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elaborazione di modelli più accurati di interazione farmaco-recettore

quando il lead o il mediatore naturale siano molecole molto flessibili.

Per ciò che riguarda la identificazione dei conformeri attivi un

esempio ormai classico di applicazione con risultati eccellenti di questo

metodo è quello che riguarda la identificazione della conformazione attiva

dell’acetilcolina.

Allo stato solido, in soluzione ed allo stato gassoso la conformazione

più stabile appare quella sinclinale (gauche) ma i calcoli teorici indicano

anche che la differenza energetica tra le varie conformazioni possibili è

piccola. Molte evidenze, accumulate durante i numerosissimi studi dedicati

a questo fondamentale neurotrasmettitore, indicavano che molto

probabilmente la conformazione attiva, a livello del recettore muscarinico,

era invece quella trans. Il problema è stato brillantemente risolto con

l'applicazione della metodologia di restrizione conformazionale. Infatti la

sintesi e lo studio farmacologico dei due isomeri cis e trans dell'analogo

ciclopropanico (ACTM) hanno mostrato che solo l'isomero trans,

corrispondente alla conformazione antiperiplanare (trans) è equipotente con

l'acetilcolina, mentre l'isomero cis è del tutto inattivo. Va subito osservato a

questo proposito che lo studio farmacologico è stato effettuato sui recettori

dell'ileo (M ) e che quindi non è escluso che la conformazione attiva sui

3 135

diversi recettori muscarinici caratterizzati successivamente (M -M ) possa

l 5

essere differente.

La identificazione della conformazione attiva ha naturalmente una

grande importanza teorica, ma può aver anche immediate ricadute a livello

pratico. Per esemplificare questo aspetto si consideri il caso del

clorprotissene. Questo prodotto è un bioisostere della clorpromazina che è

un neurolettico che agisce come antagonista dei recettori dopaminergici ed

è costituito da vari conformeri in conseguenza della rotazione attorno al

legame azoto-catena laterale. Nel clorprotissene tale rotazione è impedita

dal doppio legame e sono possibili due isomeri geometrici uno dei quali

(l'isomero Z) presenta una potenza maggiore di quella della clorpromazina.

136

Ciò è dovuto al fatto che in questo isomero è di fatto congelata la

conformazione attiva del prodotto originale e quindi tutte le molecole

presenti hanno un'alta affinità per il recettore mentre nella clorpromazina

stessa è presente una popolazione conformazionale che contiene anche

conformeri inattivi (quelli corrispondenti all'isomero E), la cui interazione

con il recettore è sfavorevole.

Come è ben noto, la maggior parte dei neurotrasmettitori è in grado

di attivare più sottotipi recettoriali. Siccome si tratta in genere di piccole

molecole molto flessibili, è ragionevole pensare che l'attivazione di sottotipi

avvenga tramite diverse conformazioni del neurotrasmettitore. Di

conseguenza appare possibile differenziare i diversi sottotipi recettoriali

137

congelando una delle conformazioni preferite del neurotrasmettitore. In

più, i gruppi introdotti per la restrizione conformazionale possono

interagire sia favorevolmente che in modo negativo con i siti attivi dei

diversi sottotipi e contribuire in tal modo ad una interazione più specifica.

Anche in questo caso il recettore della acetilcolina è stato uno dei più

studiati. Nell'esempio che segue vengono illustrate le successive restrizioni

di conformazione che hanno condotto ad un prodotto altamente rigido (AF

102b) che è funzionalmente selettivo per il recettore M e che è in via di

l

sviluppo come farmaco anti-Alzheimer.

3.2.6. Un caso particolare: i peptidi. Una delle applicazioni più

frequenti e più utili del metodo riguarda i lead di tipo peptidico.

138

Le molecole di natura peptidica si prestano male ad essere utilizzate

come farmaci. Si pone quindi il problema di sviluppare analoghi non

peptidici (peptidomimetici) che mantengano le caratteristiche di potenza,

affinità e specificità dei lead di natura peptidica. Questa trasformazione è

complicata dalla alta flessibilità molecolare insita nei prodotti di questa

classe che rende l'identificazione del farmacoforo piuttosto difficoltosa.

Per questa ragione, in parallelo con la trasformazione isosterica del

legame peptidico, la restrizione della flessibilità molecolare del lead,

tendente ad identificare la disposizione spaziale dei gruppi essenziali per

l'interazione, è divenuta un passo indispensabile per lo sviluppo di

peptidomimetici.

La riduzione della flessibilità conformazionale di un prodotto di

natura peptidica può esser ottenuta con diversi metodi. Questi possono

riguardare una particolare regione della molecola oppure la molecola

intera.

L'inserimento di gruppi tiolici in grado di dare legami disolfuro è un

approccio molto utilizzato. A questo scopo possono essere utilizzati la

cisteina o amminoacidi non naturali quale quelli mostrati di seguito.

139

NH 2 O

OH

SH

cisteina

L'irrigidimento locale può anche essere ottenuto bloccando la libertà

conformazionale delle catene laterali di amminoacidi naturali. Così si sono

sintetizzati un buon numero di amminoacidi che rispondono a queste

caratteristiche; due di essi sono i seguenti:

3.2. 7. I problemi della restrizione conformazionale. Come tutte le

strategie di questo tipo, anche il metodo della restrizione della flessibilità

molecolare ha dei limiti e presenta alcuni svantaggi.

140

Il primo e più serio di essi è dovuto al fatto che la conformazione con

la quale un farmaco interagisce con il recettore può non essere l'unica

critica ai fini della attività. Come si è già detto, la conformazione preferita

per la fase farmacocinetica può differire da quella con la quale il farmaco si

lega. Anche nei semplici saggi in vitro, nei quali l’influenza della fase

farmacocinetica è ridotta, il farmaco deve raggiungere il suo sito di azione e

l'ambiente circostante può fortemente condizionare questo stadio della sua

attività. Le molecole d'acqua che circondano il farmaco possono imporre

una conformazione, che risulta così importante per il trasporto al sito

attivo, ma non necessariamente deve coincidere con quella di legame.

Viceversa se il farmaco si presenta al sito attivo attraverso la membrana

cellulare, la natura lipofila di questa può stabilizzare una conformazione

diversa da quella attiva ma ugualmente critica per l'attività biologica. In

questi casi la restrizione molecolare non impedisce il legame bensì altri

stadi critici che lo precedono ed il risultato finale può essere falsamente

interpretato come negativo anche se la conformazione congelata

corrisponde a quella giusta.

La situazione sarebbe la stessa di un serpente che entra nella sua buca

in forma distesa, ma che al suo interno si raggomitola per sistemarsi al

meglio (Fig. 3.5). E chiaro che il serpente raggomitolato non potrebbe

entrare nella sua tana, così come non sarà possibile trovare attività

141

riducendo la libertà conformazionale di un farmaco che ha bisogno di

essere flessibile per raggiungere il suo sito di azione.

Infine va rilevato che la restrizione molecolare può condurre a

prodotti con attività diversa e che quindi interagiscono con bersagli

biologici diversi da quello del prodotto originale. Un caso simile è

esemplificato dalla tranilcipromina che può essere considerata un analogo

rigido della anfetamina ma che non ha azione simpaticomimetica ed è

invece un potente inibitore delle monoamminossidasi (MAO).

3.3. Modulazione chirale 142

L'introduzione di funzioni in grado di determinare un qualche tipo di

stereoisomeria o la modifica della stereochimica di un lead, sono tra le

operazioni più frequenti nella modulazione molecolare dei farmaci. Il tutto

deriva dalla fondamentale osservazione, più volte ribadita in questo libro,

che la interazione di un farmaco con il suo bersaglio biologico è di regola

estremamente specifica perchè fortemente dipendente dalla disposizione

nello spazio dei gruppi che la determinano. In particolare, vista la natura

dei bersagli biologici più comuni, la chiralità ha un ruolo di straordinaria

importanza.

E’ evidente che la chiralità può essere un problema per lo sviluppo di

un farmaco nella misura in cui rende necessarie operazioni aggiuntive e

costose quali: separazione di enantiomeri, sintesi chirali, analisi di

enantiomeri. Tuttavia, come si potrà dedurre da quanto esposto in questa

sezione, i vantaggi in termini di specificità di azione e di sicurezza di

impiego di prodotti omochirali sono tali che ormai è quasi impossibile a

livello di sviluppo di un farmaco ignorare l'esistenza del problema.

Dal punto di vista della ricerca di base invece, la chiralità è

sicuramente una delle fonti più preziose di informazioni per studiare dei

farmaci.

In questa sezione verrà esaminato il ruolo della chiralità

nell'interazione di un farmaco con il proprio recettore e le conseguenze che

ne derivano a livello biologico; verranno valutate le informazioni che si

143

possono trarre dallo studio di enantiomeri e diastereoisomeri sul

meccanismo di azione e quindi sulla progettazione dei farmaci; verrà

discusso l'impatto che la stereoisomeria ha nello sviluppo di un farmaco,

alla luce delle norme più recenti in materia.

3.3.1. Introduzione. L'influenza della chiralità sull'azione dei farmaci

è dimostrata da numerosi esempi in cui i due enantiomeri di un composto

contenente uno o più centri stereogenici mostrano differenze nel loro effetto

biologico. Molecole enantiomeriche, che posseggono le stesse caratteristiche

chimico-fisiche e differiscono solo per la disposizione tridimensionale degli

atomi o di gruppi di atomi, possono infatti interagire in modo differente con

una molecola recettoriale.

Molti dei processi alla base nell'attività dei farmaci quali l'inibizione

di enzimi, il trasporto attivo attraverso le membrane, il legame con sistemi

recettoriali, l'interazione con acidi nucleici, mostrano in genere una forte

dipendenza dalla stereochimica. L'entità dell'attività biologica, la tossicità,

la distribuzione nei tessuti ed il metabolismo di un farmaco chirale possono

essere pertanto notevolmente diversi per i due enantiomeri e sono noti

numerosi esempi in cui un enantiomero possiede l'effetto farmacologico

desiderato mentre l'altro ne è privo, oppure un enantiomero è tossico e la

sua forma speculare no, oppure un enantiomero agisce da agonista e l'altro

da antagonista. 144

La forma racema di un farmaco chirale non può quindi essere

considerata la semplice miscela equimolare di due enantiomeri uno solo dei

quali è responsabile dell'effetto farmacologico.

E' importante quindi studiare da un punto di vista clinico le proprietà

dei singoli antipodi ottici di un farmaco somministrato come racemo. Se

l'azione terapeutica dei due stereoisomeri differisce significativamente si

pone il problema della scelta della somministrazione dell'enantiomero più

attivo o della miscela racemica.

La comprensione dei processi coinvolti nell'azione di un farmaco

chirale può essere molto utile nello sviluppo di farmaci più attivi e selettivi e

in generale può consentire di migliorare le conoscenze sui meccanismi di

azione dei farmaci.

Attualmente un discreto numero di farmaci chirali è reperibile in

commercio unicamente nella forma racema senza che si disponga delle

informazioni adeguate sulle proprietà dei singoli enantiomeri che la

compongono. La situazione è però in rapida evoluzione e le previsioni

indicano che all'inizio del prossimo millennio gran parte (80%) dei farmaci

chirali ottenuti per sintesi sarà commercializzata come singolo

enantiomero.

3.3.2 Ricognizione chirale. La ricognizione molecolare si basa sulla

complementarietà tra la molecola ed il suo bersaglio biologico. Un caso

particolare di ricognizione molecolare è quella in cui due antipodi ottici

145

interagiscono con un target chirale. In questo caso, oltre alle caratteristiche

chimico-fisiche dei gruppi coinvolti nella interazione, è importante anche la

loro disposizione spaziale (configurazione sterica).

Quando una molecola racemica (±)A reagisce con una molecola chirale

(-)B

(±)A + (-)B = (+)A(-)B + (-)A(-)B

si ottengono due diastereoisomeri [(+)A(-)B e (-)A(-)B] che differiscono per

le loro proprietà chimico-fisiche. Di conseguenza i loro processi di

formazione possono mostrare differenze nella velocità di reazione e nella

resa dei prodotti, dovute sia ad un controllo cinetico (stabilità relativa della

struttura di transizione diastereoisomerica) che ad un controllo

termodinamico (stabilità relativa dei due diastereoisomeri).

Questi concetti possono essere applicati anche ai processi biologici per

spiegare ad esempio la capacità degli enzimi di differenziare gli enantiomeri

di un composto che si comporti come substrato. Infatti l'enzima, che ha una

sua ben definita chiralità [per esempio (+)E], forma con il substrato

racemico [(±)S] due complessi, (+)E(+)S e (+)E(-)S, che sono

diastereoisomerici e quindi si possono formare e decomporre con velocità

diseguali. La lipasi ad esempio differenzia gli esteri (R,S) mandelici poiché

idrolizza più velocemente l'estere destrorotatorio (S) rispetto al levo (R): la

146

lipasi costituisce la sostanza asimmetrica che entra in gioco nel processo di

formazione dei diastereoisomeri.

In generale, se si hanno due farmaci isomeri (A, A') che agiscono su

un target biologico (B), l'effetto ottenuto in seguito alla loro interazione (E ,

l

E ) può essere descritto dalle due equazioni seguenti:

2 AB E

A + B 1

E

A' + B A'B 2

Se i due isomeri (A e A') hanno differenti caratteristiche chimico-

fisiche (isomeri strutturali, geometrici e diastereoisomerici) l'affinità dei

due farmaci, espressa come costante di dissociazione K , per il target

A

'

AB A B

biologico è diversa (K K ) e gli effetti biologici ottenuti

A A

generalmente differiscono sia dal punto di vista qualitativo che

quantitativo. 147

Se i due isomeri (A e A') sono invece enantiomeri (R,S) che si

differenziano solamente per il fatto di ruotare il piano della luce

polarizzata, con lo stesso angolo in direzione opposta, e che hanno

caratteristiche chimico-fisiche identiche, L'affinità dei due farmaci è

differente solo se B è chirale.

Nel 1933 Easson e Stedman proposero un modello tridimensionale

con il quale veniva spiegata l'azione stereospecifica dei farmaci chirali. Tale

modello prevede un "attacco a 3 punti" tra un recettore ed un farmaco

chirale che, coerentemente a quanto detto in precedenza, giustifica la

differenza di attività tra gli antipodi ottici sulla base della loro diversa

affinità.

Secondo la teoria di Easson e Stedman se un recettore contiene i siti di

legame A, B e C per i gruppi a, b, c di una molecola che possiede quattro

gruppi diversi (a,b,c,d) legati allo stesso carbonio, solo uno dei due

enantiomeri può legarsi a tutti e tre i siti del recettore (Fig.3 .6).

148

Il modello di Easson e Stedman fu proposto in particolare per

l'adrenalina, la noradrenalina ed i composti da loro derivati in cui l'isomero

R(-), in alcuni tessuti, è circa 400 volte più attivo dell'isomero S(+).

Per l'isomero R(-) i gruppi coinvolti nel binding con il recettore sono:

(a) l'azoto basico protonato, (b) la parte aromatica (l'affinità è aumentata

β.

da ossidrili in meta e/o in para) e (c) l'ossidrile benzilico del carbonio in

Solo l'antipodo R possiede i tre gruppi nella configurazione

appropriata per l'interazione con il sito attivo del recettore. L'antipodo S

invece può interagire solo con due dei 3 siti attivi e di conseguenza la sua

affinità è minore. A conferma del modello, i prodotti che mancano

dell'ossidrile benzilico hanno un'affinità dello stesso ordine di grandezza

dell'isomero meno attivo. 149

3.3.3. Stereoselettività. Anche se si può verificare il caso in cui due

enantiomeri posseggano lo stesso tipo di attività biologica con uguale

potenza, più spesso si verifica il fatto che i singoli enantiomeri mostrino

attività nettamente distinta sia quantitativamente che qualitativamente.

Per definire quale dei due enantiomeri interagisce in maniera più

efficace con un particolare bersaglio biologico si utilizza spesso la

terminologia introdotta da Ariens con la quale si indica con il termine di

eutomero (Eu) l'enantiomero a maggiore attività; con il temine di distomero

(Dis) si definisce invece l'enantiomero meno attivo. Il rapporto di potenza

tra eutomero e distomero viene detto rapporto eudismico (ER); un suo

valore elevato è indice di una interazione altamente specifica e costituisce

uno strumento molto utile per gli studi di relazioni struttura-attività. Va

subito sottolineato che la definizione si applica solo nell'ambito di un ben

preciso effetto biologico. Non è infrequente il caso che variando il tipo di

saggio l'eutomero diventi il distomero e viceversa.

La stereoselettività dei farmaci può derivare da diversi fattori, tanto

di natura farmacodinamica che farmacocinetica, che contribuiscono alle

differenze qualitative e quantitative.

La farmacodinamica riguarda le differenze in attività derivanti dalla

interazione con l'oggetto biologico; ad esempio nel modo in cui i due

enantiomeri si legano al sito recettoriale o quale tipo di effetto producono in

150

seguito a tale legame. Una importante caratteristica della farmacodinamica

è la correlazione della struttura chimica con gli effetti osservati.

La farmacocinetica riguarda le differenze che possono verificarsi

nella velocità con la quale i due enantiomeri vengono trasportati e poi

rimossi dal sito recettoriale appropriato e anche nella velocità di

trasformazione metabolica in altri prodotti.

Di conseguenza è di fondamentale importanza determinare con

accuratezza l'incidenza dei due tipi di fenomeni nel determinare la

enantioselettività, soprattutto se si vogliono studiare le relazioni tra

stereochimica e interazione recettoriale. E chiaro che saggi in vitro o misure

di binding sono generalmente indipendenti dalla farmacocinetica, mentre i

saggi in vivo risentono fortemente di tutta la serie di fenomeni ad essa

collegati come trasporto, metabolismo eliminazione e quindi possono dare

risultati differenti dai saggi in vitro.

Nel caso di una coppia di enantiomeri si possono verificare

fondamentalmente tre possibilità:

1 - Entrambi gli enantiomeri posseggono attività farmacologiche

uguali con potenza uguale o differente.

2 - Un enantiomero è farmacologicamente attivo e l'altro no.

3 - I due enantiomeri hanno azioni farmacologiche qualitativamente

differenti. 151

Un caso che merita di essere discusso in particolare, in quanto

esemplificativo delle problematiche connesse con la interazione recettoriale

di prodotti chirali, è quello del labetalolo che fu progettato come farmaco

α β.

dotato contemporaneamente di azione antiadrenergica, sia che Era

infatti noto che l'introduzione di un sostituente sul gruppo amminico delle

α-bloccanti

catecolamine conferiva proprietà mentre una modificazione

β-bloccanti.

degli ossidrili fenolici conferiva proprietà La molecola del

labetalolo possiede entrambe queste caratteristiche ed infatti questo

farmaco ha proprietà antipertensive.

Nella struttura del labetalolo sono presenti due centri stereogenici e

quindi esistono 4 possibili isomeri: RR, RS, SR, SS.

Il farmaco usato in clinica è in realtà una miscela dei 4 isomeri

possibili e una analisi dell'attività degli isomeri presi separatamente ha

β-bloccante

rivelato che l'isomero R,R possiede prevalentemente azione

α-bloccante.

mentre l'isomero S,R possiede principalmente azione

152

Quindi il labetalolo non è un farmaco con una doppia azione

farmacologica ma una miscela di sostanze, ognuna con la sua azione, che

complessivamente producono un effetto antipertensivo.

Un caso particolarmente importante si presenta quando l'azione di

uno dei due enantiomeri è dannosa. Il classico esempio di un enantiomero

che possiede una azione indesiderabile è quello della talidomide in cui

l'enantiomero S(-) è teratogeno mentre R(+) non lo è. In realtà in questo

caso la separazione degli enantiomeri non avrebbe evitato le gravi

conseguenze che si sono avute in seguito all'uso del racemo in quanto

sembra che l'enantiomero R(+) non sia otticamente stabile in vivo e venga

trasformato almeno in parte nell'isomero tossico.

Un farmaco chirale comporta quindi l'esistenza di tre sostanze

diverse: la miscela racemica, l'enantiomero destrogiro e l'enantiomero

levogiro che spesso posseggono proprietà farmacologiche differenti.

Attualmente la tendenza è quella di studiare separatamente l'attività

farmacologica dei due enantiomeri; infatti, come abbiamo visto, usare un

153

farmaco chirale come racemo anziché come eutomero può comportare

numerosi problemi.

L'aumento delle conoscenze sulla azione biologica degli enantiomeri

ha posto all'industria farmaceutica il dilemma dello sviluppo di un farmaco

chirale nella sua forma racemica o omochirale. Questo argomento ha

suscitato pareri discordanti. Infatti è vero che, come sostiene Ariens,

l'utilizzazione di un farmaco come racemo equivale a somministrare

almeno il 50% di impurezza, ma è anche vero che sviluppare un farmaco

nella sua forma omochirale, quando non sia necessario, comporta spese

inutili per l'industria.

Recentemente sono state individuate le condizioni che giustificano la

necessità di sviluppare un farmaco nella sua forma omochirale: un indice

eudismico elevato, un basso indice terapeutico, la tossicità del distomero,

l'assenza di inversione chirale in vivo.

Un farmaco chirale può invece essere convenientemente sviluppato

come racemo se si verificano queste condizioni: una attività additiva e

sinergica degli enantiomeri, un elevato indice terapeutico, una bassa

tossicità del distomero, la instabilità ottica o la inversione chirale in vivo.

3.3.4. Enantioselettività. La differenza quantitativa nella attività

biologica di due enantiomeri viene chiamata enantioselettività e viene

espressa dal rapporto eudismico (ER) delle potenze o ancora meglio, delle

154

affinità dei due enantiomeri che, come abbiamo visto, vengono definiti

distomero (Dis: il meno attivo o affine) e eutomero (Eu: il più attivo o

affine).

Il rapporto eudismico dipende dalla stereochimica del composto in

esame e dalle caratteristiche del sito attivo del recettore coinvolto. Un

composto chirale mostra infatti differenti rapporti eudismici per siti di

azione differenti e quindi per differenti attività biologiche.

Per poter effettuare uno studio di enantioselettività è necessario poter

disporre di entrambi gli enantiomeri con purezza ottica elevata, conoscere

la loro configurazione assoluta e valutare l'affinità o la potenza di tutti e

due. Lo studio degli effetti della stereochimica di una serie di coppie

enantiomeriche su una serie di modelli biologici, sui quali queste sono

attive, permette di ottenere una serie di rapporti eudismici dai quali si

possono ottenere informazioni su molti aspetti dell'interazione:

1- Sul meccanismo di azione dei farmaci. Un esempio ben noto è

quello del verapamile che mostra una moderata ma netta enantioselettività

come calcioantagonista, ma un rapporto eudismico uguale ad 1 come

155

modulatore della resistenza multipla crociata (MDR), il che indica un

meccanismo di azione diverso nei due effetti.

2- Sul loro sito di interazione. Analizzando la configurazione

assoluta degli eutomeri di differenti classi di farmaci si può stabilire se

queste sostanze interagiscono con lo stesso sito di azione recettoriale. Un

esempio è dato dallo studio della enantioselettività di alcuni agonisti e

antagonisti muscarinici. Nella figura 3.7 sono mostrate le strutture di

quattro potenti agonisti muscarinici appartenenti a classi diverse:

muscarina, 1,3-diossolano, 1,3-ossatiolano, 1,3ossatiolano-3-solfossido.

Come si può vedere gli eutomeri di questi composti possiedono la stessa

disposizione spaziale dei gruppi. Questo fatto fa supporre che il sito di

interazione di questi agonisti muscarinici sia identico.

156

3- Sulla classificazione dei recettori. I sottotipi recettoriali sono

macromolecole diverse che si legano allo stesso messaggero chimico

(isorecettori). Dallo studio della enantioselettività di ligandi chirali si

possono ottenere informazioni sulla caratterizzazione dei sottotipi

recettoriali.

Due molecole recettoriali identiche, anche se localizzate in tessuti

diversi, debbono interagire con due enantiomeri in maniera identica;

infatti, le eventuali differenze, dovute alla localizzazione diversa,

influenzano in maniera identica i due enantiomeri poiché questi

differiscono solo per le proprietà ottiche ed hanno proprietà chimico-fisiche

identiche. Il rapporto eudismico delle affinità deve essere quindi lo stesso

nei due tessuti. Nel caso in cui le due molecole recettoriali non siano invece

157

identiche, si debbono attendere differenze significative nei rapporti

eudismici. Lo studio del rapporto eudismico di ligandi chirali che mostrano

affinità diverse per lo stesso recettore in diversi tessuti offre quindi un

criterio per stabilire se due recettori appartengono a sottotipi diversi o se le

diverse affinità ottenute sono solo la conseguenza della diversa collocazione

tissutale.

Nella tabella 3.3 sono riportati i dati relativi ai rapporti eudismici di

alcune coppie enantiomeriche di agonisti e antagonisti muscarinici, calcolati

su due tessuti diversi: ileo e cuore di cavia. I rapporti eudismici per i due

tessuti sono significativamente differenti. Questo fatto conferma la già nota

differenza tra i recettori muscarinici del cuore, che appartengono alla

sottoclasse M , e quelli dell'ileo, che appartengono alla sottoclasse M .

2 3

158

4- Sui tipi di forze coinvolti nella interazione. Lo studio della

enantioselettività può dare informazioni sui gruppi e sulle forze coinvolte

nella interazione farmaco-recettore; infatti dall'analisi dei rapporti

eudismici si può valutare se un determinato centro chirale, presente nella

molecola in esame, è coinvolto nell'interazione. In genere l'enantioselettività

sarà tanto più alta quanto più i centri stereogenici saranno vicini ai gruppi

essenziali per l'interazione; al limite, l'enantioselettività sarà nulla (ER = l)

se i centri stereogenici non sono affatto interessati alla interazione.

159

3.3.5. Conclusioni. La chiralità ha un ruolo determinante nella

interazione farmaco-recettore e può introdurre nelle molecole un'alta

specificità di interazione che ha ovvie conseguenze a livello di affinità e di

selettività di azione. La modulazione chirale è quindi un'arma molto

importante nelle modificazioni del lead tendenti ad ottimizzarne l'efficacia

terapeutica e a ridurre gli effetti collaterali.

3.4. Ibridi molecolari

In medicina spesso è necessario trattare una malattia con più di un

farmaco perchè essa non è la conseguenza di un sola causa, ma di varie e

concomitanti modificazioni patologiche. In questo caso spesso si presentano

problemi legati alle differenze farmacocinetiche dei farmaci somministrati,

con la conseguenza che può essere difficile ottimizzare la terapia. Esiste

quindi un certo interesse a sviluppare molecole che siano in grado di agire

con due o più meccanismi contemporaneamente.

Quando le caratteristiche strutturali di due molecole aventi attività

biologica complementare vengono inserite in un'unica entità molecolare, si

parla di ibridazione molecolare o di approccio simbiotico.

La fusione molecolare può interessare tutta o gran parte della

struttura delle molecole di riferimento, può riguardare solamente i gruppi

farmacofori o anche solo alcuni di essi (Fig. 3.13).

160

Quello che ci si aspetta da una simile operazione è una nuova

molecola che sia in grado di agire con entrambi i meccanismi originali,

ottenendo così un incremento nell'effetto complessivo a livello biologico. È

chiaro che perchè ciò avvenga è necessario che le modifiche introdotte in

ciascuno dei due lead siano compatibili con l'interazione con i rispettivi siti

attivi. Questo non è facile che si verifichi; la conseguenza è che molto spesso

questo approccio conduce a prodotti inattivi.

Un altro problema collegato con l'uso di questa strategia è nella

necessità di ottenere prodotti in cui l'effetto dovuto ai due meccanismi di

azione originali sia ben bilanciato. Difatti, se la differenza tra le

concentrazioni attive per ognuno dei meccanismi di azione è molto grande,

il nuovo farmaco risulta in realtà non un ibrido, ma un semplice derivato di

161

uno dei due lead e si vanificherà la ragione principale della modificazione

molecolare. Una attività ben bilanciata garantisce invece che alla dose

terapeutica il farmaco sia in grado di attivare entrambi i meccanismi di

azione.

Infine non va dimenticato che la nuova molecola avrà una

farmacocinetica sua propria che potrebbe anche vanificare il successo in

termini di azione biologica quando il prodotto sia destinato ad essere

sviluppato come farmaco.

Malgrado tutti questi non piccoli inconvenienti, questa strategia ha

avuto ed ha un certo successo, soprattutto per il grande vantaggio

farmacocinetico che se ne può ottenere. Infatti rispetto alla semplice

associazione di due farmaci, ognuno con la propria farmacocinetica, spesso

non del tutto compatibile, la molecola ibridata è un'unica entità molecolare

la cui farmacocinetica può essere più o meno buona di quella delle due

molecole originali, ma è in ogni caso unica.

Questa metodologia, per ciò che riguarda i recettori, è stata utilizzata

sopratutto a livello periferico, dove più studiati e chiari sono i meccanismi

che concorrono all'ottenimento di un dato effetto terapeutico (per esempio

l'abbassamento della pressione arteriosa) mentre a livello centrale la

complessità delle relazioni che intercorrono tra le azioni dei differenti

recettori coinvolti in molte patologie rende l'approccio molto difficile,

almeno per ora. 162


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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sulla progettazione lead, parte terza con analisi di questi argomenti: strategie per la modificazione molecolare, analoghi rigidi, modulazione chirale, ibridi molecolari, ligandi bivalenti, l'approccio indirizzo-messaggio, il supporto universale, analoghi funzionalizzanti


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valeria0186 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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