Chimica farmaceutica e tossicologica II

DERIVATI FENOSSIALCHILAMMINICI

Data la reattività, la fenossibenzamina può alchilare anche altri sistemi. È abbastanza lipofilo da attraversare la barriera emato-encefalica e bloccare i recettori α-adrenergici. Conseguenza: nausea, affaticamento, sedazione. α1A e α1D > α1B e α1C

DERIVATI BENZAZEPINICI e INDOLICI

Antagonisti α1 (azapetina, indoramina, corinantina, yohimbina, apoyohimbina) α1 - non coplanarità α2 - coplanarità α1 + α2 - posizione intermedia

β-BLOCCANTI

Inibiscono in modo competitivo l'effetto dei simpaticomimetici, in primis l'isoprenalina (isoproterenolo). Effetto antipertensivo determinato da:

1. inibizione dei recettori β del cuore (in particolare nei trattamenti in combinazione con diuretici), che riduce la gittata cardiaca diminuendo il flusso sanguigno;
2. inibizione recettori β presinaptici, che riduce la concentrazione di catecolamine negli spazi

presinaptici producendo un effetto vasodilatatorio3) inibizione recettori β renali, che determina un’interruzione della liberazione di renina con diminuzione dei livelli di angiotensina II ealdosterone, e conseguente abbassamento della pressione arteriosa

Struttura generale dei β-bloccanti, con riferimento alla molecola di isoprenalina.

Formule di struttura dei β-bloccanti di I generazione→ (dicloroisoprotenerolo, pronetalolo, sotalolo)

β-bloccante di II generazione→ (propranololo)

Confronto tra la conformazione dei β-bloccanti arilossipropanolamminici e quella degli ariletanolaminici

Modifiche strutturali del propranololo, prototipo dei β-bloccanti di II generazione

β-bloccanti con proprietà α- e β-antagoniste→ (carvediolo, labetalolo, oxprenololo)

Il blocco simultaneo dei recettori α- e β-adrenergici è molto utile per il trattamento dell’ipertensione perché l’antagonismo α-

diminuendo leresistenze periferiche, mantiene costante la gittata cardiaca.Parallelamente, le proprietà α-bloccanti aiutano a evitare la tachicardia riflessa.Es. nel labetalolo il frammento fenilbutilamminico rappresenta il residuo α- e quelloariletanolamminico il β-bloccante.Il labetalolo è più potente verso i β che gli α ed è in commercio come miscela dei 4 possibiliisomeri, ma è stato visto che la > attività α1 è data dal diastereoisomero (S,R) mentre quella βdall’(R,R) (dilevalolo)Farmaci gemelli a duplice azione.β-Bloccanti non selettivi→ (bufenololo, carteololo, metipranololo, levobunololo)Uso: trattamento del glaucoma cronicosemplice, del glaucoma secondario e di quellogiovanileSIMPATICOLITICI INDIRETTI→Biosintesi e catabolismo di noradrenalina (NA)e adrenalinaINIBIZIONE DELLA BIOSINTESI DELLA NORADRENALINAMetirosina:1) inibisce la tirosina ossidrilasi (blocco della

Biosintesi di NA:
1) Agisce da substrato della dopa decarbossilasi (trasformazione in falso substrato)
Uso: trattamento di cellule tumorali in situazioni di esaltata produzione di catecolamine.

L-α-Metildopa:
1) Promuove la biosintesi e l'accumulo nelle vescicole di deposito di L-α-MeNA, con conseguente spiazzamento e rilascio di NA (poi degradata dalle MAO)
2) Agisce da debole agonista α2-adrenergico (inibizione della trasmissione adrenergica)
Uso: trattamento dell'ipertensione in gravidanza avanzata

Inibizione dell'accumulo e del rilascio della noradrenalina:
La reserpina è un alcaloide naturale che blocca il trasportatore vescicolare responsabile dell'immagazzinamento della NA all'interno delle vescicole con dispersione e degradazione della NA per azione delle MAO mitocondriali.
Uso obsoleto per effetti tossici.
Bretilio tosilato: meccanismo di esaltazione iniziale e successivo blocco del rilascio della NA non chiaro ma è da quelloantiaritmico di blocco dei canali del K. Uso superato. La guanetidina opera da falso substrato: elimina NA e si accumula all'interno delle vescicole di deposito neuronali, legandosi ad esse e rendendo la membrana non rispondente agli impulsi nervosi. Inoltre riduce la capacità delle vescicole di fondersi con la membrana, inibendo così il rilascio di NA all'interno della fessura sinaptica. Uso: poco frequente per stati ipertensivi da moderati a gravi, in monoterapia o in associazione con altri agenti antipertensivi come farmaco di seconda scelta. ATTIVAZIONE DEI RECETTORI α2-ADRENERGICI PRESINAPTICI Equilibrio tautomerico e forma protonata della clonidina. NA e clonidina nelle loro conformazioni preferite e calcolo delle distante critiche o,o'-Cl impedisce libera rotazione legame C-N distanze analoghe giustificano carattere α-adrenergico. SAR degli analoghi della clonidina dedotte dallo studio di composti clonidino-simili: Le proprietàantiipertensive sono attribuite all'attivazione dei recettori α2A e α2C presinaptici che, esercitando un feedback - sul rilascio di NA, riducono fortemente il flusso simpatico verso il cuore. Effetto indesiderato per stimolazione di α2A che porta a sedazione e sonnolenza, e limitante per α1 con un iniziale picco pressorio doposomministrazione iv (si può intervenire con antagonisti α1 quali prazosina, WB 4101 e urapidile) → Agonisti α2a effetti sedativi (guanabenz, guanfacina) → O-alchil agonisti α2c e antagonisti α2a (allifenilina, ciclometilina). La moxonidina è un utile agente antiipertensivo e delle patologie correlate quali resistenza all'insulina, diminuita tolleranza al glucosio e iperlipidemia. Perciò gli agonisti imidazolinici Ι potrebbero essere considerati degli antiipertensivi di II generazione a livello centrale. Principali effetti della stimolazione dei recettori α2-adrenergici.-imidazolinici: 1VASODILATATORI Sono molecole che favoriscono il rilassamento della muscolatura liscia vasale per dilatazione del lume: > flusso sanguigno e < pressione arteriosa Classi di farmaci:

1. donatori di NO e bloccanti dei canali del Ca (cap. 16)
2. diuretici (cap. 17)
3. ACE-inibitori e antagonisti dei recettori dell'angiotensina (cap. 18)
4. simpaticolitici (cap. 19)
5. ganglioplegici: mecamilamina, pentametonio, esametonio, trimetafano camsilato
6. attivatori dei canali del K +
7. antagonisti endoteliali
8. inibitori delle fosfodiesterasi

5)6) ATTIVATORI DEI CANALI DEL K + Meccanismi di modulazione dell'equilibrio contrazione/rilassamento della muscolatura liscia vasale. Iperpolarizzazione: chiusura canali Ca < complesso CaM, quindi minore fosforilazione della miosina che porta2+a maggiore rilassamento —> rilassamento Poco usato per i suoi effetti collaterali. Come minossidile, quindi vasodilatatore. Il diazossido è un farmaco di II scelta peremergenze di crisi ipertensive. Somministrato per os.
Trattamento dell'ipoglicemia.
Idralazina
Inibizione II messaggero IP3 (quindi ridotto rilascio di calcio sarcoplasmatico) e stimolazione della formazione di NO (con vasodilatazione cGMP mediata).
Trattamento di emergenze ipertensive associate a eclampsia (convulsioni in gravidanza)7-8) ANTAGONISTI DELL'ENDOTELINA E INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI
Meccanismi pressori medianti dell'endotelina
Il bosentan è un antagonista ET-1, ET-A e ET-B (ET=endotelina)
Uso: ipertensione polmonare
Inibitori PDE-5: > [cGMP intracellulare] rilassamento muscolatura liscia vasale (vd. Fig. 19.18).
Uso del sildenafil: ipertensione polmonare in terapia combinata e per disfunzione erettile
FARMACI IPOLIPIDEMIZZANTI
La causa principale di patologie legate al sistema cardiovascolare sono derivanti dalla aterosclerosi, che consiste in un ispessimento dellaparete delle arterie con formazione di placche lipidiche di dimensioni crescenti a causadai grassi saturi. Il suo eccesso nel sangue può causare l'accumulo nelle pareti dei vasi sanguigni, formando placche che possono portare a problemi cardiovascolari come l'aterosclerosi. Per prevenire l'accumulo di colesterolo, è importante adottare uno stile di vita sano, che includa una dieta equilibrata e ricca di frutta, verdura, cereali integrali e grassi sani come quelli presenti negli oli vegetali, nelle noci e negli avocado. È inoltre consigliabile praticare regolarmente attività fisica e evitare il fumo. In caso di livelli elevati di colesterolo nel sangue, il medico potrebbe prescrivere farmaci specifici, come le statine, per ridurne la quantità. È importante seguire attentamente le indicazioni del medico e sottoporsi a controlli regolari per monitorare i livelli di colesterolo e prevenire eventuali complicanze.

Da 3 unità di acetil-coenzima A (acetil-CoA) (altro 50%). Valori accettabili di colesterolo < 200 mg/dL. Tale valore non è sempre 200 (nel corso dei decenni questo valore sta calando sempre di più), non ci interessa il valore tal quale di colesterolo ma invece quello che è importante è il rapporto tra HDL e LDL.

Nuove linee guida per il trattamento delle dislipidemie (settembre 2019). Le Società europee di cardiologia e aterosclerosi puntano sull'abbassamento dei valori di LDL distinguendo la tipologia di pazienti in base al rischio di mortalità per problematiche cardiovascolari.

Biosintesi del colesterolo: L'attività dell'HMG-CoA reduttasi è fondamentale perché questo enzima è deputato alla regolazione delle concentrazioni dei prodotti derivanti dall'acido mevalonico sia direttamente dal processo di sintesi sia indirettamente dalla degradazione e dalla fosforilazione.

Il composto aisopentenilpirofosfato viene sintetizzato attraverso il mevalonato-5-fosfato e il mevalonato-5-pirofosfato. L'enzima HMG-CoA reduttasi è il bersaglio di inibitori specifici perché la reazione che catalizza rappresenta lo stadio limitante dell'intero processo sintetico. Questo enzima è considerato l'enzima chiave e gli studi si sono concentrati su di esso.

Le strategie terapeutiche per controllare le iperlipidemie sono diverse e legate al ciclo dei lipidi nell'organismo:

1. Controllo rigoroso della dieta per limitare l'assunzione di lipidi
2. Inibizione degli enzimi essenziali alla biosintesi del colesterolo
3. Limitazione del riassorbimento dei prodotti del metabolismo del colesterolo
4. Stimolazione del catabolismo delle proteine

Gli inibitori dell'enzima HMG-CoA reduttasi, noti come statine, sono state scoperte tre molecole siglate ML-236 A, ML-236 B, ML-236 C come inibitori del colesterolo pro.