Chimica farmaceutica e tossicologica II

Chimica farmaceutica

e tossicologica II

2019/2020

FARMACI CARDIACI

Classificazione:

1. Agiscono direttamente sulle attività del miocardio

- Inotropi positivi (es. glicosidi cardiaci): determinano una contrazione del miocardio

- Antiaritmici

- Farmaci del sistema nervoso autonomo

2. Agiscono indirettamente sulle attività del miocardio

- Nitrati (antianginosi)

- Diuretici e ACE-inibitori (utilizzati nell’insufficienza cardiaca)

3. Agiscono sia direttamente sia indirettamente tramite il rilassamento della muscolatura liscia vasale

- Calcio-antagonisti

Potenziale d’azione cardiaco

Potenziale d’azione di una cellula cardiaca a riposo è circa -90 mV.

Quando avviene la variazione di polarizzazione si assiste a una depolarizzazione con

ingresso di ioni Na , e quindi il potenziale d’azione assume valori positivi.

+

Avviene poi una fase di contrazione in cui si verifica un assestamento momentaneo di

potenziale fino alla fase di ripolarizzazione.

Con ingresso di ioni Ca (essenziali per la contrazione) assistiamo anche a un flusso

2+

verso l’esterno di ioni K (pompa Na /K ).

+ + +

1) Insufficienza cardiaca

→

Rappresenta l’incapacità del cuore, a causa di qualche disfunzione del cuore stesso, di pompare sangue in quantità adeguata.

Le condizioni che favoriscono tale condizione sono:

- sovraccarico di volume

- ipertensione

- cardiomiopatite

Il trattamento prevede:

- →

Stimolazione contrattilità del miocardio inotropi positivi

- →

Riduzione resistenze vascolari vasodilatatori

- →

Riduzione volume di sangue in circolo diuretici

Sintomi e segni: congestione venosa, ingrossamento del cuore,

edemi periferici.

Anche i farmaci diuretici e vasodilatatori sono importanti per l’apparato cardio-vascolare. →

Collegamento: insufficienza cardiaca congestizia approccio

per la scoperta di nuove molecole (approccio SOSA)

Si è partiti da una attività; si è scoperta un’attività per il

bersaglio che però non era quello d’origine e poi si è cercato si

capire quali sono le componenti fondamentali di partenza dalle

quali non si poteva prescindere.

C’è una porzione solfonammidica, una porzione isossazolica e

un anello fenilico che rimangono costanti.

Nell’ultima molecola si è arrivati ad ottenere una molecola con

porzioni più grandi e consistenti, mantenendo comunque tutti i

gruppi di partenza.

Bisogna quindi prestare la massima attenzione verso gli effetti

secondari della molecola per poi azzerarli: modifico una parte

alla volta e progressivamente capisco quali sono le componenti

strutturali per il nuovo bersaglio.

Quindi muoversi partendo da farmaci vecchi serve per, nel momento in cui si devono scoprire nuovi hit, avere un grande vantaggio: la molecola

iniziale, essendo in partenza una molecola finale per un altro bersaglio, ha caratteristiche ideali drug-like.

Inoltre bisogna cercare di fare in modo che le componenti strutturali che vado ad aggiungere non confluiscano in maniera negativa sullo

scenario che sto costruendo.

Per cui l’ultima molecola ha preso origine da molecole che venivano utilizzate per altri motivi (attività antibatterica) e questo è stato permesso

perché il sulfatiazolo è stato testato su un numero ampio di bersagli biologici per cui si è visto che il sulfatiazolo, pur avendo attività

antibatterica, aveva anche un minimo di attività per il recettore ETa (coinvolto nella sindrome della insufficienza cardiaca congestizia).

Quindi si è andati a modificare un po’ alla volta le caratteristiche strutturali del sulfatiazolo in modo da poter capire le componenti fondamentali

di cui non potevo fare a meno, fino ad arrivare ad avere una molecola più attiva di prima e più selettiva (cioè senza attività antibatterica di

partenza) verso il nuovo bersaglio.

glicosidi cardiaci.

Le molecole che vedremo sono

1-A)

GLICOSIDI CARDIACI

→

Mughetto, oleandro, scilla sono piante che contengono glicosidi cardiaci.

Sono piante che troviamo da tutte le parti, ma sono molto velenose (ovviamente nessuno prova a mangiarle).

INOTROPI POSITIVI A STRUTTURA GLICOSIDICA

Sono sostanze di origine naturale contenute in varie famiglie vegetali, tra le quali le più importanti sono:

- Scrofulariacee (Digitalis purpurea, Digitalis lanata)

- Liliacee (Urginea scilla)

- Ranuncolacee (Adonis vernalis)

- Apocinacee (Strophantus kombè, Strophantus gratus, Thevetia peruviana)

Sono tutte delle piante molto belle esteticamente, ma tossiche.

William Withering, è lo scienziato che ha scoperto gli effetti di queste piante in termini di beneficio curativo (estratti di erbe usati per curare) ma

anche di tossicità che possono dare in seguito a somministrazioni in dosi elevate.

Formule di struttura dei due prototipi di glicosidi cardiaci caratterizzati per il sostituente lattonico in posizione 17β

Il legame 1,4-beta-glicosidico è identico: hanno caratteristiche zuccherine.

A volte la componente zuccherina non c’è perché c’è un idrogeno.

Il legame 17 è stereochimicamente identico.

Le differenze tra le due molecole:

- si differenziano per la porzione con caratteristiche zuccherine:

la prima ha uno zucchero a 3 termini e la seconda ha uno zucchero a un termine

- si differenziano per l’anello lattonico:

la prima ha un anello a 5 termini, mentre la seconda ha un anello a 6 termini,

però hanno in comune il legame 17 che stereochimicamente è identico.

L’anello in alto è a 5 termini (lattone); quello della molecola in basso è a 6 termini

(lattone). È importante considerare se è a 5 o 6 poiché i glicosidi cardiaci derivano da

elementi naturali e, in base al numero che compone l’anello, si può capire l’origine

esatta.

Attraverso la tipologia di anello possiamo fare una differenza rispetto all’origine:

- origine vegetale

- origine animale

Per cui:

Anello a 5 termini è di origine vegetale

Anello a 6 termini è di origine animale

Quindi un glicoside è costituito dalla sua porzione zuccherina e porzione lattonica.

Da un punto di vista strutturale, quindi, i glicosidi cardiaci sono costituiti dalla genina a struttura steroidea, caratterizzata dalla presenza di un

lattone insaturo in 17β e da una breve catena zuccherina (da 1 a 4 zuccheri) legata in posizione 3β.

Differenza strutturale tra steroide anellato cis-trans-cis (glicoside) e trans-trans-trans

(ormone).

Il glicoside quindi è costituito da 4 anelli che ricordano una struttura molto simile agli

ormoni steroidei, però hanno due orientamenti/ripiegamenti diversi.

Origine vegetale

Origine animale

(bufo = rospo)

La Digitossina ha un buon assorbimento per via orale ed è lentamente escreta per cui

determina fenomeni di accumulo e quindi di tossicità.

La Digossina è considerata il glicoside di elezione. Ha una persistenza nell’organismo

inferiore a quella della digitossina per la maggiore idrofilia.

Basta una piccola variazione tra l’H e l’OH per ottenere un risultato che, in termini di

profilo farmacocinetico (ADMET), varia molto: infatti la digossina è preferibile alla

digitossina che dà invece tossicità.

Glicosidi cardiaci in uso terapeutico (digossina; strofantina K; metildigossina):

Presentano la porzione zuccherina o a 3 termini o a 1 termine;

l’anello lattonico è a 5 termini,

la differenza sta nella componente centrale.

Meccanismo d’azione dei glicosidi digitalici

Struttura della pompa Na /K -ATPasi con i siti di legame per ATP e per i glicosidi digitalici

+ +

Ha componenti alfa, beta e gamma.

Ha sia il sito per i glicosidi digitali che per l’ATP nella componente alfa.

In assenza del glicoside (A), la Na /K -ATPasi ripristina il corretto gradiente di

+ +

concentrazione tra i due ioni e NCX riporta all’esterno il calcio che era entrato all’inizio

della fase 2. In presenza del glicoside (B), il blocco della pompa determina un accumulo

di Na dal lato intracellulare, con inversione dell’attività di NCX e ingresso di ioni Ca .

+ 2+

Nell’insufficienza cardiaca, l’accoppiamento eccito-contrattile del cuore è alterato, principalmente a causa di un insufficiente accumulo di Ca 2+

nel reticolo sarcoplasmatico (RS). I glicosidi cardiaci hanno come target riconosciuto la Na /K -ATPasi, responsabile del ripristino del

+ +

gradiente di concentrazione tra i due ioni al termine del potenziale d’azione. Concentrazioni terapeutiche di questi farmaci riducono di circa il

30% l’attività di questa pompa, e questo determina una più lunga permanenza di Na all’interno della fibrocellula cardiaca. Questo aumento

+

temporaneo nella concentrazione di Na+ attiva lo scambiatore Na /Ca (NCX) che, agendo in funzione del gradiente elettrochimico

+ 2+

prevalente, consente in questo caso l’uscita del Na scambiandolo con Ca e aumentandone la concentrazione cellulare. Questo

+ 2+

meccanismo spiega anche la tossicità di questi farmaci: un sovradosaggio provocherebbe un’eccessiva inibizione dell’ATPasi, con

conseguente sovraccarico di Ca e rischio di aritmie.

2+

Modalità schematica del legame tra il glicoside e il sito “recettoriale” sulla pompa

A) Deriva elettronica che potrebbe determinare la formazione di una parziale

carica positiva sul C olefinico e negativa sull’ossigeno carbonilico.

B) Legami tra le porzioni strutturali del glicoside e il sito specifico sulla pompa.

L’attività diminuisce per riduzione del doppio legame olefinico: questo

legame potrebbe favorire una deriva elettronica che determina la

formazione di una parziale carica positiva sul C20 (A). Il legame tra il

carbonile del lattone dei glicosidi (o il nitrile, o l’estere) e la pompa è quindi

probabilmente un legame idrogeno rinforzato dalla carica e, come suggerito

in alcune pubblicazioni, il lattone insaturo formerebbe anche legami dipolo-

dipolo (B).

Avviene una delocalizzazione che dà un importante contributo:

può essere istaurato un legame dipolo-dipolo e un legame

idrogeno. Ci sono anche tutta un’altra serie di legami che può dare

la struttura.

Struttura dell’actodigin.

Si tratta di un derivato isomero, in cui il lattone, sempre cardenolidico, è legato in posizione

diversa al C17.

Qui il lattone è stato orientato diversamente.

La molecola risulta meno tossica, ma anche meno attiva.

Ciò dimostra che l’orientamento spaziale influenza l’attività e che, siccome l’attività è elevata, lo

è anche la tossicità.

Farmacocinetica (glicosidi cardiaci)

Assorbimento: variabile e dipendente dalla struttura chimica.

Lipofilia parametro più significativo influenzato da sostituenti OH sulla genina e dal n° di porzioni zuccherine legate all’OH in 3.

Anche formulazione e stato cristallino (→ polimorfismo) sono in grado di influenzare l’assorbimento.

Pur con la stessa molecola, abbiamo forme cristalline differenti che possono influenzare la bontà della molecola.

Influenza della struttura sulla tossicità

Tossicità legata al meccanismo d’azione: l’inibizione dell’ATPasi provoca aumento della depolarizzazione nella fase 4 e conseguente aumento

dell’automaticità e degli effetti proaritmogeni.

Nel momento in cui, durante il potenziale d’azione che è un periodo breve, mi metto a variare uno stato di non normo-funzionalità del potenziale

(la contrazione) cercando di prolungare questa attività di contrazione, è ovvio che è un attimo che la prolungo un po’ troppo rispetto a quella che

deve essere prolunga. Nel momento in cui prolungo troppo con un dosaggio errato di glicoside devo considerare anche che il paziente potrebbe

introdurre altri farmaci e quindi devo tenere conto di eventuali interazioni farmaco-farmaco.

L’uso di diuretici (come ad esempio la furosemide) per ridurre l’edema può abbassare il margine di sicurezza.

Si ricorre ad antiaritmici o a β-bloccanti.

1-B)

INOTROPI NON DIGITALICI

Glicosidi cardiaci farmaci di I scelta ma le loro problematiche hanno portato a considerare l’utilizzo di molecole alternative.

Meccanismi che portano all’effetto inotropo:

1) Aumento della concentrazione di ioni Ca [glicosidi, agonisti adrenergici, inibitori delle fosfodiesterasi (PDE)]

2+

2) Aumento della sensibilità della troponina C al calcio (importante per la contrazione del muscolo)

3) Azione che favorisce il legame tra actina e miosina nella contrazione

Agonisti adrenergici

→ (inotropi non digitalici)

Formule di struttura degli agonisti adrenergici inotropi non digitalici.

Confronto delle 3 strutture :

1) ammina secondaria

2) ammina primaria

3) ammina secondaria con sostituente più complesso ho introdotto un centro stereogenico.

Nell’ibopamina abbiamo un’ammina secondaria, nella DA abbiamo un’ammina secondaria e nella dobutamina abbiamo un’ammina secondaria

più complessa.

Nella 3 c’è un elemento importante, ossia con la catena finale abbiamo introdotto un centro stereogenico.

Quindi abbiamo R, S e il racemo (rispettivamente molecola 1, 2 e 3).

L’attivazione dei recettori β1 promuove, per azione dell’adenilato ciclasi, la formazione di 3,5-adenosina monofosfato ciclico (cAMP) dall’ATP, un

processo che stimola l’apertura dei canali del Ca e l’aumento della forza contrattile.

2+

Utilizzo (ospedaliero) non privo di problematiche reali e potenziali hanno portato a cercare alternative, in particolare per l’ibopamina.

→ Emivita: la prima ha catecolo mascherato (c’è l’estere) per cui ha emivita più lunga.

Nella 1, infatti, abbiamo un estere e non l’OH libero: possiamo utilizzare gli esteri per fare i profarmaci e, una volta somministratati, l’estere si

libera. La COMT infatti vuole metilare l’OH dei catecoli: con l’estere cerchiamo di ovviare questo metabolismo.

Dopamina e dobutamina sono somministrate iv, perché? Perché se fossero somministrate diversamente, avremmo le COMT che le

metabolizzerebbero e avremmo l’effetto di primo passaggio.

Utilizzo di queste molecole (ospedaliero) non privo di problematiche reali e potenziali che hanno portato a cercare alternative.

Inibitori delle fosfodiesterasi (PDE)

→ (inotropi non digitalici)

(amrinone, milrinone, enossimone, sulmazolo, pimobendan)

La componente eterociclica, o in generale anulare, è sempre presente: presenza

molto frequente degli eteroatomi N, O.

Il valore aggiunto dato dall’eteroatomo aumenta la possibilità che le porzioni

delle molecole hanno di interagire con i bersagli.

Ci sono anche sostituenti presenti sull’anello

(-S-CH ; C=O..) ciò aumenta le possibilità che le porzioni delle molecole hanno

3

di interagire con il bersaglio.

Inibiscono selettivamente la PDE-3 (con la 4 e la 5 implicata nella degradazione

del cAMP) determinando > concentrazione di cAMP e Ca .

2+

Effetto inotropo positivo relativamente modesto con alta potenzialità aritmogena.

Utilizzo ospedaliero.

Ca -sensibilizzanti e attivatore della miosina

2+

→ (inotropi non digitalici; di ultima generazione)

I Ca -sensibilizzanti (levosimendan) aumentano la forza

2+

contrattile senza aumentare la

liberazione cellulare di Ca per aumento dell’affinità della

2+

troponina C per gli ioni Ca 2+

L’omecamtiv mecarbil è un attivatore cardiaco della miosina che

favorisce la formazione del legame actina-miosina con aumento

della forza contrattile.

L’istaroxime è un derivato dell’androstano che inibisce la Na /K -

+ +

ATPasi e stimola la pompa per gli ioni Ca nel reticolo

2+

sarcoplasmatico sull’isoforma 2 (SERCA 2) con miglioramento

anche della fase di rilassamento diastolico (effetto lusitropo). Struttura dell’omecamtiv mecarbil ed interazione caratteristica con il

residuo di serina:

H con F;

H con N salificato

Caratteristiche stereochimiche dell’istaroxime: ossima

La molecola è presente nelle forme E e Z (non c’è stereo-selettività)

Donatori di nitrossile (HNO)

→ (inotropi non digitalici)

Meccanismo di rilascio del nitrossile da parte di acidi arilsolfonidrossammici Meccanismo d’azione diverso da NO (vasodilatatore) con azione

inotropa/lusitropa positiva per interferenza diretta con molti

meccanismi che stanno alla base della contrazione miocardica,

in particolare per attivazione della pompa SERCA2.

Stabilizzatore del recettore rianodinico di tipo 2 (RyR )

2

Formula di struttura del derivato 1,4-benzotiazepinico

JTV519 riduce le perdite di ioni di Ca : riduce le perdite di ioni Ca per stabilizzazione del legame di

2+ 2+

RyR con la calstabina 2, una proteina che, nella fase diastolica, aiuta il recettore a mantenere chiuso il

2

canale ionico prevenendo così la fuoriuscita di Ca 2+

Stimolanti cardiaci di altra natura

→ Formula di struttura dell’angiotensinamide

E’ un derivato peptidico composto da 8 residui amminoacidici analogo

dell’angiotensina (AT) di tipo II ma con residui terminali diversi, che contribuiscono

a mantenere le proprietà vasocostrittrici e cardiostimolatorie di ATII determinando

però un migliore profilo farmacocinetico.

Impiego nei casi di insufficienza cardiaca associata a stati ipotensivi gravi.

2)

ANTIARITMICI

Le aritmie cardiache si manifestano come disturbi:

1) di origine, velocità o regolarità dell’impulso cardiaco

2) dell’alterazione della conduzione con conseguente variazione della normale sequenza di attivazione di atri e ventricoli, e compromissione

dell’efficienza meccanica del cuore

Nello sviluppo delle aritmie possono essere coinvolti molt