Chimica farmaceutica - fluorochinoloni

Introduzione ai chinoloni

I chinoloni sono una famiglia di chemioterapici antibatterici di sintesi numerosa ed in continua e progressiva evoluzione. La struttura fondamentale della maggior parte di essi è rappresentata dall’anello 4-ossichinolinico o da quello naftiridinico (Fig. 1). Il capostipite di questa famiglia è l’acido nalidissico, sintetizzato nel 1962 partendo dall’anello naftiridin-carbossilico. Ad esso hanno fatto seguito altri farmaci (acido oxolinico, acido piromidico) con caratteristiche praticamente sovrapponibili.

Questi farmaci, provvisti di uno spettro d’azione limitato, orientato prevalentemente verso alcuni Gram-negativi aerobi (soprattutto enterobatteri) con esclusione di Pseudomonas, sono contraddistinti da una scarsa distribuzione tissutale e da una rapida eliminazione renale con concentrazione urinaria, sono quindi esclusivamente antisettici urinari perché non sono in grado di raggiungere concentrazioni plasmatiche efficaci. Sono metabolizzati in gran parte a livello epatico e hanno una discreta serie di effetti collaterali. Essi costituiscono la prima generazione di questa famiglia di chemioterapici.

Seconda generazione di chinoloni

Successivamente sono stati sintetizzati altri chinoloni, definiti di seconda generazione (acido pipemidico, cinoxacina, flumechina, rosoxacina), caratterizzati da uno spettro un po’ più ampio (comprendente anche Pseudomonas ed alcuni Gram-positivi), sia da una cinetica migliore (minor grado di biotrasformazione metabolica). La limitazione principale è la bassa biodisponibilità sistemica.

Terza generazione e fluorochinoloni

La terza generazione di chinoloni è caratterizzata dalla fluorurazione alla posizione R₆, dando origine alla classificazione dei successivi composti, detti appunto fluorochinoloni.

Fig.1. Primi derivati chinolonici

I fluorochinoloni

La prima molecola fluorochinolonica, la norfloxacina, fu ottenuta da modificazioni strutturali dell’acido nalidissico. Conservando gran parte della struttura di base è stato aggiunto un atomo di fluoro in posizione R₆ ed un gruppo piperazinico in posizione R₇ (presente anche nell’acido pipemidico), (Fig. 2).

Fig. 2. Dall’acido nalidissico alla norfloxacina.

Queste modificazioni strutturali, comuni a tutti i fluorochinoloni, hanno comportato un aumento dell’attività antibatterica (fino a cento volte superiore rispetto ai chinoloni classici), un notevolissimo ampliamento dello spettro antibatterico e caratteristiche farmacocinetiche peculiari. Lo spettro d’azione è tra i più ampi disponibili nell’ambito dei farmaci antibatterici, la cinetica è ottima con una efficace penetrazione endocellulare (nei macrofagi e nei neutrofili) ed una buona distribuzione tissutale, non solo renale ma sistemica.

L’interesse nei confronti dei fluorochinoloni deriva anche dal fatto che sono in grado di curare per via orale pazienti con infezioni gravi da Pseudomonas e da Gram-negativi difficili, tutti possiedono infatti, per questa via, una ottima biodisponibilità. Alcuni fluorochinoloni di terza generazione sono disponibili in diverse formulazioni per uso orale e parenterale, il che consente in ambito ospedaliero di utilizzare l’antibatterico secondo schemi posologici sequenziali con l’iniziale somministrazione parenterale del fluorochinolone, per passare, nelle fasi successive del trattamento, alla somministrazione orale della stessa molecola.

I chinoloni di terza generazione sono stati usati con successo nel trattamento delle infezioni delle alte e basse vie urinarie, delle alte e basse vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli, di infezioni chirurgiche, di infezioni gastrointestinali, ossee, setticemie, infezioni sessualmente trasmesse perché sono attivi anche su Chlamydia, Mycoplasma ed Ureaplasma oltre che su Gonococco.

La norfloxacina venne utilizzata nelle infezioni delle vie urinarie. Dalla norfloxacina vennero sviluppati tutti i chinoloni di terza generazione che comprendono l’enoxacina, l’ofloxacina, la ciprofloxacina (Fig. 3), la levofloxacina (Fig. 4).

Grazie all’anello tra le posizioni R₁ ed R₈, la ofloxacina estende il suo spettro d’azione anche agli organismi Gram-positivi riscontrabili in infezioni oculari. È contenuta nel collirio Exocin, ma usata anche nelle infezioni urinarie e delle basse vie respiratorie (Flobacin e Oflocin), e contro anaerobi come il Propionibacterium acnes.

Fig. 3. Chinoloni di terza generazione (short-acting).

La ciprofloxacina è il composto con maggiore attività tra quelli del suo gruppo. Non si concentra nell’encefalo ed ha una breve emivita (3-4 h). Lo spettro d’azione è tra i più vasti tra i fluorochinoloni. Viene scarsamente metabolizzata.

La levofloxacina è stata creata isolando l’enantiomero attivo S dell’ofloxacina. Questo isolamento ha aumentato notevolmente la sua attività. Essa ha una migliorata suscettibilità contro batteri Gram-positivi come Streptococcus pneumoniae e viridans.

È alla base di specialità come Levoxin, Tavanic e Prixar in uso contro polmoniti, bronchiti, infezioni dei tessuti molli.

Fig. 4. Struttura della Levofloxacina.

Fluorochinoloni long-acting

Da alcuni anni sono entrati nella pratica clinica alcuni fluorochinoloni long-acting, i quali senza perdere nulla della attività antibatterica di questa famiglia di farmaci, presentano una emivita notevolmente prolungata (oltre 8 h) che ne permette, in alcuni casi, un’unica somministrazione giornaliera. Tra questi, sempre facenti parte della terza generazione, ricordiamo la pefloxacina, la lomefloxacina, la rufloxacina, la sparfloxacina e la fleroxacina, ormai non più utilizzata (Fig. 5).

Fig. 5. Chinoloni di terza generazione (long-acting).

La pefloxacina fra tutti i chinoloni di terza generazione è quello con attività antibatterica più bassa. Viene eliminato per via biliare e renale sotto forma di metaboliti tra i quali ritroviamo la norfloxacina. L’emivita è molto prolungata (8-11 h).

La molecola lomefloxacina è contenuta in specialità come Chimono e Maxaquin, usate per curare infezioni respiratorie ed urinarie.

Chinoloni di quarta generazione

A partire dall’inizio degli anni novanta la ricerca è andata avanti per cercare di migliorare lo spettro d’azione allargandolo verso un maggior numero di Gram-positivi aerobi. Sono state sintetizzate una serie di molecole mostrate in Fig. 6 e chiamate chinoloni di quarta generazione, caratterizzati da una migliore attività nei confronti di batteri Gram-positivi, come pneumococchi betalattamino-resistenti finora poco sensibili a questa famiglia di farmaci, e nei confronti di batteri che sfuggono all’attività dei betalattamici perché a localizzazione endocellulare e perché privi di parete cellulare.