Chimica farmaceutica e tossicologica II (Modulo 3)

Reazione stereospecifica mediata da enzimi

All'identificazione di prodotti semisintetici (ottenute tramite reazioni di semisintesi in quanto fare la struttura steroidea è molto difficile = si prende il prodotto naturale e si effettuano reazioni chimiche per non renderle riconoscibili agni enzimi metabolici) attivi per via orale.

Sono derivati dell'androstano e del 19-norandrostano

ETISTERONE: l'anello A rimane uguale ed è un derivato dell'androstano. La sostituzione in posizione 17 è fatta con un OH in β ed un etino che determina rigidità = ancora attivo sul recettore ma non riconosciuto dagli enzimi metabolici.

DIMETISTERONE: ci sono due metili in più rispetto all'etistertone che sono uno sulla catena dell'alchino dove si ha un propino (o propinile) e l'altro in posizione 6.

I derivati del 19-norandrostano (come dire dell'estrano) costituiscono un gruppo piuttosto numeroso di composti il cui sviluppo è da ricollegare all'osservazione

Che il metile 19 del progesterone non è indispensabile per l'attività progestinica.

NORETISTERONE: presenta di nuovo l'etino ma non ha il metile in 19 per cui è un derivato del norandrostano.

NORETINODREL: derivato del 19-norandrostano. Il doppio legame è stato spostato tra la posizione 5-10 che garantisce sempre una certa planarità tra gli anelli A e B, pur avendo perso il nucleo steroideo poiché non ha la struttura ciclopentanoperidrofenantrenica.

NORGESTREL: derivato sintetico totale che non presenta il metile 18, ma un etile angolare (cosa mai vista nei derivati naturali).

DESOGESTREL: sempre un derivato del norgestrel dove non si ha più il chetone in 3, ma si ha un alchene sull'anello C.

LINESTRENOLO: conserva il doppio legame.

GESTODENE: ha sempre l'etile come sostituente angolare e presenta un doppio legame anche sull'anello D.

NORGESTIMATE: ha l'etile angolare e un estere (acetato). Per la prima

6. L'introduzione di un atomo di fluoro alla posizione 21 oltre a prevenire l'ossidrilazione a questo punto potenzia l'efficacia orale del composto. L'inversione di configurazione alle posizioni 9 e 10 del progesterone porta al retroprogesterone più attivo del prodotto di partenza tanto per via parenterale che per via orale. L'introduzione di un'insaturazione tra 6 e 7 del retroprogesterone dà il diidrogesterone, un efficace progestinico orale.

SINTESI del NORGESTREL: È una sintesi totale. Tra le complessità dello steroide c'è la stereochimica e i quattro anelli fusi insieme. Non si può pensare di fare una semisintesi perché si ha un etile angolare non presente in natura e quindi bisogna costruirsi ex novo la struttura.

Si parte da dei sintoni disponibili commercialmente. Questa sintesi è stata utilizzata da un chimico russo, Torgov, che era a capo della sezione di chimica che si occupava degli

steroidi. Per sintetizzare il nucleo a 4 termini si parte dal 6-metossi-1-tetralone (anello aromatico legato ad un anello alifatico con un chetone ed il metossi) che andrà a costituire gli anelli A e B. Questo va a reagire con il vinilmagnesiocloruro (reattivo di Grignard) ed in particolare con il carbonio carbonilico del tetralone determinando la sintesi degli alcoli, in particolare si forma un alcol terziario.

Il dichetone e cioè il 2-etilciclopentano-1,3-dione, andrà a costituire l'anello D, porta un etile che formerà l'etile angolare.

L'alcol terziario reagisce con il dichetone formando l'addotto di Torgov (addizione del tetralone con alcol terziario e ciclopentano) che in ambiente acido ciclizza formando l'anello tetraciclico che porta l'etile tra l'anello C e l'anello D. Quello che si forma è un diene che presenta un doppio legame in posizione 8 ed un doppio legame in posizione 14, quindi si ha un 8,14-diene.

di Torgov. Questa molecola ha parecchie problematiche perché presenta due doppi legami → bisogna ridurre questi doppi legami in modo da ottenere una giunzione CIS (cosa non banale).

Si può contare sul fatto che questa molecola è planare e le due facce non sono ingombrate nello stesso modo: la faccia interiore è libera, mentre quella superiore è ingombrata.

In realtà, l'unico doppio legame che si riduce con l'utilizzo di idrogeno catalizzatore è il doppio legame in 14. Gli idrogeni, legati al catalizzatore, attaccano da sotto poiché è il lato meno ingombrato → starà in alfa = riduzione stereospecifica per la presenza dell'ingombro sterico.

A questo punto si fa una reazione trattando il chetone con acetiluro di potassio (reattivo organometallico dove il potassio ha una carica positiva ed il C una carica negativa) che andrà ad attaccare il carbonio carbonilico che si trasformerà

nelcorrispondente alcol. Per la riduzione del doppio legame in 4 si usa un sistema riducente più forte che si basa su litio metallico e ammoniaca liquida. Il prodotto che si forma, il trans, è più stabile e la reazione porta alla formazione soltanto del prodotto trans.

L'anello A è un etere aromatico che deve diventare un carbonile coniugato con un doppio legame. Si utilizza una riduzione con sodio, ammoniaca liquida e alcol = RIDUZIONE DI BIRCH. È una reazione classica per trasformare il benzene nel corrispondente diene (solo due doppi legami).

Il diene che si forma è un etere legato ad un doppio legame che, in ambiente acido, dà il corrispondente chetone con trasposizione del doppio legame e trasformazione dell'anello A con il chetone in 3 e quindi α,β-insaturo.

CONTRACCETTIVI

La contraccezione determina una mancata gravidanza interferendo con il meccanismo d'ovulazione, di migrazione dell'ovulo, di secrezione ormonale.

La funzione (così si somministra per os). Il NORGESTREL è l'unica molecola che ha un etile tra gli anelli C e D (composto unicamente di sintesi). Il LEVONORGESTREL indica che la molecola non è racemica, ma si ha una rotazione del piano della luce polarizzata perché è un enantiomero puro. Il LEVO indica la chiralità dell'etile. (Eugynon®) Norgestrel + etinilestradiolo

Egogyn®, Evanor®, Loette®, Microgynon®, Levonorgestrel + etinilestradiolo (Miranova®, Novogyn®, Ovranet®)

(Dueva®, Gracial®, Mercilon®, Planum®, Desogestrel + etinilestradiolo

Practil®, Securgin®) (Arianna®, Fedra®, Ginoden®, Harmonet®, Gestodene + etinilestradiolo

Minesse®, Minulet®)

SPRMs = selective progesteron recector modulators = molecole che hanno un profilo selettivo a seconda dei vari tessuti. Sono molecole recenti e molto ricercate perché se si ha ad esempio un'azione

Un agonista su un tessuto ed un antagonista su un altro, si riesce a selezionare solo le azioni positive e ad eliminare quelle negative. Il primo SPRM è stato il MIFEPRISTONE o RU 486. L'effetto è abortigeno (da non confondere con contraccettivo post-coito o pillola del giorno dopo). Ha permesso di fare l'aborto con una compressa e quindi non si eseguiva più per via chirurgica.

In alcuni tessuti avrà effetto agonista ed in altri effetto antagonista. L'effetto antagonista si ha a livello dell'utero dove si lega ai recettori del progesterone con un'azione antagonista. Quindi la parete dell'utero si assottiglia e si indebolisce così che l'ovulo fecondato si stacca.

Si somministra successivamente un secondo farmaco che è il MISOPROSTOLO, una prostaglandina che causa contrazione a livello uterino, con conseguente espulsione dell'embrione.