Chimica farmaceutica e tossicologica II

NORTRIPTILINA DESIPRAMINA

Un derivato particolare è l'opipramolo (a lato), dove il gruppo dimetilamminico è stato sostituito con una piperazina idrossietile: il gruppo OH viene utilizzato per derivatizzare la molecola con acidi grassi a lunga catena, i quali permetteranno il deposito del farmaco a livello adiposo con conseguente rilascio lento e graduale; ciò permette di diminuire le somministrazioni.

O Cocaina: agisce principalmente come inibitore del re-uptake delle monoammine (soprattutto D ma anche 5-HT e NA), causando un aumento della loro concentrazione a livello cerebrale dando effetti psicoattivi. Agisce inoltre come antagonista dei canali del Na voltaggio-dipendenti (in analogia ad altri anestetici locali), dando così anche proprietà anestetiche. La molecola è caratterizzata da un azabiciclo (come atropina) sostituito con 2 gruppi esterei. Possiede numerosi effetti collaterali quali disturbi della memoria e della visione, inibizione.

Il etossilico sul fenile è caratteristico degli SSRI. Ha meno effetti collaterali rispetto ai farmaci visti finora, ma dà comunque ipertensione.

• Metabolismo:

Inibitori delle MAO: anche chiamati piremetici, sono tra i farmaci caduti più in disgrazia dati gli effetti collaterali ma comunque ancora utilizzati come anti-Parkinson. Le MAO usano il FAD come cofattore, ed operano la degradazione ossidativa sul terminale amminico di molte ammine biogene. Sono principalmente localizzate a livello della membrana mitocondriale, e si dividono in MAO-A, più selettiva verso la serotonina e monomerica, e MAO-B, più selettiva verso feniletilamine e benzilammina e dimerica; hanno la stessa attività verso NA, D e tiramina (Tyr decarbossilata, o NA mancante dell'OH in m). La MAO-B è il target principale nel trattare il Parkinson poiché più presente nelle vie nigro-striatali rispetto alle MAO-A. Le MAO possono essere inibite in maniera

• Derivati idrazinici:
  • Iproniazide: scoperta sulla base dell'attività antidepressiva mostrata nei pazienti in cura con isoniazide per trattare la tubercolosi. È come l'isoniazide ma è isopropilata sull'Nidrazinico. Non più usata;
  • Fenelzina: inibitore irreversibile per interazione col FAD.
• Tranilcipromina (1S,2R): analogo rigido delle anfetamine. Agisce per inibizione irreversibile. Ciclizzando l'amfetamina, veniva persa l'attività di blocco del rilascio di NA mentre aumentava l'inibizione non selettiva delle MAO;
• Derivati propargilamminici: il capostipite è la pargilina, non selettiva e irreversibile per reazione del triplo legame col FAD. Dalla pargilina si...

Sono ottenuti due ligandi:

• Clorgilina: selettivo per la MAO-A e irreversibile. Si ricorda anche la moclobemide, molto usata in terapia un tempo come inibitore reversibile; l'N basico è morfolinico;
• Selegilina: selettivo per la MAO-B e irreversibile. Ha un centro chirale, R.

Questi inibitori hanno il problema di dover essere assunti seguendo una specifica dieta: assumendo cibi ricchi di tiramina, quest'ultima non potrà essere metabolizzata dalle MAO e verrà perciò internalizzata nelle vescicole di NA sostituendovisi; inoltre, dato l'effetto positivo della tiramina sulla liberazione di NA, si potranno avere crisi ipertensive sempre a causa del mancato metabolismo da parte delle MAO;

Inibitori delle COMT: funzione di metilare l'OH in m di A, NA e D. Possono essere inibite da polifenoli quali pirogallolo (usato solo per indagini farmacologiche data la sua tossicità) e acido gallico (usato per il controllo delle emorragie);

hanno azione antiossidante, data la presenza dei tre gruppi OH, e funzionano quindi da falsi substrati dell'enzima. Si usano per trattare il Parkinson (vedi farmaci per il Parkinson).

Sistema dopaminergico

Dopamina: come NA ma manca dell'OH laterale. I recettori sono divisi in:

• D1-like: D1 e D5. Sono accoppiati a proteine G e G (segnalazione mista).
• D1: striato e corteccia;
• D5: ippocampo e ipotalamo.
• D2-like: D2, D3 e D4. Sono accoppiati a proteine Gi.
• D2: striato, ipofisi e substantia nigra;
• D3: ipotalamo, nucleus acumbens e tubercolo olfattivo;
• D4: corteccia frontale e midollo allungato.

A livello centrale, le principali vie neuronali che usano fibre dopaminergiche sono:

• Via nigro-striatale: dalla substantia nigra al ganglio della base. Via più degenerata nel Parkinson. Utilizzando farmaci antipsicotici viene indotto il Parkinson iatrogeno (effetto extrapiramidale);
• Via meso-limbica: dalla VTA al nucleus acumbens. Via più coinvolta.

Sia attiva, fenile e catena laterale devono essere complanari (a diff di NA); ciò è stato scoperto grazie all'apomorfina, emetico di origine naturale e analogo rigido della dopamina.

Per studiare il Parkinson bisogna usare agenti induttori, ovvero molecole che scatenino neurodegenerazione; alcuni esempi sono il rotenone e la 6-idrossidopamina. Un'altra molecola importante è la 1-metil-4-fenil-tetraidropiridina (MPTP): scoperta da uno studente di chimica americano, in vivo viene attaccata dalle MAO generando MPP+ tossico per le fibre dopaminergiche.

Parkinson: malattia neurodegenerativa caratterizzata da tremore degli arti a riposo, bradicinesia e rigidità muscolare. Colpisce il fascio nigro-striatale, facente parte del sistema extrapiramidale. Le cause sono diverse:

• Danni da ROS a livello mitocondriale;
• α-sinecleina: misfolda e precipita se fosforilata e/o in presenza di ioni metallici;
• α-sinucleinaCorpi di Lewy: inclusioni