Chimica farmaceutica - le penicilline

Classi di PBP e recettori delle beta-Slattamine

Sono note diverse classi di PBP, le quali rappresentano i "recettori" delle beta-Slattamine. In Escherichia coli (un gram-negativo), per esempio, sono state messe in evidenza sette diverse PBP (Tabella 1). Negli altri batteri gram-negativi è presente un sistema simile a quello di E. coli, con funzioni analoghe, ma uno spettro di PBP caratterizzate da pesi molecolari diversi.

Il legame delle beta-lattamine alle PBP-1,

Le serin-transferasi per antonomasia di E.coli e di altri batteri, porta a lisi cellulare; quello alle PBP-2, porta a cellule ovali prive di rigidità e incapaci di riprodursi; quello alle PBP-3, genera batteri di forma allungata, filamentosa, a causa dalla mancanza di un setto; il legame alle PBP-4, -5, -6 non ha, invece, effetti letali. Chiarita l'importanza delle transpeptidasi nella biosintesi del peptidoglicano, si evince che tre PBPs appartengono a tale categoria. Nei batteri gram-positivi il numero di PBP pare sia variabile, in rapporto alla morfologia cellulare; ad esempio, nei bacilli il numero di PBP è maggiore rispetto ai cocchi ed hanno funzioni più complesse. Le beta-lattamine hanno, inoltre, un'affinità diversa per le diverse forme di PBP (Tabella 2).

( 65 % )PBP-6 ( 21 % )amoxicillina, varie cefalosporine PBP-1mecillinam, cefotaxima PBP-2mezlocillina, cefuroxima PBP-37

Figura VRappresentazione schematica della struttura diuna PBP ad attività transpeptidasica (strutturatridimensionale ottenuta mediante diffrazione airaggi X di colture di pneumococco)

Caratteristiche chimico-fisiche delle penicilline.Tutte le penicilline, studiate con metodi cristallografici ai raggi X, possono essereconsiderate dei derivati dall'acido 6-amminopenicillanico (6-APA), il quale è costituitoβ-lattamicoda un anello tiazolidinico (A) condensato ad uno (B); quest'ultimo portaun gruppo amminico secondario (R-NH-), al quale si unisce una catena acilicalaterale (R-CO-), responsabile delle caratteristiche antibatteriche e farmacologichedelle varie penicilline (Figura VI). Il termine "β-lattame" indica un'ammide ciclica aquattro termini; il suo nome sistematico è azetidinone. Esso costituisce il

gruppo“farmacoforo” di tali molecole, ovvero quello che determina l’attività biologica del farmaco. I sali di sodio e potassio delle penicilline sono cristallini e solubili in acqua e possono essere impiegati per via orale e parenterale. Al contrario, i sali di procaina e benzatina della benzilpenicillina sono molto poco solubili: questa proprietà è stata opportunamente sfruttata per creare delle molecole deposito (penicilline ritardo), che iniettate per via intramuscolare rilasciano lentamente la penicillina G, permettendo di mantenere costanti i livelli ematici del farmaco per lunghi periodi.

Figura VI

Nella forma cristallina anidra, i sali di penicillina sono stabili per lungo tempo (per anni a 4°C); le soluzioni, invece, perdono la loro attività rapidamente e devono essere preparate al momento della somministrazione. Le molecole sono non planari ed otticamente attive e, nel caso più semplice della penicillina G, presentano tre

1. 6centri di asimmetria (C , C e C ), con una configurazione assoluta di tipo 2S - 5R -6R.
2. Figura VII β-lattamico,L’anello dunque, non è planare e si trova in una conformazione assaiβ-lattamico,tesa, essendo i due anelli perpendicolari tra loro (Figura VII).
3. L’azotofortemente in tensione, ha caratteristiche più spiccatamente elettrofile rispetto9all’azoto esociclico della catena laterale e pertanto tenderà a reagire assairapidamente con vari nucleofili; in acqua, esso tende a rompersi molto lentamente,ma, in ambiente alcalino, l’idrolisi è molto rapida e porta alla formazione dell’acidopenicilloico (sprovvisto dell’attività antibatterica), che decarbossila irreversibilmenteper dare l’acido penilloico (Figura VIII).
4. Questa è la stessa reazione catalizzata dallebeta-lattamasi batteriche.
5. Tale reazione è data anche dagli alcoli e dalle ammine.
6. Inβ-lattamicoambiente acido, invece,

L'idrolisi del legame prevede la partecipazione della catena laterale R. Se la catena R ha un gruppo elettron-donatore, il quale viene protonato in vivo divenendo elettron-attrattore, la densità elettronica sul carbonile della catena laterale diminuisce: di conseguenza, vi è una certa protezione delle penicilline dalla degradazione acida. La degradazione può essere ritardata tamponando il pH a 6,0 - 6,8 e mantenendo la preparazione a bassa temperatura. Occorre, inoltre, evitare contaminazioni con zinco e rame che catalizzano l'idrolisi. La catena laterale è quindi responsabile delle caratteristiche "aptofore" delle penicilline, conferendo gastroresistenza e determinando il grado di legame alle PBP ed alle proteine sieriche; infatti, più lipofila è la tale catena, più saranno pronunciate le caratteristiche di legame alle proteine plasmatiche.

Schema della degradazione delle penicilline in funzione del pH.

Figura VIII

1. Penicilline naturali (penicillina G o benzilpenicillina)
2. Penicilline semisintetiche:
   1. Resistenti alle penicillinasi (es. meticillina e isossazolil-penicilline come l'oxacillina)
   2. Ad ampio spettro e/o anti-pseudomonas:
      • Ammino-penicilline: ampicillina, amoxicillina
      • Acil-ureido-penicilline: azlocillina, mezlocillina, piperacillina
      • Carbossi-penicilline: carbenicillina, ticarcillina, carindacillina
      • Sulfossi-penicilline: sulbenicillina
      • Amidino-penicilline: mecillinam

quali vengono associati. Nessuna penicillina è attiva contro le amebe, i bacilli tubercolari (micobatteri), iplasmodi, le rickettsie, i miceti ed i virus.

Principio attivo Principali specialità Principali usi clinici medicinali registrate in Italia

PENICILLINA G benzilpenicillina (solo per via iniettiva) BENZILPENICILLINA SQUIBB®, Infezioni del cavo orale, otite media, endocardite streptococcica, meningite e sepsi meningococcica, polmonite, antrace

benzilpenicillina-benzatina (solo per via iniettiva) DIAMINOCILLINA®, Sifilide, meningite, polmonite non complicata, faringite da streptococco

flucloxacillina (per via orale e parenterale) BETABIOPTIC®, CLOXILLIN®, FLUXACIL®, ecc… otite esterna, polmonite, impetigine, endocardite (in associazione)

amoxicillina (per via orale e parenterale) ALFAMOX®, AMOFLUX®, AMOX®, Endocardite, antrace, eradicazione di H. pylori

BRADIMOX®, MOPEN®, VELAMOX®, infezioni meningococciche, meningite da Listeria, otite ZIMOX®, AMOXICILLINA semibranded (es. media, polmoniti non Ratiopharm), ecc… complicate, infezioni delle basse vie urinarie, osteomielite da H.influenzae, infezioni dentali, sinusite

Indicazioni precedenti amoxicillina + acido AUGMENTIN®, (l’acido clavulanico clavulanico (per via orale e CLAVULIN®, estende l’attività ai ceppi resistenti di S. aureus, E. parenterale) NEODUPLAMOX® coli, Bacteroides, Klebsiella), morsi di animali

Infezioni delle basse vie ampicillina (per via orale e AMPICILLINA urinarie, otite media, iniettiva) semibranded, sinusite, bronchite, AMPIPLUS®, AMPLITAL® polmonite non complicata, salmonellosi invasiva

piperacillina (solo per via AVOCIN®, CILPIER®, Setticemie da Pseudomonas aeruginosa iniettiva, anche in DIPERIL®, PICILLIN®, associazione con l’inibitore PIPERACILLINA (in associazione agli delle beta-lattamasi semibranded,

aminoglicosidi), infezioni tazobactam) PIPERITAL®, varie (delle vie urinarie, SINTOPLUS®, delle vie respiratorie, TAZOCIN® (con il intraddominali, della cute, tazobactam) appendicite complicata) Infezioni gravi da Pseudomonas aeruginosa, ticarcillina (solo per via CLAVUCAR®, Bacterioides fragilis einiettiva) TIMENTIN® Proteus.

Gli isomeri conformazionali (conformeri) di una struttura biologicamente attiva, cioè quegli isomeri che differiscono solo per la disposizione spaziale relativa degli atomi in seguito alla rotazione di una parte della molecola intorno a legami semplici, sono in grado di modificare la loro disposizione spaziale per favorire l’interazione con il recettore (fase farmacodinamica); spesso, però, sono separati da barriere energetiche così basse (facilmente superabili a temperatura ambiente), da rendere molto difficile

L'identificazione della specie che effettivamente interagisce col recettore. Per ciò che concerne la molecola della penicillina G, essa non possiede un elevato grado di libertà torsionale (grado di "flessibilità" molecolare), giacché i due anelli condensati sono rigidi e perpendicolari tra loro; tuttavia, è possibile la rotazione dei legami semplici della catena laterale in 6, del carbossile in 2 e dei metili in 3. La struttura più stabile (conformazione preferita), corrispondente ad un minimo energetico e che ha la maggiore probabilità di essere presa.