Chimica farmaceutica - fluorochinoloni

Modificazioni strutturali e caratteristiche dei fluorochinoloni

Fig. 2. Dall'acido nalidissico alla norfloxacina. Queste modificazioni strutturali, comuni a tutti i fluorochinoloni, hanno comportato un aumento dell'attività antibatterica (fino a cento volte superiore rispetto ai chinoloni classici), un notevolissimo ampliamento dello spettro antibatterico e caratteristiche farmacocinetiche peculiari.

Lo spettro d'azione è tra i più ampi disponibili nell'ambito dei farmaci antibatterici, la cinetica è ottima con una efficace penetrazione endocellulare (nei macrofagi e nei neutrofili) ed una buona distribuzione tissutale, non solo renale ma sistemica, con speciale riguardo alla prostata, al tessuto osseo, alle secrezioni bronchiali ed in alcuni casi a livello liquorale.

L'interesse nei confronti dei fluorochinoloni deriva anche dal fatto che sono in grado di curare per via orale pazienti con infezioni gravi da Pseudomonas.

E da Gram-negativi difficili, tutti possiedono infatti, per questa via, una ottima biodisponibilità.

Alcuni fluorochinoloni di terza generazione sono disponibili in diverse formulazioni per uso orale e parenterale, il che consente in ambito ospedaliero di utilizzare l'antibatterico secondo schemi posologici sequenziali con l'iniziale somministrazione parenterale del fluorochinolone, per passare, nelle fasi successive del trattamento, alla somministrazione orale della stessa molecola. Ciò consente di ridurre i costi terapeutici ed il periodo di ospedalizzazione, migliorando la compliance del paziente.

I chinoloni di terza generazione sono stati usati con successo nel trattamento delle infezioni delle alte e basse vie urinarie, delle alte e basse vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli, di infezioni chirurgiche, di infezioni gastrointestinali, ossee, setticemie, infezioni sessualmente trasmesse perché sono attivi anche su Chlamydia, Mycoplasma ed.

Ureaplasma oltre che su Gonococco.® ® ®La NORFLOXACINA (NOROXIN , SEBERCIM , UTINOR ) è utilizzata nelle infezioni delle vieurinarie.Dalla norfloxacina vennero sviluppati tutti i chinoloni di terza generazione che comprendonol’ENOXACINA, l’OFLOXACINA, la CIPROFLOXACINA (Fig. 3), la LEVOFLOXACINA (Fig. 4).Grazie all’anello tra le posizioni R ed R la OFLOXACINA estende il suo spettro d’azione anche agli1 8 ®organismi Gram-positivi riscontrabili in infezioni oculari. E’ contenuta nel collirio EXOCIN , ma® ®e OFLOCIN ), e controusata anche nelle infezioni urinarie e delle basse vie respiratorie (FLOBACIN2anaerobi come il Propionibacterium acnes. O OO O FF O-O- N N NN NN H NOH C CH3 3OFLOXACINA CIPROFLOXACINAFig. 3. Chinoloni di terza generazione (short-acting).®La CIPROFLOXACINA (CIPROXIN ) il composto con maggiore attività tra quelli del suo gruppo.Non si concentra nell’encefalo ed ha una breve emivita (3-4 h).

Lo spettro d'azione è tra i più vasti tra i fluorochinoloni. Viene scarsamente metabolizzata. La LEVOFLOXACINA (Fig. 4) è stata creata isolando l'enantiomero attivo S dell'ofloxacina. Questo isolamento ha aumentato notevolmente la sua attività. Essa ha una migliorata suscettibilità contro batteri Gram-positivi come Streptococcus pneumoniae e viridans. È alla base di specialità come LEVOXACIN, TAVANIC e PRIXAR in uso contro polmoniti, bronchiti, infezioni dei tessuti molli.

^{® ® ®}E' alla base di specialità come LEVOXACIN, TAVANIC e PRIXAR in uso contro polmoniti, bronchiti, infezioni dei tessuti molli.

Da alcuni anni sono entrati nella pratica clinica alcuni fluorochinoloni long-acting, i quali senza perdere nulla dell'attività antibatterica di questa famiglia di farmaci, presentano una emivita notevolmente prolungata (oltre 8 h) che ne permette, in alcuni casi, un'unica somministrazione giornaliera. Tra questi, sempre facenti parte della terza generazione,

Ricordiamo la PEFLOXACINA, la LOMEFLOXACINA, la RUFLOXACINA, la SPARFLOXACINA e la FLEROXACINA, ormai non più utilizzata (Fig. 5).

OFLOXACINA O OO O FF O-O- H C3 N NN N N H N C HFN C H 2 52 5H C3

PEFLOXACINA LOMEFLOXACINANH O O2F O-O- H C3 N NFH N CH 3SPARFLOXACINA

Fig. 5. Chinoloni di terza generazione (long-acting).

La PEFLOXACINA (PEFLOX, PEFLACIN) fra tutti i chinoloni di terza generazione è quello con attività antibatterica più bassa. Viene eliminato per via biliare e renale sotto forma di metaboliti tra i quali ritroviamo la norfloxacina. L'emivita è molto prolungata (8-11 h).

La molecola LOMEFLOXACINA è contenuta in specialità come CHIMONO-MAXAQUIN, usate per curare infezioni respiratorie ed urinarie.

A partire dall'inizio degli anni novanta la ricerca è andata avanti per cercare di migliorare lo spettro d'azione allargandolo verso un maggior numero di Gram-positivi aerobi.

Sono state sintetizzate una serie di molecole mostrate in Fig. 6 e chiamate chinoloni di quarta generazione, caratterizzati da un'amigliore attività nei confronti di batteri Gram-positivi, come pneumococchi betalattamino-resistenti finora poco sensibili a questa famiglia di farmaci, e nei confronti di batteri che sfuggono all'attività dei betalattamici perché a localizzazione endocellulare e perché privi di parete cellulare. La storia di alcuni chinoloni di quarta generazione è stata piuttosto travagliata e molti di essi, come la TEMAFLOXACINA, la TROVAFLOXACINA, la TOSUFLOXACINA e la GREPAFLOXACINA, si sono mostrati non ben tollerati. Nessuna di queste molecole è in commercio. In particolare la TEMAFLOXACINA è stata ritirata nel 1992 dopo sei mesi dall'inizio della commercializzazione perché provocòsono state confermate da numerosi studi clinici, che hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza di questi farmaci nel trattamento delle infezioni respiratorie. Tuttavia, è importante sottolineare che l'uso di questi farmaci deve essere prudente e limitato alle situazioni in cui è strettamente necessario, in quanto possono causare effetti collaterali gravi come la sindrome datemafloxacina. Pertanto, è fondamentale seguire attentamente le indicazioni del medico e non auto-medicarsi con questi farmaci. In conclusione, i fluorochinoloni di quarta generazione sono farmaci molto efficaci nel trattamento delle infezioni respiratorie, ma devono essere utilizzati con cautela e sotto la supervisione di un medico.rendere il farmaco inefficace. La presenza di un gruppo metossilico in posizione R nelle molecole di gatifloxacina e moxifloxacina conferisce loro attività anche contro gli anaerobi. La moxifloxacina è rappresentata nella figura 7. Altre molecole in fase di studio sono la sitafloxacina e la garenofloxacina. La trovafloxacina è stata ritirata dal commercio nel giugno 1999 a causa dei suoi gravi effetti epatici. La moxifloxacina (Avalox e Octegra) e la gatifloxacina sono utilizzate con successo nel trattamento delle polmoniti, delle esacerbazioni delle bronchiti croniche e delle sinusiti acute. Sono state effettuate numerose modifiche al farmacoforo dei chinoloni al fine di migliorare l'attività antimicrobica e ridurre la resistenza e la tossicità. Tuttavia, le posizioni 2, 3 e 4 sono essenziali e non possono essere modificate senza compromettere l'efficacia del farmaco.

Una significativa perdita di attività. Di seguito prenderemo in considerazione diverse modifiche al gruppo farmacoforo dei chinoloni con riferimento alla Fig. 8 e alla Fig. 9.

FARMACOFORO SITO DI LEGAME AL DNA 5

SITO DI LEGAME 4

SITO DI LEGAME 6

SITO DI LEGAME 3

LEGAME ALL'ENZIMA 7

LEGAME ALL'ENZIMA 218

DOMINIO DI AUTOASSEMBLAGGIO 23

Fig. 8. Gruppo farmacoforo e siti di interazione dei chinoloni.

Posizione 1: questa posizione è coinvolta nell'assemblaggio di due o più molecole di farmaco. Un sostituente ciclopropilico è considerato in questa posizione la modificazione che esalta di più la potenza, seguita dal sostituente 2,4-difluorofenile. Altri sostituenti possono abbassare la capacità della molecola di legarsi alla tasca dell'enzima e quindi la potenza.

L'isomero S della ofloxacina (levofloxacina), anche se presenta una potenza minore della molecola col gruppo ciclopropilico, grazie all'anello che connette le posizioni 1 e 8 e crea una struttura triciclica,

èun’utile alternativa. 7Posizione 2: questa posizione è molto vicino al sito di legame per la DNA girasi o la topoisomerasi IV,così si pensa che ogni gruppo voluminoso inibisce l’accesso al sito di legame e diminuisce l’attività.Solo uno zolfo incorporato in un piccolo anello può rimpiazzare l’idrogeno nella posizione R .2Posizioni 3 e 4: queste due posizioni sul nucleo chinolonico sono considerate critiche per il legame alDNA e ancora non ci sono sostituzioni utili per questa posizione. Essenziali per l’attività antimicrobicasono i gruppi 3-carbossilico e 4-carbonilico.Posizione 5: i sostituenti in questa posizione sembrano avere la capacità di alterare la configurazionesterica planare della molecola. Aggiunta di gruppi di piccola grandezza come gruppi metilici,idrossilici, o amminici possono aumentare in modo marcato l’attività in vitro. Alogenuri e gruppimetossilici tendono a diminuire

L'attività. Posizione 6: l'addizione di un atomo di fluoro ha molto migliorato l'attività antimicrobica dei primi agenti antibatterici chinolonici. Nuovi chinoloni idrogenati in posizione 6 stanno dando promettenti sviluppi. Mettendo in posizione 6 un gruppo amminico, la potenza delle molecole ottenute dipende dai sostituenti nelle posizioni 7 e 8.

Posizione 7: questa posizione è considerata quella che direttamente agisce con la DNA girasi o con la topoisomerasi IV. I sostituenti ottimali in questa posizione sono gruppi che contengono, come mini