttura che è considerata

responsabile della apparizione di una azione antidepressiva accanto a

quella neurolettica. Infatti mentre il cloroprotissene è utilizzato come

neurolettico la dotiepina è usata come antidepressivo.

93

2.4.2. Omologazione arilica. Un caso particolare di omologazione può

essere considerato quello della introduzione nella molecola di gruppi

aromatici (e, per trasformazione isosterica, eteroaromatici) usualmente

lipofili, che il più delle volte servono per aumentare la affinità attraverso

interazioni lipofile ed elettrostatiche. Questi gruppi possono essere sia

condensati a cicli preesistenti che usati come sostituenti. Nel caso di ligandi

recettoriali si è visto che l'introduzione di tali gruppi trasforma spesso gli

agonisti in antagonisti.

Nell'esempio riportato di seguito il legame idrofobico dei gruppi

fenilici aggiunti con siti accessori del sito attivo determina un notevole

aumento della affinità e la comparsa di antagonismo di tipo competitivo.

Lo stesso effetto viene di regola ottenuto con la condensazione di

gruppi arilici. Nell'esempio che segue la sostituzione degli ossidrili catecolici

con un anello benzenico condensato trasforma l'azione agonista

dell'isoproterenolo nell'azione antagonista del pronetalolo.

94

Naturalmente il risultato finale dipende dalla topologia del sito attivo

e dalla capacità, sua o di siti accessori contigui, di accogliere gruppi lipofili

e voluminosi come quello fenilico.

In realtà la condensazione di anelli aromatici è anche usata per

sondare lo spazio disponibile in zone particolari del sito di legame di un

ligando o di una classe di ligandi. Questo tipo di approccio è stato

sistematicamente utilizzato da Cook e collaboratori che ad esempio hanno

disegnato e sintetizzato tutta una serie di benzoanaloghi del flunitrazepam

che sono serviti come sonde per determinare le disponibilità spaziali del sito

di legame delle benzodiazepine intorno all'anello benzenico fuso con l'anello

benzodiazepinico. Si è visto che solo la fusione con l'anello B mantiene

un'alta affinità per il recettore; ma si è anche osservato che i vari sottotipi

recettoriali presentano caratteristiche steriche differenti in quella zona

dello spazio. 95

2.4.3. Vinilogia. Nei casi in cui l'effetto elettronico è importante

nell'azione di una molecola, l'interposizione di un gruppo vinilico o di un

gruppo aromatico tra i due gruppi responsabili di tale effetto può condurre

a prodotti che mantengono l'attività, purché naturalmente ciò non

interferisca con altre caratteristiche essenziali per l'interazione, come la

forma e il volume della molecola. Una applicazione di questo principio è

rappresentata nell'esempio seguente.

L'effetto anestetico locale della procaina sembra dipendere

fortemente dalla polarizzazione del gruppo carbonilico ad opera dell'anello

benzenico 4-ammino-sostituito; infatti la interposizione di un gruppo

vinilico che è in grado di trasmettere questo effetto mantiene l'attività

anestetica locale mentre l'interposizione di un metilene la fa scomparire.

96

Lo stesso avviene per lo stimolante centrale nicetamide, il cui vinilogo

mostra lo stesso tipo di azione.

Naturalmente un anello benzenico ha la stessa capacità di trasmettere

effetti mesomeri e quindi può essere utilizzato allo stesso scopo. Il

mantenimento della attività antimicrobica della solfanilammide nel dapsone

può trovare una spiegazione in questo principio.

97

Il principio di vinilogia è stato solo saltuariamente applicato nella

modificazione di lead, con risultati in genere non molto incisivi.

Attualmente il suo uso si è fatto ancora più raro.

2.4.4. Ciclizzazione. In corrispondenza con la semplificazione

molecolare ottenuta tramite la apertura di cicli, anche la metodologia

inversa, che consiste nell'introdurre nuovi cicli o nel ciclizzare catene

laterali già presenti è largamente utilizzata. Qui non ci si riferisce alla

introduzione di anelli aromatici, sia condensati che come sostituenti, che è

già stata esaminata nel quadro della omologazione e che spesso ha

semplicemente lo scopo di aumentare le interazioni idrofobiche della

molecola originale, ma a quelle modifiche che servono a ridurre la

flessibilità molecolare del lead e quindi ad individuare possibili

conformazioni più attive e selettive. Per l'importanza fondamentale che

questo approccio ha acquistato nella Chimica Farmaceutica ad esso viene

riservata una trattazione a parte (Sezione. 3.2).

98

2.4.5. Raddoppiamento molecolare. Il metodo consiste nella

duplicazione di un farmacoforo sia direttamente (testa-testa, testa-coda,

coda-coda) sia per mezzo di uno spaziatore (spacer o linker). La nuova

molecola così ottenuta può subire a livello metabolico una trasformazione in

due molecole identiche a quelle di partenza (acido salicilsalicilico) ed in tal

caso non sarà altro che un profarmaco probabilmente con migliori

proprietà farmacocinetiche. Più frequentemente, la molecola raddoppiata

può risultare attiva come tale (dicumarolo, esaclorofene); questo risultato si

ottiene in genere quando lo spaziatore è una catena polimetilenica di

lunghezza opportuna. 99

Questo approccio è stato seguito per diversi tipi di farmaci quali

antinfiammatori (acido salicilsalicilico), anticoagulanti (dicumarolo),

disinfettanti (esaclorofene), ma la sua razionalizzazione appare precaria.

Infatti in genere non è affatto chiaro se il raddoppiamento molecolare abbia

un suo ruolo specifico sulla attività oppure debba essere considerato come

una delle tante modificazioni con effetto positivo sulla farmacodinamica e

farmacocinetica della molecola originale.

In questo ultimo caso, che è molto frequente, il secondo farmacoforo

ha l'effetto farmacodinamico di contribuire al legame con il bersaglio

biologico, attraverso la interazione con siti accessori a quelli utilizzati dalla

prima porzione del farmacoforo stesso. Dal punto di vista farmacocinetico,

il secondo gruppo può indurre un miglioramento delle proprietà chimico-

fisiche, come la lipofilia, che controllano questa fase.

Una discussione più approfondita dell'uso di questo approccio nel

disegno di farmaci selettivi per sistemi recettoriali verrà presentata nella

sezione 3.4.

2.4.6. Ibridazione molecolare. Si parla di ibridazione molecolare quando:

a) Due molecole, con meccanismo di azione diverso ma identico effetto

farmacologico, vengono unite tramite legame covalente in una unica entità

molecolare. 100

Se il legame tra le due molecole può essere facilmente degradato a

livello metabolico ognuno dei due farmaci produrrà il suo effetto tramite il

suo meccanismo di azione. Il vantaggio della ibridazione sarà quindi di tipo

farmacocinetico in quanto in tal modo si evitano i problemi di una diversa

farmacocinetica dei due farmaci originali. Naturalmente perché questo tipo

di ibridazione abbia senso è necessario che i dosaggi dei due farmaci siano

compatibili con il rapporto stechiometrico presente nel farmaco ibrido. Un

esempio di questo approccio è dato dalla ibridazione di ampicillina, un noto

β-lattamico, β-lattamasi,

antibiotico e sulbactam, un inibitore delle per dare

la sultamicillina, che viene facilmente scissa nei due prodotti originali ad

opera degli enzimi plasmatici.

Se invece il legame non è degradato a livello metabolico, la molecola

sarà in tutto e per tutto una nuova entità molecolare che può essere attiva

con entrambi i meccanismi delle due molecole originali, può essere attiva

con uno solo dei meccanismi o essere del tutto inattiva. E chiaro che il

101

risultato finale è difficilmente prevedibile e dipende dalla compatibilità di

una delle due metà della molecola con il sito di azione dell'altra. Un esempio

di successo nell'applicazione di questo principio è rappresentato dalla

fenetillina che proviene dalla ibridazione di caffeina, che aumenta l'AMP

ciclico inibendo le fosfodiesterasi, e metanfetamina, un simpaticomimetico,

entrambi utilizzati come psicostimolanti.

b) Le caratteristiche fondamentali (farmacoforo) di due molecole

aventi lo stesso o diverso meccanismo di azione, ma uguale effetto

farmacologico, sono introdotte in una nuova entità molecolare che in genere

corrisponde solo parzialmente alle molecole di partenza. Anche in questo

caso la molecola può essere attiva con tutti e due i meccanismi di azione,

con uno solo, o può anche essere del tutto inattiva, per le stesse ragioni

discusse in precedenza. Il labetalolo, nel quale si sono ibridate le

102

α β

caratteristiche di e bloccanti allo scopo di ottenere una azione

antipertensiva con un doppio meccanismo di azione, è un caso di questi; ma

vedremo in seguito che la situazione non è così semplice come può apparire

ad un esame superficiale del suo effetto terapeutico. Anche a questo

approccio della ibridazione molecolare è riservato un capitolo a parte in cui

verranno esaminati più in dettaglio i problemi connessi con la sua

utilizzazione (Sezione 3.4).

2.4.7. Modificazioni steriche. Tra le complicazioni molecolari che

vengono introdotte più spesso su di un lead ci sono quelle a carico della

stereoisomeria della molecola. Difatti è un concetto largamente acquisito

quello che la stereoisomeria ha un ruolo essenziale nell'interazione con

macromolecole di interesse biologico ed in particolare nella interazione con

i recettori, come verrà più ampiamente discusso nella sezione 3.3 per ciò che

riguarda l'isomeria ottica.

Variazioni nella stereoisomeria di una molecola possono essere

introdotte in vari modi: l'inserimento di doppi o tripli legami, la

ciclizzazione di strutture lineari, l'inserimento di centri stereogenici. Come

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Moses

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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sulla progettazione lead, parte 2 con analisi dei seguenti temi: modificazioni molecolari del Lead, isosteria, semplificazione molecolare, complicazione molecolare, modulazione chimica e chimico-fisica, modificazione molecolare di peptidi.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Moses di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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