Chimica farmaceutica - i chinoloni

Struttura e specialità a base di levofloxacina

Levofloxacina è un principio attivo utilizzato per trattare bronchiti, sinusiti, polmoniti e infezioni della pelle e dei tessuti molli. Le specialità a base di levofloxacina sono:

• LEVOXACIN
• PRIXAR
• TAVANIC

Specialità a base di ciprofloxacina

Ciprofloxacina è un altro principio attivo utilizzato principalmente in ambito ospedaliero per trattare diversi tipi di infezioni, tra cui respiratorie, oculari, urinarie, ossee e articolari, genitali (gonorrea), di cavità addominale, pelle e tessuti molli. Le specialità a base di ciprofloxacina sono:

• CIPROXIN
• FLOCIPRIN
• OFTACILOX (collirio)

Specialità a base di lomefloxacina

Lomefloxacina è utilizzata per trattare infezioni respiratorie e urinarie. Le specialità a base di lomefloxacina sono:

• LOMEBACT
• OKACIN
• CHIMONO
• MAXAQUIN
• UNIQUIN

Fluorochinoloni di seconda generazione

Questi derivati agiscono anche sui batteri gram (+), ma nessuno di essi è menzionato nel testo fornito.

questi è in commercio (fig.6). NH O O2CH O O F3 O-F O- H C3 N NH C3 N N FH NH N CH 3GREPAFLOXACINA SPARFLOXACINACH O O3F O-H C3 N N FH N FFig.6: Struttura dei fluorochinoloni di seconda generazione10La temafloxacina, fu autorizzata nel 1992, a gennaio, ma già ad aprile erano stati segnalati casi di anemia emolitica insorta dopo assunzione del farmaco; la “sindrome da temafloxacina” iniziava dopo alcuni giorni dal trattamento e si caratterizzava per la presenza di urine scure, dolore al fianco, brividi e una caratteristica caduta dell’ emoglobina. Nei due terzi si sviluppava anche un’ insufficienza renale acuta che obbligava ad emodialisi; nella metà si verificò epatopatia moderata e coagulopatia. Si dimostrò che l’ emolisi era anticorpo mediata. Nel giugno del 1992, sei mesi soli dopo la commercializzazione, la casa produttrice ritirava il farmaco dal commercio (2).Le altre due molecole di questa classe, invece, non sono

Disponibili in Italia e comunque sono molto cardiotossiche. La sparfloxacina determina anche induzione di resistenza e fotosensibilizzazione.

1.4 FLUOROCHINOLONI DI TERZA GENERAZIONE

Oltre che sui batteri gram (+) e (-), tali derivati allargano il loro spettro d'azione anche ai batteri anaerobi. L'unico in commercio è la moxifloxacina, le cui specialità sono OCTEGRA e AVALOX.

IMOXIFLOXACINA

Distretti su cui agiscono sono gli stessi della levofloxacina, ad eccezione di pelle e tessuti molli.

Appartiene a questa classe anche la trovafloxacina che è stata ritirata dal commercio a causa dei suoi effetti collaterali epatici.

11 CAPITOLO 2

MECCANISMO D'AZIONE

2.1 - GENERALITA'

Come già visto, i chinoloni svolgono la loro azione antibatterica inibendo la DNA girasi e la DNA topoisomerasi II. Tali enzimi sono entrambi tetrameri composti da due subunità (gyrA e gyrB, parC e parE).

La più importante modifica è l'inserimento di un gruppo seguito dal gruppo ciclopropilico, 2,4-difluorofenilico. Nella ofloxacina la posizione 1 è collegata alla 8 tramite la creazione di una struttura a tre cicli con un metile legato ad un carbonio asimmetrico; sebbene questa sia stata una valida alternativa al gruppo ciclopropilico, l'isomero S è molto più attivo di quello R, a causa del maggior numero di molecole di tale enantiomero che riescono a raccogliersi nella tasca recettoriale formata dal DNA e dall'enzima. Comunque la potenza di tale eutomero risulta ancora minore di quella avente il sostituente ciclopropilico.

POSIZIONE 2

Tale posizione è molto vicina alla porzione di legame all'enzima, per cui si pensa che ogni sostituente ingombrante inibisca l'accesso al sito e riduca quindi l'attività biologica. Soltanto un atomo di zolfo incorporato in un piccolo anello può sostituire l'idrogeno.

in tale posizione.

2.2.3 POSIZIONE 3 E 4

Tali posizioni sono considerate critiche per il tagliato olegame al DNAperturbato e, a tutt’oggi, non sono state effettuate utili sostituzioni. Sembra cheil gruppo 3-carbossilico e 4-carbonilico siano essenziali per l’attivitàbiologica.

2.2.4 POSIZIONE 5

Aggiunte di gruppi aumentano l’attivitàmetilici, amminici, idrossilicicontro batteri gram (+), mentre sostituenti metossilici diminuiscono l’attività.

2.2.5 POSIZIONE 6

L’inserimento di un atomo di in questa posizione hafluoronotevolmente incrementato l’attività biologica rispetto alle molecole originarie.Sono in corso di studio nuovi sostituiti che sembrano esserechinoloni 6-Hmolto promettenti.

2.2.6 POSIZIONE 7

Questo sito I sostituenti ottimaliinteragisce direttamente con l’enzima.in tale posizione contengono cicli a 5 o 6 membri contenenti un atomo diGeneralmente l’inserimento diazoto. un’aminopirrolidina o di un

gruppo sull'anello aumenta l'attività gram (+), mentre la aumenta metilico piperazina l'attività gram (-). Recenti osservazioni hanno messo in evidenza che gruppi in tale posizione proteggono dall'azione delle "efflux-molto ingombranti protein" batteriche, aumentano l'attività anti-anaerobica e riducono l'insorgenza di resistenza.

152.2.7 POSIZIONE 8 Questa posizione influenza l'intera configurazione sterica molecolare. Per cui, cambiamenti della struttura possono alterare l'accesso del farmaco all'enzima o ai siti di legame al DNA. Un atomo di libero può alogeno incrementare l'attività contro gli anaerobi. Tali sostituenti assieme ai gruppi aumentano l'attività contro i cocci gram (+). Un atomo dimetilici e metossilici (ciprofloxacina) o un (ofloxacina), aumentano l'attività idrogeno anello fuso contro la topoisomerasi IV riducendo quella contro la girasi.

contrariosuccede inserendo un Il cambiamento del carbonio con un azoto oalogeno.l'inserimento di gruppi metilici o metossilici aumentano la potenzaantimicrobica (fig.9) (4).

R1 NH CH2R5 3NNR7 H C N N3H CR8 3 O

Fig.9: Sostituenti risultati utili nell'aumentare l'attività

162.3 CARATTERISTICHE MOLECOLARI DELLA DNAGIRASILa conoscenza della struttura molecolare di tale enzima, arricchita anchedall'ottenimento di immagini cristallografiche di alcune sue porzioni, ha aiutatoa capirne meglio l'interazione con tali principi attivi. Si sta cercando, infatti, diidentificare i siti di legame più significativi, anche se la "tasca" recettoriale èmolto più complessa di quanto sembri, in quanto coinvolge anche il DNA.La DNA girasi catalizza il superavvolgimento negativo del DNA ed ècostituita da due proteine chiamate GyrB e GyrA associate in un oligomeroA B (5).

La porzione N-terminale di 43kDa del dominio GyrB contiene i