Chimica farmaceutica - chinoloni

impiegati esclusivamente nelle infezioni delle vie urinarie a

causa degli scarsi livelli ematici; mentre i fluorochinoloni

sono definiti chinoloni sistemici in quanto sono caratterizzati

da un’ottima diffusione tissutale.

A prescindere dal tipo di classificazione, tutti i chinoloni ed i

fluorochinoloni hanno in comune:

-identica modalità d’azione;

-resistenza batterica di tipo esclusivamente cromosomico;

-alcuni effetti indesiderati: fototossicità, neurotossicità e

tossicità cartilaginea (Neuman, 2003).

Relazione struttura-attività.

La struttura chimica di base è quella dei 4 chinoloni, ossia degli

azachinoloni, con un gruppo carbossilico in posizione 3

(Goodman e Gilman, 2003).

Lo studio delle relazioni struttura attività ha permesso di mettere

in evidenza che la caratteristica indispensabile perché si

manifesti l’attività antibatterica è la presenza del gruppo 1,4-

diidro-4-piridon-3-carbossilico, comune a tutti i chinoloni e solo

eccezionalmente sostituito da quello isosterico (sostituzione del -

CH= con –N=) 1,4-diidro-4-piridazinon-3-carbossilico (Artico,

2000).

Così pure la sostituzione del gruppo etile con un metile o con un

alchile omologo superiore (propile, butile) fornisce prodotti privi

di attività. In genere solo i gruppi equivalenti all’etile (libero o

inglobato in strutture cicliche) conservano l’attività. I principali

gruppi e porzioni di ciclo etile-equivalenti comprendono 3

metossile, metilamino, ciclopropile, fenile (maggiore ingombro

sterico) (Artico, 2000).

Poichè si verifica una perdita di attività biologica con la

sostituzione 2-metil e 2-idrossi, le modifiche al C-2 sono

generalmente considerate sfavorevoli.

I derivati chinolonici che presentano un anello tra la posizione 1

e 2 hanno dimostrato avere attività biologica. Analoghi con un

ponte solfuro come il chinolone benzotiazolo [3,2-a] ha

dimostrato un’alta attività in vitro (Chu et al., 1990).

E’ da tenere presente che l’attività antibatterica dei chinoloni

dipende strettamente dalla funzione carbossilica libera; infatti la

sua trasformazione in estere o ammide annulla praticamente

l’attività, che viene perduta anche con la sostituzione del

carbossile con gruppi similari (CN, COCH , SO CH ) (Artico,

3 2 3

2000).

Inoltre nella struttura dei chinoloni l’azoto in posizione 1 ed il

gruppo chetonico in 4 non possono essere rimpiazzati senza

perdita dell’attività antibatterica (Neuman, 2003).

E’ stato osservato che la planarità tra il gruppo 4-cheto e 3-

carbossilico è un criterio fondamentale per l’attività biologica dei

chinoloni (Chu et al., 1990).

I chinoloni di seconda generazione, di cui il tipico rappresentante

è l’acido Pipemidico, presentano il vantaggio rispetto ai

chinoloni di prima generazione di essere particolarmente attivi

contro Pseudomonas aeruginosa e Proteus spp, principali

responsabili delle infezioni urinarie. La caratteristica chimica più

saliente nell’acido Pipemidico, la più potente delle ossacine di

seconda generazione, è la presenza del nucleo piperazinico, 4

risultato determinante per l’elevata azione antimicrobica nei

confronti dello Pseudomonas (Artico, 2000).

L’introduzione di un gruppo piperazinico in posizione 7, migliora

l’attività antibatterica nei confronti degli organismi Gram

negativi ed in particolare su Pseudomonas aeruginosa.

L’anello piperazinico, poiché determina la natura zwitterionica

della struttura chinolonica in associazione al gruppo carbossilico

in posizione C-3, incrementa la capacità del farmaco di penetrare

all’interno della cellula batterica determinando così un

ampliamento dello spettro d’azione (Takahashi et al., 2003).

Si pensa inoltre che il miglioramento della potenza dei chinoloni

che presentano l’anello piperazinico in C-7 sia dovuto

all’importante ruolo che questo sostituente svolge nell’inibire i

meccanismi di efflusso della cellula batterica (Monique et al.,

2003)

L’ingombro sterico è considerato un importante fattore che

influenza l’attività di questi composti. Sono stati scoperti

numerosi chinoloni con elevata potenza nei quali è presente in

posizione 7 un sostituente “ingombrante”. Inoltre, emerge un

altro importante fattore che influenza l’attività di questi composti

ed è la libertà di rotazione dei sostituenti proprio nella posizione

7. Alcune modifiche radicali nei sostituenti in 7, come il legame

C-C tra il nucleo ed il gruppo in 7, forniscono nuovi chiarimenti

per quanto riguarda le SAR dei chinoloni. La planarità tra il

gruppo 4-oxo ed il gruppo 3-carbossilico potrebbe giocare un

importante ruolo nel legame con la DNA girasi come dimostrato

dai derivati chinolonici isotiazolo enolizzati (Zang et al. 1991). 5

Meccanismo d’azione

Il bersaglio dei chinoloni risulta essere l’enzima batterico DNA

girasi (Hooper, 2000; Alovero et al., 2000) il quale è costituito da

due subunità, la A e la B (Goodman e Gilman, 2003).

I chinoloni agiscono inibendo l’attività della DNA girasi in

seguito al legame con la subunità A, mentre la subunità B è

bloccata dalla novobiocina.

L’inibizione di questo enzima ad opera dei chinoloni comporta

un effetto battericida dovuto alla perdita da parte del batterio

della capacità di replicazione del DNA (infatti la girasi attiva,

effettua un taglio sulla catena del DNA, fondamentale al fine di

consentirne la replicazione o la trascrizione) (Goodman e

Gilman, 2003).

Poiché le cellule eucariotiche non contengono la DNA girasi, ma

una topoisomerasi di tipo II, l’azione dei chinoloni risulta molto

selettiva, con effetto sulle topoisomerasi eucariotiche a

concentrazioni molto superiori rispetto a quelle in grado di

inibire l’enzima batterico (Goodman e Gilman, 2003).

A dosi molto elevate il chinolone esercita anche un’inibizione

della sintesi dell’RNA messaggero batterico per inibizione

dell’RNA polimerasi (Neuman, 2003).

Le resistenze sono di tipo esclusivamente cromosomico; il

meccanismo alla base della resistenza consiste nell’alterazione

del target batterico, la DNA girasi, spesso in combinazione con

mutazioni che riguardano l’accumulo del farmaco, come un

incremento dell’efflusso dei composti, un diminuito influsso del

Heising et al., 2001).

farmaco oppure entrambi ( 6