Chimica farmaceutica

Lemke Principi

Patrick

Classificazione dei Farmaci

• Provenienza
• Modalità Azione: biologici, sostitutivi, sintomatici
• Tipo impiego: SNC, muscolo scheletrico
• Struttura Chimica: SAR da Lead Compound

SNC psicotropi e neurologici

Farmaco dinamica, CV, antiallergici, GI, respirazione

Malattie Metaboliche: oncogene. → 20 antinfiammatori, antitaurtici, diabetici, obesità

Sviluppo

Serendipity, casualità, abuso, osservazione. → da Folz, sedativo

Era Pre-Scientifica: uso sostanze che funzionano, non conoscono M.A.

Oggi il contrario. Target → farmaco

Scoperta Razionale

Captopril ↔ ACE

Viene da Vipera basiuma. Non captrine il effetto bradichininia → pressione

Inibitore ACE

Evoluzione

Estr. prod. naturali → farmacologia di canali/receptors → biologia molecolare

Sintesi combinatoriale → bioinformatica → chimica/ struttura-ografia prot →

Nanotec medicina personalizzata

Investimenti e Sviluppo

$ Prumenti, necessità ter, conoscenza, prop. successo, contenutone patrico umano, val. economico

Approcci Differenti

• Lead Compounds → Ottimizzazione Str.
• Sperimenti Clinica → Farmaco

Scoperte Casuali

• C. Naturali
• Chim. Farmaceutico ↔ Farmacologo
• Effetti Secondari
• Sintesi Razionale: necessaria
• Libere combinatori stati. Sinterra adeguata

Sintesi Scalabile

Passaggio vito → vino usa sistemi adeguati

Identificazione/Selezione Target

Farmaco specifico ↔ patologia

Ottimizzazione Target

Identificazione Lead → affine a target efficace, selettività ↔ target

Ottimizzazione Lead

Modifiche str. ADMET → biodisponibilità

Fallimento Progresso R.S.

Biopsiei, celulares, tox marketing

COMUNICAZIONE DEL SN

• SNC SOMATICO → MOTORIA
• SNC SENSITIVO
• SNC NEGATIVO PARASIMPATICO
• SIMPATICO

NEURONE DEP. → 70mV

ASSONE CANALI Na K+ DOC

DENDRITI

REC. PRES MODULA QUALCOSA NT

REC. POST. POSTA IN TX CEL. AL: IMPULSO

AGONISTI ANTAGONISTI

SINAPSI ECC. LIN. MODULAZIONE FARMACOLOGICA

• INATTIVAZIONE
• DEGRAD.

• AGONISTA PRES ↔ QUASICO = ANTAGONISTA POST.
• ANTAGONISTA PRES ↔ RILASCIO DI AGONISTA POSTS.

STIMOLAZIONE SIMP PASARASIMP AZIONI OPPOSTE

NT

• NA CHOLINCE
• ASP ASN GLUCALI

SALE NA+MONIO QUAT. CARICO, IN GENERE NON PASSA BARRIERE

ACH PARTICOLARE PASSA

FASE FARMACODINAMICA

RECETTORE INTERVIENE NELLA FASE DI RICONOSCIMENTO DEL LIGANDO E GENERAZ DELLOSTIMOLO INIZIALE → SISTEMA IN AMPLIFICAZIONE → SISTEMA EFFETTORE

INTERAZIONI LIGANDO-REC.

• CONTENUTI
• IONICI (UNIFORZATI) QN ₄ N ⁺ X ^-
• DIPOLO - IONE ^- N ₂ NB _R
• CATIONE N₂
• DIPOLO - DIPOLO

TIPO DI CARICA

VDW

RECETTORE

MACROMOLECULA IN GRADO DI LEGANRE AGONISTI/SOSTITATI CON ELEVATA SELETT E IN GRADO DIPRODURRE UNA RISPOSTA BIOLOGICA

• CANALI IONICI LIGANDO DIP NICOTINICO ACR
• GPCR α β
• RECETTORI ENZIMATICI INSULINA
• REC NUCLEARI SECONDI

A → POTENZIALE

P → POGINE

E ALTERATA TRASDUZIONE

ACETILCOLINA

NT + DIFFUSO ECCITATORIO, NORADRENALINICO.SNC, SNP → SNP AN SIME/PARA SIME

SINTESI S → SECONDA REAZ → COL + MU + LT → SI

DEGRADATA IN SPAZIO SINAPTICO DA Acer.

ACA → ACR → CH3 + COL μ CHOL

MUSCARINA GPR31, 2-4, 5BSEFFETTI TOK A LIVELLO PERIFERICO

NICOTINA CANALE X NL

USA LIBERDI SI PROTONA → PIU AECIN.NUCLEO PIRROLIDINICO SI PROTONA → BASICOPUOL PASSARE BARIERIE

MOTOCAFLE FLEXSIBLE4 ANGONI DI TOESIONE

FANOTIPS:

• STUDIO CRISRALLOGRAFICO MEDINANTE BLOGGIO SU CICLOTINA
• AKO ACL ATIVO DI CIS

RECETTORI NICOTINICI

ROC

4 DOMINI TRANSHT 5 SUBUIÀ

• ATTIVAZIONE #USO NO Ca> INFILSUO CALCICE
• APERTURA CANALE 900Mo OORE RILASCIO INT
• FARMACI NICOTINO ₂MEMOTICI
• DIRETTI (AGONISTI)
• INDIRETTI (ANTICOLINESTERASI)

INDIRETTI (IGURESI ANTIGACOLINESTERASI)

SIA VIA NICOTINA CHE MUMARINA

N_N NEURONALI

N_M MUSCOLARI

INTERAZIONE INIBITORE ACHE

CON NEOSTIGMINA NO ALCOLISI DI ACHE: CARBAMILAZIONE

• CRISINA CARBAMILATO
• RIGENERAZIONE DI ACHE IN _{30 MIN}

EMOFONIO AZIONE BREVE

INTERAZIONE CON SITO CATALITICO NI-TRP & CARATTI SER

NEOSTIGMINA DURATA > 1

INTERAZIONE NI-TRP & CARATTI SER FISOSTIGMINA

PIRIDOSTIGMINA

OX X INTOX DA BACILICARNI

NEO STIL ESS TESTA NEI QUART. EX CARBAMTUCA ANELLO ARON _m INOST.

LEGA TOP LEGNO SER

MOLECOLE CARATTERISTICA AZIONE PERIFERICA

TACRINA

NON CAUSA AZIONE CENTRALE

MANCA FX CARBAMUXA MECC. AZIONE

DONEPEZIL

ANTIALZHEIMER

MENO EPATOTOSS VS A. ACHE > BUCHE

DA OTTIMIZZAZIONE LEAD COMPOUND VIA GRUPPO BENZOFUSO INSERITO CHIOTONE CICLICO AL POSTO DI LATAME ENANZIOMERI COGNITIVI

RIVASTIGMINA TARTARATO

EX CARBAMUA COME NEOSTIGMINA NON CAUSA AZIONE CENTRALE

GALANTAMINA BROMIDATO

NO SINTESI

INTERAZIONE DONEPEZIL-ACHE

TT ANELLO BENZILICO-INDOLO

TI CATIONE AZOTO PIROOLATO ANELLO PIMINO

TT ANELLO INANOLONICO-TRP

INIBITORE SITO CATALITICO G PERIFERICO

HUIPERZINA A SELETTIVITÀ ACHE (ACHE VS BUCHE) STUDI SUI ANALOGHI FORMAZIONE DI DIMERI CON SPIREGATO

Inibizione ex S. Adrenergico

• Inib. sintesi NA
• Inib. accumulo NA in vescicole
• Agonisti α₂ - presinaptico feedback negativo
• Antagonisti α₁/β

Recettori Adrenergici

• Tutti accoppiati a G protein

Nel fisiologico, nel liposolubile, interazione con sito acido COO- e sui catena E angolo A. Portano 3 legami H con am diversi.

• α₁ α₁ / α₁ / α₁ ⟶ G₁ ⟶ IP₃ DAG
• β β / β / β ⟶ G₁ ⟶ cAMP isoproterenolo agonista rec. selettivo

• α₂/β contrastante
• α₁/β indomani
• α₁/β sinergiche

Tessuto Adiposo

• β₃ lipolisi espressa anche altri

Azione centrale o periferica? Modulo lipofilia.

In sistema colinergico angio n carico o neutro.

β Adrenergici

• Relax m. lisa (bronchi, vescica)
• β₁ e β₂ conduzione A.V., cronotropo/inotropo/batimotropo +
• Lipogenesi

Farmaci Simpaticomimetici

Azione specifica su rec.

• Indurre rilascio circadiano ⟶ es. amfetamina
• ↓ captazione catecolamine ⟶ es. cocaina, antidepressivi triciclici
• ↑ biodisponibilità

Effetto finale aspecifico

Inibitori Reuptake

• Cocaina
• Amfetamina
• Imipramina

Antidepressivi vedi cartolo prima

Stimolanti Liberazione NT

• Tiramina
• Efedrina
• Fentamina
• Amfetamina

Inibitori Enzimatici

• Tranilcipromina anti MAO
• Propanololo anti COMT

Stimolanti Recettoriali

• Adrenalina
• Fenilefrina

Usi α Adrenergici

• α₁ Ag. x ipertensione, decong. nasali, potenzia anestetico locali, stimolanti cardiaci
• α₁ Antag x ipertensione
• α₂ Ag. x ipertensione, analgesia, glaucoma
• α₂ Antag x ipertensione (rec must) rds