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Figura II

Parete cellulare dei gram-positivi.

Figura III

Il peptidoglicano dei gram-positivi (Figura III), ha due caratteristiche principali, tali da

distinguerlo da quello dei gram-negativi: ha uno spessore maggiore (da 200 a 800 Å)

e confina direttamente con l’ambiente esterno. La parte esterna è costituita da un

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sottile strato di proteine, responsabile dell’antigenicità del batterio e delle sue

caratteristiche tropiche; vi sono, inoltre, le porine, canali a permeabilità selettiva. La

barriera successiva è rappresentata dal peptidoglicano, il quale è attraversato da

molecole di acido teicoico e teicuronico, altamente immunogene, le quali hanno la

funzione di ancorarlo alla sottostante membrana citoplasmatica; questi acidi, inoltre,

costituiscono un polimero che rende la superficie cellulare altamente polarizzata e

con carica negativa, tale da favorire l’ingresso nella cellula di molecole ionizzate con

carica positiva (es. streptomicina, antibiotico aminoglicosidico). Sulla membrana

fluttuano numerose molecole proteiche, tra le quali i “recettori” delle beta-lattamine,

detti PBP, importanti sia per la sintesi che per il riparo della parete cellulare. Gli

enzimi inattivanti le beta-lattamine, le famigerate beta-lattamasi (idrolasi dette

“penicillinasi” o “cefalosporinasi” nel caso in cui reagiscano rispettivamente con

penicilline o cefalosporine), sono secreti all’esterno della parete cellulare.

Parete cellulare dei gram-negativi.

Figura IV

Nei batteri gram-negativi, la parete cellulare è più complessa ed ha caratteristiche più

lipoidee (Figura IV). E’ presente, infatti, una membrana esterna, contenente varie

proteine, porine e soprattutto i lipopolisaccaridi (LPS). Essi costituiscono le

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endotossine batteriche e determinano risposte antigeniche, infiammatorie e gli shock

settici. Al di sotto è presente uno strato sottile di peptidoglicano (da 20 a 30 Å),

ancorato alla membrana soprastante dalle cosidette “lipoproteine di Braun”. Vi è poi

uno spazio intercellulare detto “periplasmico” e la sottostante membrana

citoplasmatica, in cui fluttuano varie proteine, tra cui le PBP. A differenza dei gram-

positivi, i batteri produttori di beta-lattamasi appartenenti ai gram-negativi, secernono

tali enzimi nello spazio periplasmico, realizzando una situazione più conservativa

(economizzazione biosintetica).

Tipologie di PBP (Penicillins Binding Proteins).

S

Sono note diverse classi di PBP , le quali rappresentano i “recettori” delle beta-

S

lattamine. In Escherichia coli (un gram-negativo), per esempio, sono state messe in

evidenza sette diverse PBP (Tabella 1). Negli altri batteri gram-negativi è presente

simile a quello di E. coli, con funzioni analoghe, ma

uno spettro di PBP

S

caratterizzate da pesi molecolari diversi.

Tabella 1 - Proteine batteriche leganti le penicilline (PBP ) in Escherichia coli

S

PBP Peso Copie Funzione enzimatica Funzione Risultato

molecolare per fisiologica della

(daltons) cellula inibizione

1 a 91-92.000 230 transpeptidasi (parete) Integrità Estensione

strutturale della

delle cellule parete, lisi

1 b 81-86.000 // // // //

2 66.000 20 endopeptidasi Mantenimento Forme

della forma a ovali

bacillo

3 60.000 50 transpeptidasi (setti) Divisione Filamenti

cellulare

4 49.000 110 endopeptidasi/carbossipeptidasi Nessuno

6

5 420.000 1.800 carbossipeptidasi //

6 40.000 570 // Nessuno

Il legame delle beta-lattamine alle PBP-1, le serin-transferasi per antonomasia di E.

coli e di altri batteri, porta a lisi cellulare; quello alle PBP-2, porta a cellule ovali prive

di rigidità e incapaci di riprodursi; quello alle PBP-3, genera batteri di forma allungata,

filamentosa, a causa dalla mancanza di un setto; il legame alle PBP-4, -5, -6 non ha,

invece, effetti letali. Chiarita l’importanza delle transpeptidasi nella biosintesi del

appartengono a tale categoria. Nei batteri

peptidoglicano, si evince che tre PBP

S

gram-positivi il numero di PBP pare sia variabile, in rapporto alla morfologia

S

cellulare; ad esempio, nei bacilli il numero di PBP è maggiore rispetto ai cocchi ed

hanno funzioni più complesse. Le beta-lattamine hanno, inoltre, un’affinità diversa

per le diverse forme di PBP (Tabella 2).

S

Tabella 2 - Legame delle beta-lattamine alle varie PBP .

S

Beta-lattamina Tipo di PBP coinvolta ( legame % )

benzilpenicillina benzatina PBP-1 ( 8 % )

PBP-2 ( 0,7 %)

PBP-3 ( 2 % )

PBP-4 ( 4 % )

PBP-5 ( 65 % )

PBP-6 ( 21 % )

amoxicillina, varie cefalosporine PBP-1

mecillinam, cefotaxima PBP-2

mezlocillina, cefuroxima PBP-3

7

Figura V

Rappresentazione schematica della struttura di

una PBP ad attività transpeptidasica (struttura

tridimensionale ottenuta mediante diffrazione ai

raggi X di colture di pneumococco)

Caratteristiche chimico-fisiche delle penicilline.

Tutte le penicilline, studiate con metodi cristallografici ai raggi X, possono essere

considerate dei derivati dall’acido 6-amminopenicillanico (6-APA), il quale è costituito

β-lattamico

da un anello tiazolidinico (A) condensato ad uno (B); quest’ultimo porta

un gruppo amminico secondario (R-NH-), al quale si unisce una catena acilica

laterale (R-CO-), responsabile delle caratteristiche antibatteriche e farmacologiche

delle varie penicilline (Figura VI). Il termine “β-lattame” indica un’ammide ciclica a

quattro termini; il suo nome sistematico è azetidinone. Esso costituisce il gruppo

“farmacoforo” di tali molecole, ovvero quello che determina l’attività biologica del

farmaco. I sali di sodio e potassio delle penicilline sono cristallini e solubili in acqua e

possono essere impiegati per via orale e parenterale. Al contrario, i sali di procaina e

benzatina della benzilpenicillina sono molto poco solubili: questa proprietà è stata

opportunamente sfruttata per creare delle molecole deposito (penicilline ritardo), che

iniettate per via intramuscolare rilasciano lentamente la penicillina G, permettendo di

mantenere costanti i livelli ematici del farmaco per lunghi periodi.

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Figura VI

Nella forma cristallina anidra, i sali di penicillina sono stabili per lungo tempo (per

anni a 4°C); le soluzioni, invece, perdono la loro attività rapidamente e devono

essere preparate al momento della somministrazione. Le molecole sono non planari

ed otticamente attive e, nel caso più semplice della penicillina G, presentano tre

2 5 6

centri di asimmetria (C , C e C ), con una configurazione assoluta di tipo 2S - 5R -

6R.

Figura VII β-lattamico,

L’anello dunque, non è planare e si trova in una conformazione assai

β-lattamico,

tesa, essendo i due anelli perpendicolari tra loro (Figura VII). L’azoto

fortemente in tensione, ha caratteristiche più spiccatamente elettrofile rispetto

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all’azoto esociclico della catena laterale e pertanto tenderà a reagire assai

rapidamente con vari nucleofili; in acqua, esso tende a rompersi molto lentamente,

ma, in ambiente alcalino, l’idrolisi è molto rapida e porta alla formazione dell’acido

penicilloico (sprovvisto dell’attività antibatterica), che decarbossila irreversibilmente

per dare l’acido penilloico (Figura VIII). Questa è la stessa reazione catalizzata dalle

beta-lattamasi batteriche. Tale reazione è data anche dagli alcoli e dalle ammine. In

β-lattamico

ambiente acido, invece, l’idrolisi del legame prevede la partecipazione

della catena laterale R. Se la catena R ha un gruppo elettron-donatore, il quale viene

protonato in vivo divenendo elettron-attrattore, la densità elettronica sul carbonile

della catena laterale diminuisce: di conseguenza, vi è una certa protezione delle

penicilline dalla degradazione acida. La degradazione può essere ritardata

tamponando il pH a 6,0 - 6,8 e mantenendo la preparazione a bassa temperatura.

Occorre, inoltre, evitare contaminazioni con zinco e rame che catalizzano l’idrolisi. La

catena laterale è quindi responsabile delle caratteristiche “aptofore” delle penicilline,

conferendo gastroresistenza e determinando il grado di legame alle PBP ed alle

S

proteine sieriche; infatti, più lipofila è la tale catena, più saranno pronunciate le

caratteristiche di legame alle proteine plasmatiche.

Schema della degradazione delle penicilline in funzione del pH.

Figura VIII 10


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AUTORE

flaviael

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sulla penicillina con analisi dei seguenti argomenti: biosintesi del peptidoglicano, parete cellulare dei gram-positivi e gram-negativi, tipologie di PBPS, caratteristiche chimico-fisiche, classificazione delle penicilline, conformazione attiva delle penicilline.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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