Chimica farmaceutica - i chinoloni

INDICE GENERALE

INDICE GENERALE II

INTRODUZIONE III

CAPITOLO 1 6

1.1 – STRUTTURA GENERALE ______________________________________ 7

1.2 FLUOROCHINOLONI DI PRIMA GENERAZIONE ________________ 8

1.3 FLUOROCHINOLONI DI SECONDA GENERAZIONE ____________ 10

1.4 FLUOROCHINOLONI DI TERZA GENERAZIONE _______________ 11

CAPITOLO 2 12

2.1 – GENERALITA’ _______________________________________________ 13

2.2 MODIFICHE STRUTTURALI DELLA MOLECOLA _______________ 14

2.2.1 POSIZIONE 1 _______________________________________________ 14

2.2.2 POSIZIONE 2 _______________________________________________ 15

2.2.3 POSIZIONE 3 E 4 ____________________________________________ 15

2.2.4 POSIZIONE 5 _______________________________________________ 15

2.2.5 POSIZIONE 6 _______________________________________________ 15

2.2.6 POSIZIONE 7 _______________________________________________ 15

2.2.7 POSIZIONE 8 _______________________________________________ 16

2.3 CARATTERISTICHE MOLECOLARI DELLA DNA GIRASI ________ 17

2.3.1 CICLO DELLA DNA GIRASI _________________________________ 17

2.3.2 RUOLO DELLA SUBUNITA’ GYRB ___________________________ 18

2.3.3 RUOLO DELLA GYRA _______________________________________ 20

2.4 INTERAZIONE DNA-CHINOLONI ______________________________ 22

2.5 COMPLESSO DNA-GIRASI-CHINOLONE _______________________ 25

2.6 CONCLUSIONI ________________________________________________ 27

BIBLIOGRAFIA 28

II

INTRODUZIONE

III

Pur essendo stati introdotti per la prima volta sul mercato americano circa

cinquant’anni fa, i Fluorochinoloni vengono considerati ancora oggi dei farmaci

innovativi.

Originariamente, la loro struttura chimica di base proviene dall'acido

un derivato prodotto dalla sintesi della clorochina, una delle molte

nalidissico,

sostanze studiate negli USA contro la malaria subito dopo la 2° guerra mondiale.

I primi derivati sono stati l’acido e ed il loro

ossolinico l’acido pipemidico

impiego era limitato alle infezioni del tratto urinario. Successive modifiche alla sua

struttura molecolare ne hanno allargato lo spettro di attività antibiotica e modificato la

farmacocinetica. Il motivo di questo loro successo può essere riassunto schematicamente

nelle seguenti note:

a) I Fluorochinoloni costituiscono una classe di antibiotici con uno spettro

d’azione antibatterico tra i più ampi di tutti gli antibiotici.

b) Presentano il vantaggio di poter essere somministrati, almeno nella maggior

parte dei casi, per via orale e di essere altrettanto efficaci, rispetto ad altri somministrati

per via sistemica.

c) Sono commercialmente più economici rispetto ad altri classi di antibiotici.

d) Presentano una bassa tossicità.

e) Le ultime generazioni di Fluorochinoloni rientrano pienamente nei protocolli

clinici per la cura ospedaliera o effettuata in CAP per malattie dell’apparato respiratorio

in genere e più in particolare alcune forme gravi di Polmonite batterica,

somministrandoli in associazione con antibiotici di altri classi.

f) Pur essendo già stata segnalata l’insorgenza di un certo livello di farmaco

resistenza batterica verso i Fluorochinoloni è già stata segnalata per alcuni ceppi

batterici ma è da considerarsi, a differenza delle penicilline, ancora ferma a livelli di

contenimento, inoltre sono note da tempo a questo proposito le linee guida che

prevedono l’uso di questi farmaci combinato con altri antibiotici per abbassare questo

rischio ed elevare il loro spettro d’azione antibatterico.

g) Da tempo la sperimentazione clinica ha definitivamente imposto questo

gruppo di farmaci tra le tre principali classi di antibiotici ad ampio spettro assieme alle

Penicilline ed alle Cefalosporine. IV

I loro bersagli molecolari sono le Topoisomerasi batteriche di tipo II,

generalmente la DNA girasi nei batteri gram-negativi e la Topoisomerasi IV nei batteri

gram-positivi. Tali enzimi catalizzano il superavvolgimento negativo del DNA, che si

realizza tagliando un’elica di DNA in punti specifici e facendo passare, poi, un’altra

porzione di DNA attraverso il segmento precedentemente tagliato (anche chiamato

“gate”), prima di “ricucirlo”. I chinoloni, formando un complesso stabile con la girasi e

il frammento di DNA tagliato, inibiscono l’ultima fase di tale processo.

Il loro impiego clinico riguarda prevalentemente:

a) Vie Urinarie

b) Malattie a Trasmissione sessuale

c) Patologie diarroiche

d) Infezioni della pelle e parti molli

e) Osteomieliti

d) i Fluorochinoloni non sempre

Infezioni delle vie respiratorie superiori:

sono considerati farmaci di prima scelta per questo tipo di patologie rappresentate, ad

esempio, da Otiti medie, faringiti, tonsilliti e sinusiti. La sola infezione che in questo

caso fa eccezione è costituita dall’Otite per la quale è richiesto

esterna necrotizzante,

un loro uso primario, in particolare la Ciprofloxacina , per la sua riconosciuta capacità

di contrastare le infezioni sostenute dallo Pseudomonas Aeruginosa. Questa patologia

ricade più frequentemente nei soggetti diabetici anziani.

e) l’enoxacina, la fleroxacina e la

Infezioni delle vie aeree inferiori:

Lomefloxacina si sono rivelate efficaci nel trattamento delle Polmoniti e delle bronchiti

causate da Haemophylus Influenzae e dalla B.catharralis, ma non adatti nel contrastare

le infezioni pneumococciche. I Chinoloni somministrati per via orale, tuttavia non sono

consigliati come farmaci di prima scelta nelle infezioni respiratorie, mentre quelli

impiegati per via intramuscolo, nei paesi dove sono stati messi in commercio in questa

forma, possono svolgere un ruolo importante nel trattamento delle polmoniti

nosocomiali e di quelle conseguenti ad infezioni polmonari d portatori di HIV(1).

V

CAPITOLO 1

PRINCIPI ATTIVI

1.1 – STRUTTURA GENERALE

I fluorochinoloni sono i primi antibiotici interamente di sintesi; la loro

struttura è costituita da un nucleo centrale altamente conservato, legato a

gruppi laterali variabili nei vari derivati (fig.1). O

R5 O

R6 OH

X

R7 N

8 R1

Fig. 1: Rappresentazione generale della struttura chinolonica

Come già visto, studi sulla clorochina hanno portato alla sintesi del

primo farmaco di questa classe, usato un tempo come antisettico urinario(fig.2).

N CH

3 O O

CH

N 3 O

N

H C N

Cl N 3 C H

2 5

CLOROCHINA ACIDO NALIDISSICO

Fig. 2: Conversione della clorochina in acido nalidissico

Attualmente l’unica specialità a base di acido nalidissico presente in

commercio è BETAXINA. 7

1.2 FLUOROCHINOLONI DI PRIMA GENERAZIONE

Dall’acido nalidissico sono stati ottenuti altri derivati:

l’ACIDO PIPEMIDICO (fig.3) e la NORFLOXACINA, dalla quale si sono

ottenuti a loro volta:

CIPROFLOXACINA – OFLOXACINA – PEFLOXACINA -

LOMEFLOXACINA.

Queste ultime cinque molecole appartengono alla classe dei

fluorochinoloni di (fig.4).

PRIMA GENERAZIONE

O O O O

F F

O- O-

N N N N N N

H N C H N C H

2 5 2 5

H C

3 METILE

PIPERAZINA

NORFLOXACINA PEFLOXACINA

O O

O O F

F O-

O- N N N

N N

N H N

O

H C CH

3 3

MORFOLINA CICLOPROPILE

CIPROFLOXACINA

OFLOXACINA O O

F O-

H C

3 N N

H N C H

F 2 5

LOMEFLOXACINA

Fig.4: Struttura dei fluorochinoloni di prima generazione

8 O O O-

N

N N N

H N C H

2 5

ACIDO PIPEMIDICO

Fig.3: Struttura dell’acido pipemidico

I chinoloni di tale classe sono attivi prevalentemente sui batteri gram (-).

Le spec