Chimica farmaceutica - sintesi antibiotici

TRASPORTO:

gli antibiotici sono trasportati dal sangue come soluti (quota libera) o legati

alle sieroproteine, quasi sempre alle albumine (quota legata).

La frazione libera è quella che diffonde nei tessuti ed è attiva dal punto di

vista terapeutico. Il legame farmaco-proteico è tuttavia un legame

dinamico, infatti diffondendo la quota libera nei tessuti si solubilizza una

parte equivalente della frazione legata.

Si definisce emivita il tempo richiesto dal farmaco perché la sua

concentrazione nel sangue si riduca della metà.

Il valore dell’emivita è fondamentale per stabilire un giusto regime

posologico (si moltiplica il valore dell’emivita x 3 e si assicurano tassi

ematici costanti nel tempo).

DIFFUSIONE:

la capacità del farmaco di diffondere in sede extravascolare determina il

V.A.D. (volume apparente di distribuzione), dipende da:

-irrorazione tissutale (maggiore distribuzione nei distretti viscerali)

-coefficiente di ripartizione lipidi/acqua (in alcune sedi come la prostata e il

SNC penetrano meglio i farmaci liposolubili)

-peso molecolare (diffondono meglio i farmaci a basso peso molecolare)

-legame con le sieroproteine (solo la frazione libera diffonde in sede

extravascolare)

N.B. Un tipico esempio di barriera è rappresentato dalla barriera emato-

liquorale, importante nel condizionare il passaggio del farmaco dal sangue

al liquor e indirizzare la scelta terapeutica in corso di meningite.

Diffondono meglio i farmaci non ionizzati, a basso peso molecolare ed a

elevata solubilità.

METABOLIZZAZIONE

:

processo di trasformazione subito dai farmaci nel fegato che li trasforma in

metaboliti spesso inattivi

ELIMINAZIONE:

ultima tappa del processo farmacocinetico che determina la scomparsa del

farmaco dall’organismo. Può avvenire per via renale o biliare.

La eliminazione renale avviene: per filtrazione glomerulare, secrezione

tubulare, riassorbimento tubulare.

La eliminazione biliare avviene attraverso il fegato con possibilità di

riassorbimento a livello intestinale, instaurazione di un circolo entero-

epatico e definitiva eliminazione per via renale

Antibiotici beta-lattamici

Rappresentano il gruppo più numeroso, più noto e maggiormente

utilizzato

Comprendono:

• Penicilline

• Cefalosporine

• Beta-lattamine non penicilline e non cefalosporine

Caratteristiche:

presenza dell’anello beta-lattamico, legato ad un anello

¾ tiazolidinico (penicilline) o ad un anello diidrotiazinico

(cefalosporine)

identico meccanismo d’azione

¾ carattere acido

¾ determinazione di reazioni allergiche spesso crociate

¾ possibilità di inattivazione da parte di enzimi (beta-lattamasi)

¾ P

ENICILLINE

Gruppo numeroso di antibiotici costituiti da un nucleo (acido 6-amino-

penicillanico) con differenti catene laterali in grado di condizionare le

peculiarità farmacocinetiche e lo spettro d’azione.

Meccanismo d’azione:

le penicilline e le cefalosporine interferiscono col processo di

formazione del peptidoglicano

agiscono al terzo stadio di tale processo, impedendo la

formazione dei legami crociati della parete cellulare

la formazione di tali legami è catalizzata da un gruppo di

enzimi [PBP: penicillin binding proteins] localizzati sulla faccia

esterna della membrana

tali enzimi rimuovono un residuo di D-alanina terminale dal

pentapeptide, rilasciando energia che viene utilizzata per la

formazione dei legami crociati nel peptidoglicano

gli antibiotici beta-lattamici inibiscono le mediante un

PBP

meccanismo competitivo, poiché somigliano al dimero D-ala D-ala

i beta-lattamici sono erroneamente riconosciuti come veri

substrati dagli enzimi, pertanto si scinde il legame beta-

lattamico

l’antibiotico beta-lattamico scisso si fissa covalentemente

all’enzima formando un complesso acil-enzima assai stabile

gli enzimi, così bloccati, non sono più in grado di catalizzare le

reazioni di sintesi del peptidoglicano

N.B. Le PBP sono classificate in base al peso molecolare e denominate

PBP , PBP etc. Gli enzimi a peso molecolare maggiore sono più

1a 1b PBP2

importanti, perciò il loro blocco si accompagna a modificazioni evidenti

nella forma dei microrganismi che ne determina rapida lisi.

Il blocco delle PBP attiva enzimi autolitici presenti nella cellula in grado di

completate la lisi del peptidoglicano.

Classificazione:

penicilline naturali cioè “estrattive”

¾ penicilline semisintetiche, derivanti dall’acido 6-aminopenicillanico

¾ con l’aggiunta di catene laterali

P :

ENICILLINE NATURALI

- Penicillina G o benzil-penicillina:

scoperta casualmente da Fleming nel 1928, utilizzata poi nell’uomo,

dopo il completamento delle sperimentazioni effettuate da Florey e

Chain negli anni 40 e finanziate dagli U.S.A. (fondazione Rockfeller).

Attualmente è prodotta per via fermentativa dal Penicillium

che assicura, rispetto al di Fleming, maggiori

crysogenum “notatum”

rese. attiva principalmente verso cocchi Gram+, bacilli Gram+

(Corynebacterium anaerobi, spirochete.

e Listeria),

acido-sensibile (somministrazione per via parenterale)

legame farmaco-proteico buono 65%

eliminazione renale rapida per via tubulare (carattere acido)

sensibile alle beta-lattamasi

emivita breve

Formulazioni ritardo:

considerata la veloce eliminazione della penicillina G, sono state

proposte “formulazioni ritardo”. Si tratta di esteri o sali della

penicillina che determinano un effetto deposito nel punto di iniezione

(somministrazione parenterale) con rilascio lento del farmaco e

realizzazione di livelli ematici persistenti.

- Penicillina procaina

(penicillina G + procaina, livelli ematici costanti per 24h)

- Penicillina benzatina

(penicillina G + benzatina, livelli ematici elevati per circa un mese)

[consigliate nell’infezione streptococcica per evitare le sequele

post-streptococciche, sono da evitare nei soggetti allergici, il

rilascio lento determina sensibilizzazione]

- Penicillina V o fenossimetil penicillina

somministrabile per via orale essendo gastro-resistente

medesime indicazioni della penicillina G

- Penicillina F fentenil penicillina

caratteristiche simili alle precedenti penicilline

P :

ENICILLINE SEMISINTETICHE

migliori caratteristiche della penicillina G

le sostituzioni interessano solo il gruppo NH in posizione 6

2

(ampliamento dello spettro e intensità dell’azione)

Fenossi-alchil-penicilline:

(feneticillina, propicillina)

Analoghi della penicillina G:

(azidocillina)

attività simile alla penicillina G

¾ somministrazione orale

¾ legame farmacoproteico buono

¾ eliminazione rapida

¾ emivita breve

¾

Penicilline beta-lattamasi resistenti:

Meticillina

somministrazione parenterale, assai dolorosa

¾ spettro ristretto (stafilococchi non MR, streptococchi,

¾ neisserie, clostridi) con attività inferiore alla penicillina G

legame farmacoproteico 40%

¾ eliminazione renale rapida

¾ emivita breve

¾

Sintetizzata per fronteggiare la prima ondata di resistenza da parte

degli stafilococchi nei confronti della penicillina.

Successivamente il numero di stafilococchi resistenti alla meticillina

e alle isoxazolil penicilline si è incrementato soprattutto a livello

ospedaliero.

La resistenza è legata alla sintesi di una nuova PBP, denominata 2A

dotata di scarsa affinità per la meticillina

Isoxazolil penicilline:

(oxacillina, dicloxacillina, cloxacillina, flucloxacillina)

inizialmente sintetizzate come penicilline anti-stafilococciche,

¾ impiego limitato dalla bassa attività e dall’incremento della

¾ meticillina-resistenza MR

somministrazione orale

¾ alto legame farmacoproteico (93-97%)

¾ emivita breve

¾ P

ENICILLINE AD AMPIO SPETTRO

A :

MINOPENICILLINE

Ampicillina

somministrazione orale (farmaco gastro-resistente)

¾ spettro d’azione ampio (Gram+ e Gram-); sono resistenti gli

¾ alcuni e

Pseudomonas, Proteus Klebsielle)

legame farmaco proteico basso (10%)

¾ sensibilità alle beta-lattamasi

¾ buona diffusione nel liquor e nei tessuti

¾ eliminazione renale

¾ emivita breve (1-2h)

¾

Amoxicillina

idrossi derivato dell’ampicillina

¾ caratteristiche molto simili all’ampicillina

¾

Profarmaci dell’ampicillina

(Pivampicillina, Bacampicillina, Talampicillina)

sono esteri

¾ l’esterificazione incrementa la lipofilia, migliorando l’assorbimento

¾ a livello intestinale, un’esterasi stacca il gruppo laterale liberando

l’ampicillina

migliore biodisponibilità

¾

N.B. Le aminopenicilline, associate ad inibitori delle beta-lattamasi

(acido clavulanico, sulbactam, tazobactam) hanno uno spettro più

ampio che comprende anche nonché

Klebsiella, Proteus vulgaris,

ceppi di e produttori di beta-lattamasi

Staphylococcus Moraxella

C :

ARBOSSIPENICILLINE

il gruppo comprende: carbenicillina, ticarcillina, temocillina e

due profarmaci della carbenicillina (carindacillina e carfecillina)

somministrabili per os

Carbenicillina

spettro ampio diretto soprattutto verso i Gram- anche se è

¾ elevata la resistenza tra i bacilli Gram- forti produttori di beta-

lattamasi (Providencia, Acinetobacter, Serratia, Pseudomonas)

somministrazione parenterale

¾ picchi ematici elevati

¾ emivita breve

¾

N.B. L’associazione carbossipenicilline + un inibitore delle beta-

lattamasi ad es. ticarcillina + acido clavulanico (co-ticarciclav)

amplia lo spettro d’azione includendo microrganismi produttori di

beta-lattamasi resistenti all’azione delle sole carbossipenicilline

S :

ULFOSSIPENICILLINE

Sulbenicillina

composto strutturalmente simile alla carbenicillina, ma più

¾ stabile rispetto a questo

somministrazione parenterale

¾ legame farmacoproteico elevato

¾ buona distribuzione tissutale

¾ eliminazione renale

¾

U :

REIDOPENICILLINE

penicilline semisintetiche ad ampio spettro con attività spiccata nei

confronti di ed altri Gram-

Pseudomonas

piperacillina,

azlocillina,

mezlocillina,

apalcillina

Tossicità ed effetti indesiderati delle penicilline:

la tossicità acuta è estremamente ridotta.

Gli effetti indesiderati sono molteplici, i più noti sono:

intolleranza locale; si può verificare dolore nel punto d’inoculo

¾ neurotossicità; alcune penicilline, se somministrate a dosi

¾ elevate in soggetti con precedenti neuropsichici possono

provocare convulsioni

alterazioni elettrolitiche, i sali sodici, a dosi elevate possono

¾ causare squilibri elettrolitici

disturbi della coagulazione, si possono verificare in soggetti

¾ anziani sono possibili reazioni allergiche di tipo

¾ reazioni allergiche,

I, II, III, IV. Le reazioni potenzialmente più gravi sono quelle

di tipo I che possono culminare nello shock anafilattico.

A :

LCUNE INDICAZIONI CLINICHE

angina streptococcica penicillina G o V

polmonite pneumococcica penicillina o preferibilmente

cefalosporine di III° generazione

infezioni otorinolaringoiatriche amoxicillina + ac. clavulanico per

la frequente produzione di beta-

lattamasi da parte di Haemophilus

e Moraxella

meningite dell’adulto aminopenicillina EV

infezioni urinarie aminopenicilline, carbossipenicilline,

ureidopenicilline a seconda

dell’agente eziologico

difterite e tetano penicillina in associazione con la

sieroterapia

C EFALOSPORINE

Caratteristiche:

gruppo di antibiotici beta-lattamici assai numeroso

¾ presentano un nucleo base costituito dall’acido 7-aminocefalosporanico

¾ (anello beta-lattamico + anello tiazolidinico)

tutte le cefalosporine derivano da questo nucleo ottenuto dalla

¾ cefalosporina C

la cefalosporina C è estrattiva e prodotta da un micete

¾ isolato in Sardegna

Cefalosporium acremonium

sul nucleo 7-aminocefalosporanico sono possibili tre sostituzioni:

¾ (potenziamento ed ampliamento dell’attività antibatterica)

1) sull’NH

2

2) sul C3 dell’anello tiazolidinico (variazione delle caratteristiche

farmacocinetiche)

3) sull’anello beta-lattamico con introduzione di un gruppo 7-

alfa-metossi (resistenza alle beta-lattamasi) Cefamicine

Classificazione:

- via di somministrazione (orale o parenterale)

- resistenza alle beta-lattamasi (totale o parziale)

- immissione in commercio e prerogative (generazioni I°,II°,III°,IV°)

N.B. La classificazione per generazioni è assai usata, ogni

generazione comprende farmaci con caratteristiche simili quali:

attività antibatterica, spettro d’azione, capacità di resistenza

all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi batteriche

a

Cefalosporine di I generazione

Cefalosporine orali Cefalosporine parenterali

cefalexina, cefalotina,

cefaclor, (o II° generaz.) cefaloridina,

cefadroxil, cefapirina,

cefatrizina, cefacetrile,

cefradina etc. cefazolina etc.

Spettro d’azione:

stafilococchi e streptococchi esclusi gli stafilococchi MR e gli

¾ enterococchi

enterobatteri non produttori di beta-lattamasi:

¾ E. coli, Proteus

etc.

mirabilis, Salmonella non produttori di beta-lattamasi

¾ Neisserie ed Haemophilus

Attività antibatterica

simile per tutte le molecole, nell’antibiogramma si usa il

¾ dischetto di cefalotina, rappresentativo della prima generazione

Sensibilità alle beta-lattamasi

le molecole si mostrano generalmente sensibili alle beta-

¾ lattamasi

Farmacocinetica

basso legame farmacoproteico

¾ buona diffusione nei tessuti

¾ emivita breve

¾ a

Cefalosporine di II generazione

cefoxitina,

cefamandolo,

cefotetan, (cefamicine)

cefmetazolo (cefamicine)

cefonicid,

cefuroxina

ceforanide

cefprozil

cefuroxime

Caratteristiche

attività più elevata verso gli enterobatteri già sensibili alle

¾ cefalosporine di prima generazione;

maggiore stabilità all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi;

¾ spettro d’azione includente specie batteriche possibili produttrici

¾ di beta-lattamasi;

attività da parte delle cefamicine nei confronti degli anaerobi;

¾ spettro antibatterico variabile, necessità di far ricorso

¾ all’antibiogramma a

Cefalosporine di III generazione

somministrazione orale somministrazione parenterale

Cefixime Cefotaxime

Ceftibuten Ceftizoxime

Ceftazidime

Ceftriaxone etc

cefoperazone

Caratteristiche

spettro d'azione ampio

¾ attività antibatterica simile verso le specie sensibili

¾ attività antibatterica variabile da molecola a molecola verso i

¾ Gram+

alta stabilità nei riguardi delle beta-lattamasi plasmidiche

¾ favorevoli caratteristiche farmacocinetiche

¾

Spettro antibatterico

cocchi Gram+ (attività variabile su stafilococchi, streptococchi e

¾ pneumococchi)

cocchi Gram- (Neisserie)

¾ bacilli Gram- (Haemophilus, ed enterobatteri)

¾ Moraxella

le molecole più attive sono:

¾ Pseudomonas aeruginosa,

ceftazidime, cefsulodin, cefpirome.

Farmacocinetica:

picchi sierici elevati

¾ emivita plasmatica lunga, ( >7h per il ceftriaxone)

¾ legame con le proteine plasmatiche elevato

¾ diffusione tissutale elevata compreso il liquor

¾ eliminazione renale o biliare. Il ceftriaxone è eliminato per il

¾ 40% per via biliare, per il 60% per via renale (in caso di

insufficienza renale o biliare queste quote possono sostituirsi

reciprocamente)

Cefalosporine di IV° generazione

Caratteristiche

presentano un gruppo NH4+ sul C3

¾ presentano carica elettrica bipolare (zwitterioni) che permette

¾ loro di penetrare meglio entro i Gram+ e i Gram-

spettro d'azione ampio includente anche

¾ Proteus e Pseudomonas

alta affinità per il bersaglio

¾ elevata resistenza all'azione idrolitica da parte delle beta-

¾ lattamasi

Capostipite: Cefepime

Tossicità ed effetti collaterali delle cefalosporine:

intolleranze locali soprattutto per le cefalosporine di

a generazione parenterali

I

reazioni allergiche spesso crociate con le cefalosporine

reazioni ematiche eosinofilia, trombocitosi

reazioni epatobiliari generalmente rare

disturbi gastroenterici diarrea di modesta entità

Indicazioni cliniche

infezioni gravi da bacilli Gram- (sepsi, endocarditi e meningiti)

¾ meningiti dell'età infantile (ceftriaxone)

¾ infezioni urinarie da enterobatteri multiresistenti (ceftazidime)

¾ infezioni respiratorie nosocomiali o comunitarie (cefalosporine

¾ di III°)

trattamento di attacco di infezioni gravi (prima dell'isolamento

¾ dell'agente eziologico) cefalosporina + aminoglicoside

Precauzioni nell'uso:

tener conto del rischio di allergia crociata per i soggetti allergici

¾ alle penicilline

B - P C

ETA LATTAMINE NON ENICILLINE E NON EFALOSPORINE

Sono farmaci nei quali è presente l’anello beta-lattamico, mentre

sono intervenute modificazioni a carico dell’anello eterociclico

(tiazolidinico o diidrotiazinico). Esistono anche derivati che hanno

perso l’anello eterociclico, nei quali la struttura fondamentale è il

solo anello beta-lattamico (monobattamici)

Classificazione:

beta-lattamine ad ampio spettro: moxalactam

beta-lattamine ad ampio spettro imipenem

(carbapenemici) meropenem

ertapenem

doripenem

beta-lattamine a spettro selettivo: monobattamici (aztreonam)

inibitori delle beta-lattamasi: acidi olivanici

acido clavulanico

sulbactam

tazobactam

Moxalactam

derivato oxacefemico (al posto dello zolfo è presente l’ossigeno)

¾ spettro antibatterico ampio, ma diretto soprattutto verso i Gram-

¾ elevata resistenza alle beta-lattamasi

¾ somministrazione parenterale

¾ livelli ematici elevati

¾ buona distribuzione tissutale incluso il liquor

¾

Carbapenemici

Imipenem

derivato della tienamicina ( prodotto non in commercio perché

¾ instabile)

composto più stabile rispetto alla tienamicina

¾ ampio spettro d’azione e notevole resistenza all’azione idrolitica

¾ da parte delle beta-lattamasi

a livello renale viene idrolizzato dalla diidropeptidasi I (tubuli

¾ prossimali) con formazione di metaboliti inattivi

l’imipenem viene, pertanto associato alla cilastatina, un inibitore

¾ specifico dell’enzima

somministrazione parenterale

¾ picchi ematici elevati

¾ buona distribuzione tissutale

¾ emivita breve

¾ eliminazione renale

¾

Meropenem

derivato carbapenemico semisintetico

¾ maggiore stabilità rispetto alla tienamicina e all’imipenem

¾ non viene idrolizzato dalla diidropeptidasi e non necessita di

¾ cilastatin

Ertapenem

In commercio dal 2002

Somministrazione endovenosa

Inattivo verso Pseudomonas e Acinetobacter

Possibile sviluppo di analoghi orali

Doripenem

Entrerà in commercio nel 2008

Spettro d’azione simile al meropenem, ma 2 volte più attivo rispetto

ad esso

Possibile scoperta di ulteriori carbapenemici

Monobattamici

struttura monociclica, avendo perduto l’anello tiazolidinico

¾ basso peso molecolare

¾ attività antibatterica orientata verso i Gram-

¾ elevata stabilità nei confronti delle beta-lattamasi

¾

¾ il composto più noto è l’aztreonam

Inibitori delle beta-lattamasi

composti caratterizzati da scarsa attività antibatterica

¾ sono in grado di inibire moltissime beta-lattamasi, risultando

¾ distrutti insieme al substrato (inibitori suicidi)

possono essere associati ad una penicillina semisintetica

¾ Le due classiche associazioni in commercio tra un inibitore

N.B.

delle beta-lattamasi e una penicillina semisintetica sono.

(acido clavulanico-amoxicillina)

Augmentin (sulbactam-ampicillina

Unisyn

Meccanismi di Resistenza agli antibiotici beta-lattamici

La resistenza può dipendere da tre meccanismi:

1) inattivazione enzimatica dell’antibiotico: le beta-lattamine sono

inattivate da enzimi denominati beta-lattamasi che idrolizzano

il legame amidico dell’anello beta-lattamico con formazione di

derivati inattivi. Tali enzimi possono essere: a codificazione

cromosomica o plasmidica, inducibili o costitutivi, prodotti da

batteri Gram positivi o negativi.

2) Modificazione del sito bersaglio. Tale meccanismo prevede

alterazioni nelle P.B.P. capaci di impedire il legame

dell’antibiotico al sito bersaglio.

3) Diminuita penetrazione dell’antibiotico nella cellula: è un

meccanismo che determina bassi livelli di resistenza ed è

dovuto a cambiamenti delle strutture esterne.

AMINOGLICOSIDI

Gruppo piuttosto numeroso di farmaci antibatterici dotati di struttura

chimica simile, essendo costituiti da aminozuccheri uniti con legame

glucosidico ad un nucleo aminociclitolo. Oltre l’aspetto strutturale,

condividono molte altre caratteristiche:

proprietà fisico-chimiche (spiccata idrosolubilità, carattere basico

¾ con optimum di attività a pH alcalino)

meccanismo d’azione (blocco e deviazione della sintesi proteica)

¾ spettro d’azione discretamente vasto comprendente molti Gram-

¾ aerobi e molti Gram+ (stafilococchi, listerie, micobatteri).

Assenza di attività verso spirochete, anaerobi, micoplasmi,

clamidie e streptococchi

tipo di attività antibatterica rapidamente battericida

¾ caratteristiche farmacocinetiche: scarso assorbimento intestinale,

¾ basso legame con le sieroproteine, distribuzione tissutale

variabile con accumulo nella perilinfa e nell’endolinfa

dell’orecchio interno e nella corticale renale, scarsa penetrazione

endocellulare con mancato superamento della barriera emato-

liquorale, eliminazione renale per filtrazione glomerulare

tossicità per l’VIII paio di nervi cranici (ramo cocleare e ramo

¾ vestibolare) e per il rene a causa dell’accumulo locale

Evitare di associare tra loro gli aminoglicosidi per non

N.B.

determinare fenomeni tossici da accumulo.

C

LASSIFICAZIONE

secondo l’origine: streptomicina, kanamicina,

estrattivi tobramicina, gentamicina,

paranomicina, sisomicina etc.

amikacina, dibekacina,

semisintetici netilmicina, isepamicina etc.

secondo la composizione chimica:

in base alla natura del nucleo centrale e alla posizione dei

sostituenti

S

PETTRO ANTIBATTERICO

Sono sensibili:

enterobatteri, brucelle, yersinie, pseudomonas, acinetobacter,

stafilococchi MS (gli stafilococchi MR sono generalmente resistenti)

Sono resistenti:

streptococchi, enterococchi, anaerobi ed i batteri a localizzazione

intracellulare (Spirocheta, Chlamydia, Mycoplasma , Ureaplasma)

M ’

ECCANISMO D AZIONE

Gli aminoglicosidi determinano un’inibizione della sintesi proteica

batterica per azione diretta sui ribosomi dei batteri mediante

fissazione sulla proteina S12 della subunità 30S o su siti differenti

posti tra la 30 e la 50S, con formazione di peptidi aberranti non

funzionali. Gli aminoglicosidi legandosi alla subunità ribosomiale

provocano una variazione conformazionale a carico di due basi note

con passaggio syn-anti, con incapacità di corretta lettura del codice

e introduzione di aminoacidi anomali. L’accumulo di proteine non

funzionali danneggia le membrane cellulari causando l’espulsione di

ioni K e di aminoacidi con lisi cellulare.

Gli aminoglicosidi attraversano la membrana batterica con un

processo attivo che richiede ossigeno, i microrganismi anaerobi,

quindi, risultano resistenti.

R ESISTENZE BATTERICHE

Esistono 3 meccanismi di resistenza:

¾ inattivazione ad opera di enzimi

E’ un meccanismo di inattivazione operato da enzimi batterici

codificati da plasmidi e trasposoni, che determinano una

resistenza di natura extracromosomica.

Sono stati isolati 3 tipi di enzimi:

1) adeniltrasferasi, che fissano un radicale adenilico su un

gruppo idrossilico (OH);

2) fosfotransferasi, fissano un radicale fosforico su un

gruppo idrossilico;

3) acetiltransferasi, fissano un radicale acetifico su un

gruppo NH . Di ognuno di questi enzimi esistono diversi

2

sottotipi e lo stesso enzima inattiva diversi aminoglicosidi

Gli enzimi inattivanti non distruggono l’antibiotico, ma

N.B.

impediscono ad esso di raggiungere il bersaglio.

¾ mancata fissazione al bersaglio

E’ un meccanismo osservabile in aminoglicosidi con nucleo

streptidinico (streptomicina) è causato da una mutazione

genetica che altera la proteina specifica della subunità 30S del

ribosoma (resistenza cromosomica)

¾ mancata penetrazione attraverso la parete batterica

E’ un meccanismo dovuto a mutazione cromosomica o ad

assenza dei meccanismi di trasporto attraverso la membrana

F

ARMACOCINETICA

mancato assorbimento gastroenterico dopo somministrazione orale

¾ livelli ematici variabili e dipendenti da fattori quali: l’età, la

¾ funzionalità renale, l’obesità

fissazione debole alle proteine plasmatiche

¾ diffusione tissutale debole (tassi tissutali inferiori ai tassi sierici ad

¾ eccezione della corteccia renale)

debole diffusione nel liquor e nel pus, nella prostata, nel tessuto

¾ osseo e nelle secrezioni bronchiali

emivita di circa 2-2,30 ore

¾ eliminazione renale rapida per filtrazione glomerulare

¾

T

OSSICITÀ

Nefrotossicità

E’ dose dipendente e dovuta all’accumulo di aminoglicosidi nella

corteccia renale (concentrazioni pari a 50-100 volte i tassi sierici). Le

alterazioni renali sono:

• precoci: insorgono entro 6 gg dall’inizio della terapia

• tardive: insorgono dopo 6 gg dall’inizio della terapia e sono

caratterizzate da lesioni degenerative a carico delle cellule

tubulari.

Fattori favorenti la nefrotossicità sono:

l’età, il trattamento prolungato, una insufficienza renale preesistente.

Ototossicità

Può essere a predominanza vestibolare (streptomicina) o cocleare

(amikacina).

I

NDICAZIONI CLINICHE

Gli aminoglicosidi sono impiegati prevalentemente in ambiente

ospedaliero e sovente in associazione con altri antibiotici. Le

indicazioni principali sono:

trattamento delle sepsi e delle endocarditi da: bacilli Gram

¾ negativi, streptococchi, enterococchi

trattamento delle infezioni da:Pseudomonas

¾ e Acinetobacter

sepsi di origine urinaria (per le infezioni urinarie non complicate è

¾ opportuno ricorrere a farmaci meno tossici)

infezioni polmonari nosocomiali da Gram negativi

¾ profilassi e terapia delle infezioni in chirurgia addominale e

¾ pelvica causate da flora mista

C ONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI

Controindicazioni Precauzioni

- allergia - adattare la posologia in caso di

- insufficienza renale grave insufficienza renale

- disturbi dell’udito - monitorare la funzione uditiva

- evitare il trattamento prolungato

- evitare la somministrazione in gravidanza

- evitare la somministrazione con

farmaci oto e nefrotossici e con

diuretici molto attivi

C LORAMFENICOLO

Origini e proprietà chimico-fisiche:

estratto inizialmente da culture di

¾ Streptomyces venenzuelae

(oggi ottenuto per sintesi chimica)

si presenta sotto forma di cristalli, bianchi, incolori, poco solubili

¾ in acqua

prodotto termostabile, stabile alle variazioni di pH e assai

¾ liposolubile

l’esterificazione della funzione alcolica con acidi grassi porta alla

¾ formazione di esteri, privi del gusto amaro

le esterasi e le lipasi gastroenteriche liberano a livello intestinale

¾ il prodotto attivo

Meccanismo d’azione

Il cloramfenicolo inibisce la sintesi proteica legandosi alla subunità

50S in una regione del sito A comprendente l’RNA 23S, viene inibita

l’azione della peptidil transferasi

Sono sensibili all’azione del cloramfenicolo i ribosomi

N.B.

mitocondriali 70S, ciò determina l’inibizione da parte dell’antibiotico,

di cellule eucariotiche in rapida crescita e con elevata attività

mitocondriale, quali le cellule staminali del midollo osseo

Spettro d’azione

Lo spettro è ampio e comprende:

cocchi Gram positivi stafilococchi, streptococchi, pneumococchi

¾ cocchi Gram negativi gonococchi, meningococchi

¾ bacilli Gram positivi

¾ Listeria, Corynebacterium

bacilli Gram negativi

¾ Salmonella, Shigella, Brucella,

Haemophilus, Bordetella, Vibrio

anaerobi Gram positivi e negativi

¾

¾ Rickettsia, Chlamydia e Mycoplasma

Meccanismi di resistenza

inattivazione enzimatica da parte di acetil-transferasi a

¾ codificazione plasmidica o trasposonica (trasformazione in

acetossi-derivato incapace di legarsi al sito bersaglio)

sintesi di una proteina di efflusso di tipo trasposonico

¾ variazione della permeabilità delle membrane per ridotto numero

¾ di porine a seguito di mutazioni cromosomiche

Farmacocinetica

assorbimento gastroenterico rapido

¾ livelli ematici pari a 10-20mcg/ml (più elevati nei neonati)

¾ diffusione tissutale eccellente incluso il liquor, il tessuto cerebrale,

¾ il latte, l’occhio e le secrezioni bronchiali

biotrasformazione epatica con formazione di metabolici

¾ glucuroconiugati

eliminazione renale per filtrazione glomerulare o tubulare

¾

Tossicità

L’effetto più temuto è la tossicità ematica che può presentarsi come:

inibizione midollare. E’ una complicanza benigna reversibile con

¾ la sospensione del trattamento e dose-dipendente.

aplasia midollare irreversibile. E’ una manifestazione tardiva,

¾ piuttosto rara, il quadro ematico è caratterizzato da grave deficit

degli elementi corpuscolari del sangue; è stata ipotizzata una

predisposizione genetica per difetto di metabolizzazione epatica

del farmaco.

sindrome grigia. E’ una reazione assai grave che colpisce il

¾ neonato prematuro è caratterizzata da: vomito, ipotermia collasso

e morte.

Indicazioni cliniche

trattamento delle salmonellosi sistemiche (febbre tifoide) se il

¾ germe è sensibile. Per il trattamento dei portatori sani sono

preferiti i fluorochinoloni e le aminopenicilline

trattamento delle meningiti da e pneumococco

¾ Haemophilus

(sono preferibili le cefalosporine di terza gen.)

trattamento degli ascessi cerebrali

¾ T

IAMFENICOLO

Derivato metansulfonato del cloramfenicolo. Questa modificazione

non altera lo spettro d’azione ma condiziona sensibili differenze

farmacocinetiche e tossicologiche:

maggiore idrosolubilità rispetto al cloramfenicolo

¾ buon assorbimento orale (85%)

¾ legame farmaco proteico inferiore al cloramfenicolo

¾ buona diffusione ed efficace superamento della barriera emato-

¾ liquorale

ridotta metabolizzazione epatica che ne permette l’utilizzo in

¾ pazienti con insufficienza epatica

eliminazione renale (70%) e biliare sotto forma attiva che ne

¾ permette l’impiego anche per il trattamento di infezioni renali

assenza di reazioni gravi e di aplasia midollare irreversibile

¾ MACROLIDI

Origine

naturale (estrattiva): eritromicina, oleandomicina, spiramicina,

josamicina, midecamicina, rosaramicina etc.

semisintetica: fluritromicina, roxitromicina, claritromicina,

diritromicina, rokitamicina, miocamicina etc.

Composizione chimica

anello macrociclolattonico unito a differenti zuccheri

¾

Classificazione

in base al numero di atomi di carbonio presenti nella molecola

¾ • macrolidi a 14 atomi di carbonio

eritromicina,

¾ roxitromicina,

¾ fluritromicina,

¾ claritromicina,

¾ diritromicina.

¾

• macrolidi a 15 atomi di carbonio

azitromicina, unico composto del gruppo

¾

• macrolidi a 16 atomi di carbonio

spiramicina,

¾ josamicina,

¾ midecamicina,

¾ miocamicina,

¾ rokitamicina,

¾ rosaramicina.

¾

Meccanismo d’azione

viene impedita la sintesi proteica, per legame degli antibiotici alla

subunità 50S, il sito di legame, vicino a quello del cloramfenicolo, è

prossimo al tunnel ribosomiale attraverso il quale esce la catena

polipeptidica nascente. Bloccando il tunnel di uscita permettono la

sintesi di penta o esa-peptidi.

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sugli antibiotici con analisi dei seguenti argomenti: tossicità selettiva, classificazione, antibiotico resistenza, farmacocinetica degli antibiotici, antibiotici beta-lattamici, penicilline, penicilline ad ampio spettro, cefalosporine, aminoglicosidi, cloramfenicolo, macrolidi, ketolidi.