Chimica farmaceutica - chinoloni
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impiegati esclusivamente nelle infezioni delle vie urinarie a
causa degli scarsi livelli ematici; mentre i fluorochinoloni
sono definiti chinoloni sistemici in quanto sono caratterizzati
da un’ottima diffusione tissutale.
A prescindere dal tipo di classificazione, tutti i chinoloni ed i
fluorochinoloni hanno in comune:
-identica modalità d’azione;
-resistenza batterica di tipo esclusivamente cromosomico;
-alcuni effetti indesiderati: fototossicità, neurotossicità e
tossicità cartilaginea (Neuman, 2003).
Relazione struttura-attività.
La struttura chimica di base è quella dei 4 chinoloni, ossia degli
azachinoloni, con un gruppo carbossilico in posizione 3
(Goodman e Gilman, 2003).
Lo studio delle relazioni struttura attività ha permesso di mettere
in evidenza che la caratteristica indispensabile perché si
manifesti l’attività antibatterica è la presenza del gruppo 1,4-
diidro-4-piridon-3-carbossilico, comune a tutti i chinoloni e solo
eccezionalmente sostituito da quello isosterico (sostituzione del -
CH= con –N=) 1,4-diidro-4-piridazinon-3-carbossilico (Artico,
2000).
Così pure la sostituzione del gruppo etile con un metile o con un
alchile omologo superiore (propile, butile) fornisce prodotti privi
di attività. In genere solo i gruppi equivalenti all’etile (libero o
inglobato in strutture cicliche) conservano l’attività. I principali
gruppi e porzioni di ciclo etile-equivalenti comprendono 3
metossile, metilamino, ciclopropile, fenile (maggiore ingombro
sterico) (Artico, 2000).
Poichè si verifica una perdita di attività biologica con la
sostituzione 2-metil e 2-idrossi, le modifiche al C-2 sono
generalmente considerate sfavorevoli.
I derivati chinolonici che presentano un anello tra la posizione 1
e 2 hanno dimostrato avere attività biologica. Analoghi con un
ponte solfuro come il chinolone benzotiazolo [3,2-a] ha
dimostrato un’alta attività in vitro (Chu et al., 1990).
E’ da tenere presente che l’attività antibatterica dei chinoloni
dipende strettamente dalla funzione carbossilica libera; infatti la
sua trasformazione in estere o ammide annulla praticamente
l’attività, che viene perduta anche con la sostituzione del
carbossile con gruppi similari (CN, COCH , SO CH ) (Artico,
3 2 3
2000).
Inoltre nella struttura dei chinoloni l’azoto in posizione 1 ed il
gruppo chetonico in 4 non possono essere rimpiazzati senza
perdita dell’attività antibatterica (Neuman, 2003).
E’ stato osservato che la planarità tra il gruppo 4-cheto e 3-
carbossilico è un criterio fondamentale per l’attività biologica dei
chinoloni (Chu et al., 1990).
I chinoloni di seconda generazione, di cui il tipico rappresentante
è l’acido Pipemidico, presentano il vantaggio rispetto ai
chinoloni di prima generazione di essere particolarmente attivi
contro Pseudomonas aeruginosa e Proteus spp, principali
responsabili delle infezioni urinarie. La caratteristica chimica più
saliente nell’acido Pipemidico, la più potente delle ossacine di
seconda generazione, è la presenza del nucleo piperazinico, 4
risultato determinante per l’elevata azione antimicrobica nei
confronti dello Pseudomonas (Artico, 2000).
L’introduzione di un gruppo piperazinico in posizione 7, migliora
l’attività antibatterica nei confronti degli organismi Gram
negativi ed in particolare su Pseudomonas aeruginosa.
L’anello piperazinico, poiché determina la natura zwitterionica
della struttura chinolonica in associazione al gruppo carbossilico
in posizione C-3, incrementa la capacità del farmaco di penetrare
all’interno della cellula batterica determinando così un
ampliamento dello spettro d’azione (Takahashi et al., 2003).
Si pensa inoltre che il miglioramento della potenza dei chinoloni
che presentano l’anello piperazinico in C-7 sia dovuto
all’importante ruolo che questo sostituente svolge nell’inibire i
meccanismi di efflusso della cellula batterica (Monique et al.,
2003)
L’ingombro sterico è considerato un importante fattore che
influenza l’attività di questi composti. Sono stati scoperti
numerosi chinoloni con elevata potenza nei quali è presente in
posizione 7 un sostituente “ingombrante”. Inoltre, emerge un
altro importante fattore che influenza l’attività di questi composti
ed è la libertà di rotazione dei sostituenti proprio nella posizione
7. Alcune modifiche radicali nei sostituenti in 7, come il legame
C-C tra il nucleo ed il gruppo in 7, forniscono nuovi chiarimenti
per quanto riguarda le SAR dei chinoloni. La planarità tra il
gruppo 4-oxo ed il gruppo 3-carbossilico potrebbe giocare un
importante ruolo nel legame con la DNA girasi come dimostrato
dai derivati chinolonici isotiazolo enolizzati (Zang et al. 1991). 5
Meccanismo d’azione
Il bersaglio dei chinoloni risulta essere l’enzima batterico DNA
girasi (Hooper, 2000; Alovero et al., 2000) il quale è costituito da
due subunità, la A e la B (Goodman e Gilman, 2003).
I chinoloni agiscono inibendo l’attività della DNA girasi in
seguito al legame con la subunità A, mentre la subunità B è
bloccata dalla novobiocina.
L’inibizione di questo enzima ad opera dei chinoloni comporta
un effetto battericida dovuto alla perdita da parte del batterio
della capacità di replicazione del DNA (infatti la girasi attiva,
effettua un taglio sulla catena del DNA, fondamentale al fine di
consentirne la replicazione o la trascrizione) (Goodman e
Gilman, 2003).
Poiché le cellule eucariotiche non contengono la DNA girasi, ma
una topoisomerasi di tipo II, l’azione dei chinoloni risulta molto
selettiva, con effetto sulle topoisomerasi eucariotiche a
concentrazioni molto superiori rispetto a quelle in grado di
inibire l’enzima batterico (Goodman e Gilman, 2003).
A dosi molto elevate il chinolone esercita anche un’inibizione
della sintesi dell’RNA messaggero batterico per inibizione
dell’RNA polimerasi (Neuman, 2003).
Le resistenze sono di tipo esclusivamente cromosomico; il
meccanismo alla base della resistenza consiste nell’alterazione
del target batterico, la DNA girasi, spesso in combinazione con
mutazioni che riguardano l’accumulo del farmaco, come un
incremento dell’efflusso dei composti, un diminuito influsso del
Heising et al., 2001).
farmaco oppure entrambi ( 6
I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valeria0186 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.
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