Chimica farmaceutica - progettazione lead 3

Differenze tra isomeri e enantiomeri

A generalmente differiscono sia dal punto di vista qualitativo che quantitativo. Se i due isomeri (A e A') sono invece enantiomeri (R,S) che si differenziano solamente per il fatto di ruotare il piano della luce polarizzata, con lo stesso angolo in direzione opposta, e che hanno caratteristiche chimico-fisiche identiche, l'affinità dei due farmaci è differente solo se B è chirale.

Nel 1933 Easson e Stedman proposero un modello tridimensionale con il quale veniva spiegata l'azione stereospecifica dei farmaci chirali. Tale modello prevede un "attacco a 3 punti" tra un recettore ed un farmaco chirale che, coerentemente a quanto detto in precedenza, giustifica la differenza di attività tra gli antipodi ottici sulla base della loro diversa affinità.

Secondo la teoria di Easson e Stedman se un recettore contiene i siti di legame A, B e C per i gruppi a, b, c di una molecola che possiede quattro gruppi diversi (a,b,c,d) legati allo stesso carbonio,

solo uno dei due enantiomeri può legarsi a tutti e tre i siti del recettore (Fig.3 .6). 148 Il modello di Easson e Stedman fu proposto in particolare per l'adrenalina, la noradrenalina ed i composti da loro derivati in cui l'isomero R(-), in alcuni tessuti, è circa 400 volte più attivo dell'isomero S(+). Per l'isomero R(-) i gruppi coinvolti nel binding con il recettore sono: (a) l'azoto basico protonato, (b) la parte aromatica (l'affinità è aumentata β da ossidrili in meta e/o in para) e (c) l'ossidrile benzilico del carbonio in. Solo l'antipodo R possiede i tre gruppi nella configurazione appropriata per l'interazione con il sito attivo del recettore. L'antipodo S invece può interagire solo con due dei 3 siti attivi e di conseguenza la sua affinità è minore. A conferma del modello, i prodotti che mancano dell'ossidrile benzilico hanno un'affinità dello stesso ordine di.grandezzadell'isomero meno attivo. 1493.3.3. Stereoselettività. Anche se si può verificare il caso in cui due enantiomeri posseggano lo stesso tipo di attività biologica con uguale potenza, più spesso si verifica il fatto che i singoli enantiomeri mostrino attività nettamente distinta sia quantitativamente che qualitativamente. Per definire quale dei due enantiomeri interagisce in maniera più efficace con un particolare bersaglio biologico si utilizza spesso la terminologia introdotta da Ariens con la quale si indica con il termine di eutomero (Eu) l'enantiomero a maggiore attività; con il termine di distomero (Dis) si definisce invece l'enantiomero meno attivo. Il rapporto di potenza tra eutomero e distomero viene detto rapporto eudismico (ER); un suo valore elevato è indice di una interazione altamente specifica e costituisce uno strumento molto utile per gli studi di relazioni struttura-attività. Va subitosua distribuzione nei tessuti. Queste differenze possono essere dovute a fattori come l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione dei farmaci. Inoltre, la stereoselettività dei farmaci può essere influenzata anche da fattori genetici, come la presenza di enzimi che metabolizzano selettivamente uno dei due enantiomeri. È importante sottolineare che la stereoselettività dei farmaci può avere implicazioni cliniche significative. Ad esempio, un enantiomero può essere responsabile degli effetti terapeutici desiderati, mentre l'altro enantiomero può essere responsabile degli effetti collaterali indesiderati. In conclusione, la stereoselettività dei farmaci è un concetto importante da considerare nella ricerca, nello sviluppo e nell'uso dei farmaci, poiché può influenzare la loro efficacia e sicurezza.velocità di trasformazione metabolica in altri prodotti. Di conseguenza è di fondamentale importanza determinare con accuratezza l'incidenza dei due tipi di fenomeni nel determinare la enantioselettività, soprattutto se si vogliono studiare le relazioni tra stereochimica e interazione recettoriale. È chiaro che saggi in vitro o misure di binding sono generalmente indipendenti dalla farmacocinetica, mentre i saggi in vivo risentono fortemente di tutta la serie di fenomeni ad essa collegati come trasporto, metabolismo, eliminazione e quindi possono dare risultati differenti dai saggi in vitro. Nel caso di una coppia di enantiomeri si possono verificare fondamentalmente tre possibilità: 1 - Entrambi gli enantiomeri posseggono attività farmacologiche uguali con potenza uguale o differente. 2 - Un enantiomero è farmacologicamente attivo e l'altro no. 3 - I due enantiomeri hanno azioni farmacologiche qualitativamente differenti. Un caso che merita diessere discusso in particolare, in quanto è esemplificativo delle problematiche connesse con la interazione recettoriale di prodotti chirali, è quello del labetalolo che fu progettato come farmaco α β. dotato contemporaneamente di azione antiadrenergica, sia che Era infatti noto che l'introduzione di un sostituente sul gruppo amminico delle α-bloccanti catecolamine conferiva proprietà mentre una modificazione β-bloccanti degli ossidrili fenolici conferiva proprietà La molecola del labetalolo possiede entrambe queste caratteristiche ed infatti questo farmaco ha proprietà antipertensive. Nella struttura del labetalolo sono presenti due centri stereogenici e quindi esistono 4 possibili isomeri: RR, RS, SR, SS. Il farmaco usato in clinica è in realtà una miscela dei 4 isomeri possibili e una analisi dell'attività degli isomeri presi separatamente ha β-bloccante rivelato che l'isomero R,R possiede prevalentementeazioneα-bloccante. Mentre l'isomero S,R possiede principalmente azioneα2-bloccante. Quindi il labetalolo non è un farmaco con una doppia azione farmacologica ma una miscela di sostanze, ognuna con la sua azione, che complessivamente producono un effetto antipertensivo. Un caso particolarmente importante si presenta quando l'azione di uno dei due enantiomeri è dannosa. Il classico esempio di un enantiomero che possiede un'azione indesiderabile è quello della talidomide in cui l'enantiomero S(-) è teratogeno mentre R(+) non lo è. In realtà, in questo caso la separazione degli enantiomeri non avrebbe evitato le gravi conseguenze che si sono avute in seguito all'uso del racemo in quanto sembra che l'enantiomero R(+) non sia otticamente stabile in vivo e venga trasformato almeno in parte nell'isomero tossico. Un farmaco chirale comporta quindi l'esistenza di tre sostanze diverse: la miscela racemica, l'enantiomero destrogiro e l'enantiomero levogiro.

l'enantiomerolevogiro che spesso posseggono proprietà farmacologiche differenti. Attualmente la tendenza è quella di studiare separatamente l'attività farmacologica dei due enantiomeri; infatti, come abbiamo visto, usare un farmaco chirale come racemo anziché come eutomero può comportare numerosi problemi.

L'aumento delle conoscenze sulla azione biologica degli enantiomeri ha posto all'industria farmaceutica il dilemma dello sviluppo di un farmaco chirale nella sua forma racemica o omochirale. Questo argomento ha suscitato pareri discordanti. Infatti è vero che, come sostiene Ariens, l'utilizzazione di un farmaco come racemo equivale a somministrare almeno il 50% di impurezza, ma è anche vero che sviluppare un farmaco nella sua forma omochirale, quando non sia necessario, comporta spese inutili per l'industria.

Recentemente sono state individuate le condizioni che giustificano la necessità di sviluppare un

farmaco. Un farmaco omochirale ha un indice eudismico elevato, il che significa che l'enantiomero attivo è molto più potente dell'enantiomero inattivo. Tuttavia, ha anche un basso indice terapeutico, il che significa che c'è una piccola differenza tra la dose efficace e la dose tossica del farmaco. Inoltre, il distomero del farmaco è tossico, il che significa che può causare effetti collaterali indesiderati. D'altra parte, un farmaco chirale può essere sviluppato come racemo se si verificano alcune condizioni. Innanzitutto, deve esserci un'attività additiva o sinergica degli enantiomeri, il che significa che l'effetto combinato dei due enantiomeri è maggiore della somma dei loro effetti individuali. Inoltre, il farmaco deve avere un elevato indice terapeutico e una bassa tossicità del distomero. Infine, può essere conveniente sviluppare un farmaco chirale come racemo se il composto è instabile dal punto di vista ottico o se subisce inversione chirale in vivo. La differenza quantitativa nell'attività biologica dei due enantiomeri di un farmaco è chiamata enantioselettività. Questa differenza può essere espressa tramite il rapporto eudismico (ER) delle potenze o delle affinità dei due enantiomeri. Il distomero è il meno attivo o affine, mentre l'eutomero è il più attivo o affine. Il rapporto eudismico dipende dalla stereochimica del composto e dalle caratteristiche del sito attivo del farmaco.recettore coinvolto. Un composto chirale mostra infatti differenti rapporti eudismici per siti di azione differenti e quindi per differenti attività biologiche. Per poter effettuare uno studio di enantioselettività è necessario poter disporre di entrambi gli enantiomeri con purezza ottica elevata, conoscere la loro configurazione assoluta e valutare l'affinità o la potenza di entrambi. Lo studio degli effetti della stereochimica di una serie di coppie enantiomeriche su una serie di modelli biologici, sui quali queste sono attive, permette di ottenere una serie di rapporti eudismici dai quali si possono ottenere informazioni su molti aspetti dell'interazione: 1- Sul meccanismo di azione dei farmaci. Un esempio ben noto è quello del verapamile che mostra una moderata ma netta enantioselettività come calcioantagonista, ma un rapporto eudismico uguale ad 1 come modulatore della resistenza multipla crociata (MDR), il che indica un meccanismo di

azione diverso nei due effetti.

Sul loro sito di interazione. Analizzando la configurazione assoluta degli eutomeri di differenti classi di farmaci si può stabilire se queste sostanze interagiscono con lo stesso sito di azione recettoriale. Un esempio è dato dallo studio della enantioselettività di alcuni agonisti e antagonisti muscarinici. Nella figura 3.7 sono mostrate le strutture di quattro potenti agonisti muscarinici appartenenti a classi diverse: muscarina, 1,3-diossolano, 1,3-ossatiolano, 1,3ossatiolano-3-solfossido. Come si può vedere gli eutomeri di questi composti possiedono la stessa disposizione spaziale dei gruppi. Questo fatto fa supporre che il sito di interazione di questi agonisti muscarinici sia identico.

Sulla classificazione dei recettori. I sottotipi recettoriali sono macromolecole diverse che si legano allo