Chimica farmaceutica e tossicologica II - Modulo 2

CONGENERI TIAZIDICI

Sistono anche farmaci definiti quali l'INDAPAMIDE e il CLORTALIDONE che, pur non presentando l'intera struttura delle altre molecole (la funzione solfonamminica endociclica è sostituita da un bioisostero di tipo chinazolin-2-one nella indapamide), mantengono la proprietà farmacologica per la presenza di un atomo di N capace di perdere un protone e formare una carica negativa.

DIURETICI DELL'ANSA: sono farmaci che agiscono a livello del tratto ascendente dell'ansa di Henle bloccando il simporto Na+/K+/2Cl-, impedendo così il riassorbimento degli ioni (sodio e potassio) con conseguente maggiore acqua a livello del lume e progressivo effetto diuretico. Sono definiti diuretici drastici in quanto interferiscono con il processo di moltiplicazione in controcorrente che avviene; hanno una rapida comparsa dell'attività (30 min) ed una breve durata d'azione (3-5 ore).

Inibendo il simporto Na+/K+/2Cl-

diminuiscono il riassorbimento di sodio e potassio, di conseguenza bloccano anche il riassorbimento di ioni calcio e magnesio per via paracellulare. Questo blocco è realizzato dalla presenza del gruppo carbossilico che, una volta dissociato a pH fisiologico, diventa un gruppo carbossilato molto stabile.

Si classificano in:

Derivati SOLFONAMMINICI: i due farmaci più utilizzati sono la FUROSEMIDE- e l’AZOSEMIDE. L’attività è ottimale in presenta di sostituenti in posizione 2, 3, 4. La porzione solfonamminica è importante perché si ha la perdita di un protone con formazione della carica negativa e possibilità di reagire con il sito della proteina del simporto impedendo il cambiamento conformazionale e blocco del passaggio.

Derivati NON SOLFONAMMINICI: un farmaco che fa parte di questa classe è l’ACIDO ETACRINICO dove il gruppo -COOH ne aumenta l’escrezione renale del farmaco e consente un certo tropismo della molecola.

verso il rene.

DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO : questi farmaci si suddividono in:

• BLOCCANTI DEI CANALI DEL SODIO EPITELIALI: questi canali hanno la funzione di riassorbire sodio. Tra queste molecole troviamo il TRIAMTERENE e l'AMILORIDE che risultano attive dopo che sono state protonate.
• ANTAGONISTI DELL'ALDOSTERONE: l'aldosterone è un ormone mineralcorticoide che, a livello del citosol, attiva l'espressione dei canali del sodio e delle acquaporine. Da un punto di vista strutturale presenta una struttura steroidea dove in posizione 11β presenta un ossidrile fondamentale per il legame recettoriale. Per questo motivo, gli antagonisti non devono presentare questa funzione. Tra i farmaci troviamo lo SPIRANOLATTONE che presenta un tioestere che ne permette una più lenta metabolizzazione, e l'EPLERENONE dove la presenta del gruppo 7α-COOH ne rallenta la metabolizzazione.

ANTIANGINOSIFarmaci : l'angina pectoris, ossia "senso

La "angina pectoris", o "angina di strangolamento", è una malattia delle arterie coronarie. Le arterie coronarie sono piccole arterie che originano dall'aorta ed irrorano il tessuto cardiaco. L'angina pectoris si manifesta attraverso un dolore toracico costrittivo scaturito dallo squilibrio nel bilancio tra apporto di ossigeno fornito dal flusso coronarico e le richieste di ossigeno del miocardio.

L'angina pectoris si distingue in tipica e variante. L'angina tipica è il risultato di uno stato avanzato di aterosclerosi ed è scatenata da fattori alimentari, emotivi ed esercizio fisico. L'angina variante, o acuta, deriva da uno spasmo improvviso dell'arteria coronaria. Essa non è correlata a un restringimento della circolazione coronarica per fatti aterosclerotici e si può verificare anche in condizioni di riposo.

La classificazione fisiopatologica distingue le angine in: primarie, dovute alla riduzione dell'apporto di ossigeno, e secondarie,

dovute all'aumentato fabbisogno metabolico. La strategia farmacologica mira a correggere le cause responsabili dello squilibrio tra apporto di ossigeno e richieste metaboliche: aumentando il flusso coronarico (nel caso in cui sia ridotto), o riducendo le richieste metaboliche (se il loro incremento è alla base della crisi anginosa). Il maggiore apporto è realizzato dilatando i vasi coronarici, mentre la riduzione del fabbisogno si ottiene limitando il lavoro cardiaco. In tal modo, è possibile ottenere l'aumento del flusso ematico, la riduzione della tensione della parete ventricolare sx, la riduzione della frequenza cardiaca e della contrattilità. 5. NITRATI E NITRITI ORGANICI: questi farmaci rappresentano la classe di prima scelta per il trattamento degli episodi acuti di angina. Esplicano la loro azione liberando NO, un gas che risulta essere un mediatore importante nella vasodilatazione. A livello delle cellule endoteliali svolge un ruolo fondamentale.

Il calcio citosolico, che legandosi alla calmodulina, attiva l'enzima ossido nitricosintetasi (NOS), il quale trasforma l'arginina in citrullina e NO. Il monossido d'azoto diffonde a livello delle cellule muscolari lisce ed è in grado di attivare la guanilatociclasi. Tale evento provoca un aumento della concentrazione intracellulare di GMPc che, a sua volta, innesca l'attivazione di una chinasi, riduzione del cacio, fosforilazione della catena leggera della miosina e la conseguente rottura dei ponti actina-miosina. Il legame del monossido d'azoto alla guanilato ciclasi avviene a livello del gruppo eme e altera la struttura tridimensionale del complesso coordinante l'atomo di ferro: tale processo permette all'enzima di funzionare e sintetizzare GMPc da GTP. Questi farmaci si trasformano in NO per riduzione ed i metaboliti nitroso-tiolici del derivato riducono gli ioni ferro e danno origine a gruppi S-S. Questa riduzione è alla base del

marcato aumento dell'attività della guanilato ciclasi e dell'effetto vasodilatatorio mediato dai nitroderivati. I nitrati possono aumentare le concentrazioni di GMPc all'interno delle piastrine, inibendone l'aggregazione. Il monossido d'azoto ha, anche, azioni cellulari anti-infiammatorie, antiaggreganti, immuno-mudulatrici ed azioni con controllo sul rimodellamento vascolare.

NITROGLICERINA: agisce mediante liberazione, a livello della muscolatura liscia, di monossido d'azoto. Il meccanismo specifico coinvolge l'enzima aldeide deidrogenasi mitocondriale che reagendo con la nitroglicerina rilascia la 1,2-2-dinitroglicerina e lo ione NO che viene poi ridotto a NO.

NICORANDIL: agisce rilasciando la muscolatura liscia vascolare tramite un duplice meccanismo; attiva i canali del potassio selettivamente sui vasi causando iperpolarizzazione, e fornisce monossido d'azoto determinando vasodilatazione.

SODIO NITROPRUSSIATO: la liberazione del

Il monossido d'azoto comporta anche la contemporanea liberazione di cianuro che, in presenza di substrati donatori di zolfo e dello ione tiosolfato, viene sottoposto all'azione di una solfotransferasi che lo trasforma nel meno tossico tiociato, poi escreto con le urine.

6. CORONARODILATATORI: il DIPIRIDAMOLO aumenta la concentrazione extracellulare di adenosina (vasodilatatore naturale) inibendone il riassorbimento e la degradazione. Inoltre, inibisce la degradazione metabolica del GMPc da parte delle fosfodiesterasi, aumentandone la concentrazione e determinando l'effetto rilassante sulla muscolatura liscia vascolare. Un altro farmaco vasodilatatore diretto è l'IDRALAZINA che, oltre a produrre una vasodilatazione periferica diretta, produce il blocco parziale del recettore α-adrenergico. Grazie alla dilatazione preferenziale delle arteriole rispetto alle vene, non provoca ipotensione posturale. KELLINA e CARBOCROMENE: la kellina è un prodotto naturale.

Il testo fornito descrive un farmaco chiamato MINOXIDIL che ha azione coronarodilatatrice, broncodilatante e spasmolitica.

67. ATTIVATORI DEL CANALE DEL POTASSIO: i canali del potassio svolgono la fondamentale funzione di stabilizzare il potenziale di riposo di una membrana. Essi intervengono nella fase di ripolarizzazione dopo un potenziale d'azione e sono importanti perché condizionano l'intervallo tra un potenziale endogeno e un altro in caso di scariche ripetitive. A livello cardiaco, i canali del potassio sono collegati allo stato metabolico della cellula e si aprono quando i livelli di ATP calano, apportando iperpolarizzazione intervenendo così in situazioni metaboliche critiche per la cellula.

MINOXIDIL: farmaco che agisce a livello delle fibre muscolari lisce attivando i canali del potassio modulati dall'ATP. L'efflusso di potassio determina iperpolarizzazione della fibra e arresto dei fenomeni elettrici che innescano la contrazione. L'effetto finale è la vasodilatazione con

conseguente riduzione della pressione arteriosa. Il minoxidil è un profarmaco che per azione della solfotransferasi epatica subisce una trasformazione metabolica e viene convertito nel metabolita attivo minoxidilNO-dolfato. Questo farmaco è utilizzato prevalentemente nel trattamento dell'alopecia androgenetica in quanto induce ipertricosi. DIAZOSSIDO: attiva i canali del potassio provocando rilassamento della muscolatura liscia vascolare ed il suo uso è associato a ritenzione di fluidi. Per questo va somministrato in associazione con un diuretico. β-ANTAGONISTI: CALCIOANTAGONISTI: le fenilalchilammine (verapamil) e le benzotiazepine (diltiazem) hanno influenza sia sul cuore che sulle pareti arteriose; mentre le diidropiridine (nifedipina) hanno effetti molto contenuti sul tessuto cardiaco ma hanno una maggiore specificità per il tessuto vascolare e arteriolare. Quindi farmaci come il verapamil ed il diltiazem sono utilizzati.

Per il controllo dell'angina, dell'ipertensione e delle aritmie cardiache. Le diidropiridine, invece, sono usate più frequentemente come agenti antianginosi ed antiipertensivi.

β-BLOCCANTI: riducono la frequenza cardiaca mediata dai recettori β e la contrattilità, riducono le richieste di energia e quindi di ossigeno da parte del cuore. Inoltre, antagonizzano il rilascio di renina, impedendo l'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, determinando riduzione della pressione arteriosa.

ATENOLOLO, METOPROLOLO ed ESMOLOLO.

9. PAPAVERINA - IVABRADINA - UBIDECARENONE - ALPROSTADIL - RANOLAZINA:

PAPAVERINA: è un derivato naturale che si estrae dall'oppio. Viene utilizzata in terapia soprattutto per le sue proprietà rilascianti la muscolatura liscia in vari compartimenti dell'organismo. Allevia i fenomeni di vasocostrizione arteriosa, a livello sia