Chimica farmaceutica - chinoloni

Chinoloni e Fluorochinoloni

Gli antibiotici chinoloni e fluorochinoloni sono utilizzati principalmente per le infezioni delle vie urinarie a causa dei loro bassi livelli ematici. I fluorochinoloni, invece, sono definiti chinoloni sistemici in quanto si diffondono facilmente nei tessuti.

Indipendentemente dalla classificazione, tutti i chinoloni e fluorochinoloni hanno le seguenti caratteristiche in comune:

• Modalità d'azione identica
• Resistenza batterica di tipo esclusivamente cromosomico
• Alcuni effetti indesiderati come fototossicità, neurotossicità e tossicità cartilaginea (Neuman, 2003)

Relazione struttura-attività:

La struttura chimica di base dei chinoloni è quella degli azachinoloni, con un gruppo carbossilico in posizione 3 (Goodman e Gilman, 2003). Lo studio delle relazioni struttura-attività ha evidenziato che la caratteristica indispensabile per manifestare attività antibatterica è la presenza del gruppo 1,4-diidro-4-piridon-3-carbossilico, comune a tutti.

i chinoloni e soloeccezionalmente sostituito da quello isosterico (sostituzione del -CH= con –N=) 1,4-diidro-4-piridazinon-3-carbossilico (Artico,2000).Così pure la sostituzione del gruppo etile con un metile o con unalchile omologo superiore (propile, butile) fornisce prodotti prividi attività. In genere solo i gruppi equivalenti all’etile (libero oinglobato in strutture cicliche) conservano l’attività. I principaligruppi e porzioni di ciclo etile-equivalenti comprendono 3metossile, metilamino, ciclopropile, fenile (maggiore ingombrosterico) (Artico, 2000).

Poichè si verifica una perdita di attività biologica con lasostituzione 2-metil e 2-idrossi, le modifiche al C-2 sonogeneralmente considerate sfavorevoli.I derivati chinolonici che presentano un anello tra la posizione 1e 2 hanno dimostrato avere attività biologica. Analoghi con unponte solfuro come il chinolone benzotiazolo [3,2-a] hadimostrato un’alta

attività in vitro (Chu et al., 1990). È da tenere presente che l'attività antibatterica dei chinoloni dipende strettamente dalla funzione carbossilica libera; infatti la sua trasformazione in estere o ammide annulla praticamente l'attività, che viene perduta anche con la sostituzione del carbossile con gruppi similari (CN, COCH , SO CH ) (Artico, 3 2 32000).

Inoltre nella struttura dei chinoloni l'azoto in posizione 1 ed il gruppo chetonico in 4 non possono essere rimpiazzati senza perdita dell'attività antibatterica (Neuman, 2003).

È stato osservato che la planarità tra il gruppo 4-cheto e 3-carbossilico è un criterio fondamentale per l'attività biologica dei chinoloni (Chu et al., 1990).

I chinoloni di seconda generazione, di cui il tipico rappresentante è l'acido Pipemidico, presentano il vantaggio rispetto ai chinoloni di prima generazione di essere particolarmente attivi contro Pseudomonas.

Aeruginosa e Proteus spp, principaliresponsabili delle infezioni urinarie. La caratteristica chimica più saliente nell'acido Pipemidico, la più potente delle ossacine di seconda generazione, è la presenza del nucleo piperazinico, risultato determinante per l'elevata azione antimicrobica nei confronti dello Pseudomonas (Artico, 2000).

L'introduzione di un gruppo piperazinico in posizione 7, migliora l'attività antibatterica nei confronti degli organismi Gramnegativi ed in particolare su Pseudomonas aeruginosa.

L'anello piperazinico, poiché determina la natura zwitterionica della struttura chinolonica in associazione al gruppo carbossilico in posizione C-3, incrementa la capacità del farmaco di penetrare all'interno della cellula batterica determinando così un ampliamento dello spettro d'azione (Takahashi et al., 2003).

Si pensa inoltre che il miglioramento della potenza dei chinoloni che presentano

l'anello piperazinico in C-7 sia dovuto all'importante ruolo che questo sostituente svolge nell'inibire i meccanismi di efflusso della cellula batterica (Monique et al., 2003)

L'ingombro sterico è considerato un importante fattore che influenza l'attività di questi composti. Sono stati scoperti numerosi chinoloni con elevata potenza nei quali è presente in posizione 7 un sostituente "ingombrante". Inoltre, emerge un altro importante fattore che influenza l'attività di questi composti ed è la libertà di rotazione dei sostituenti proprio nella posizione 7. Alcune modifiche radicali nei sostituenti in 7, come il legame C-C tra il nucleo ed il gruppo in 7, forniscono nuovi chiarimenti per quanto riguarda le SAR dei chinoloni. La planarità tra il gruppo 4-oxo ed il gruppo 3-carbossilico potrebbe giocare un importante ruolo nel legame con la DNA girasi come dimostrato dai derivati chinolonici isotiazolo.

enolizzati (Zang et al. 1991).

Meccanismo d'azione

Il bersaglio dei chinoloni risulta essere l'enzima batterico DNAgirasi (Hooper, 2000; Alovero et al., 2000) il quale è costituito da due subunità, la A e la B (Goodman e Gilman, 2003).

I chinoloni agiscono inibendo l'attività della DNA girasi in seguito al legame con la subunità A, mentre la subunità B è bloccata dalla novobiocina.

L'inibizione di questo enzima ad opera dei chinoloni comporta un effetto battericida dovuto alla perdita da parte del batterio della capacità di replicazione del DNA (infatti la girasi attiva, effettua un taglio sulla catena del DNA, fondamentale al fine di consentirne la replicazione o la trascrizione) (Goodman e Gilman, 2003).

Poiché le cellule eucariotiche non contengono la DNA girasi, ma una topoisomerasi di tipo II, l'azione dei chinoloni risulta molto selettiva, con effetto sulle topoisomerasi eucariotiche a concentrazioni molto

superiori rispetto a quelle in grado di inibire l'enzima batterico (Goodman e Gilman, 2003). A dosi molto elevate il chinolone esercita anche un'inibizione della sintesi dell'RNA messaggero batterico per inibizione dell'RNA polimerasi (Neuman, 2003).

Le resistenze sono di tipo esclusivamente cromosomico; il meccanismo alla base della resistenza consiste nell'alterazione del target batterico, la DNA girasi, spesso in combinazione con mutazioni che riguardano l'accumulo del farmaco, come un incremento dell'efflusso dei composti, un diminuito influsso del farmaco oppure entrambi (Heising et al., 2001).

Sono state descritte 4 mutazioni responsabili della resistenza acquisita ai chinoloni, rispettivamente a carico dei seguenti geni:

• nal A: resistenza d'alto livello, per alterazione della DNA-girasi;
• nal B: resistenza di basso livello, per diminuzione della permeabilità (si riscontra con i fluorochinoloni piperazininici);
• nal C: per mutazione

della DNA-girasi;-nal D: per diminuzione della permeabilità e contemporaneaalterazione della DNA-girasi (Neuman, 2003).

Spettro d’azioneI chinoloni urinari presentano uno spettro d’azione ristretto ai solienterobatteri: E.coli, Proteus mirabilis, Enterobacter, Klebsiella,Citrobacter, Salmonella, Shigella, Yersinia.

Alcuni chinoloni possiedono una certa attività sugli stafilococchi,in particolare l’acido Oxolinico, Pipemidico, Piromidico, laFlumechina e la Rosoxacina.

L’acido Oxolinico inoltre, e la Rosoxacina, sono attivi anche neiconfronti del gonococco.

La Rosoxacina risulta essere un farmaco dotato di uno spettrod’azione abbastanza ampio, infatti, è attiva nei confronti delleEnterobatteriaceae, di molti ceppi di Pseudomonas,Stafilococchi ed Enterococchi, Neisseria meningitidis e N.gonorrhoeae, H. influenzae, Chlamydia ed Ureaplasma.

Tuttavia, il farmaco trova applicazione solo ed esclusivamentenel trattamento della gonorrea in dose

unica di 3 g, a causa dei gravi e frequenti effetti collaterali (Bassetti, 2001).

La potenza maggiore nei confronti degli enterobatteri, espressa come MIC, concentrazione minima inibente, è attribuita all'acido Oxolinico e alla Flumechina, seguiti da acido Pipemidico e Piromidico. L'acido Nalidixico e la Cinoxacina sono i farmaci che richiedono concentrazioni superiori per esplicare la loro azione battericida (Neuman, 2003).

Farmacocinetica

L'assorbimento dei chinoloni urinari è rapido ed in generale elevato (60-95%). I picchi sierici risultano variabili così come le emivite che aumentano nel seguente ordine:

• Acido nalidixico 1,5 ore
• Acido pipemidico 3,1 ore
• Acido piromidico 4,5 ore
• Acido oxolinico e rosoxacina 6-7 ore
• Flumechina 7 ore

Il legame farmaco proteico è molto basso per l'acido pipemidico e piromidico (10-20%), molto elevato per l'acido nalidixico (93%) e diminuisce progressivamente per tutti gli altri.

I principali metaboliti

Sono derivati idrossilati, prodotti a livello epatico, mentre i derivati 3-carbossilati sono prodotti a livello renale. Questo tipo di metabolismo dà luogo a prodotti ancora attivi, mentre gli altri prodotti del metabolismo, sia esso sia di fase 1 che di fase 2, sono invece inattivi. La diffusione nei tessuti è scarsa, con eccezione del tessuto renale, attraverso il quale si ha poi la maggiore eliminazione.

Tossicità ed effetti collaterali

I chinoloni ed i fluorochinoloni sono di norma ben tollerati (Lispley e Baker, 1999). Generalmente le reazioni avverse più comuni coinvolgono il tratto gastrointestinale, con il 3-17% dei pazienti che riporta soprattutto disturbi digestivi minori di tipo dose dipendente come nausea e vomito; raramente la diarrea e le coliti sono provocate dal farmaco (Goodman e Gilman, 2003). Si possono presentare reazioni allergiche cutanee, in particolare prurito, orticaria e dermatopatie bollose, come conseguenza di reazioni di fotosensibilità (Neuman,

2003). Trattamenti prolungati, e dosi elevate, determinano tossicità cartilaginea, mialgia e artralgie. Tradizionalmente, per questo motivo, l’impiego dei chinoloni nei bambini è controindicato (Goodman e Gilman, 2003).

Precedenti neurologici, insufficienza renale ed epatica possono favorire insorgenza di disturbi neuropsichici quali cefalea, vertigini, insonnia e più raramente allucinazione e convulsione (Neuman, 2003).

Questi effetti avversi sono più frequenti nei pazienti che assumono teofillina o farmaci antinfiammatori non steroidei; questi ultimi sono in particolare in grado di aumentare lo spiazzamento dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) dai propri recettori da parte dei chinoloni (Halliwell et al., 1993).

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