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F. Corelli e S. Pasquini ANTIBATTERICI CHINOLONICI

ACIDO NALIDISSICO E CHINOLONI DI PRIMA GENERAZIONE

La storia degli antibatterici chinolonici ha avuto origine con una scoperta casuale all’inizio

degli anni sessanta. Nel corso di una sintesi alternativa della clorochina, i chimici della Sterling-

Winthrop isolarono come sottoprodotto il composto (Figura 1), che risultò provvisto di una certa

1

attività antibatterica. Ripetute modificazioni chimiche di questo lead permisero l’ottenimento di una

varietà di analoghi strutturali che furono saggiati come antibatterici, arrivando così alla scoperta

dell’acido nalidissico (Figura 1). Questo composto, dotato di moderata attività contro i germi gram-

negativi, ha rappresentato il capostipite della famiglia dei chinoloni e fu introdotto in terapia nel 1963

come chemioterapico delle vie urinarie.

L’esordio in terapia dell’acido nalidissico (specialità in vendita in Italia: Bexatina, Nalidixin,

Nalissina, Neg-Gram, Uralgin, Uri-Flor e Urogram) ha spronato un’intensa attività di ricerca nel campo

dei chinoloni e negli anni sessanta e settanta si ebbe lo sviluppo di una serie di analoghi che

costituiscono i cosiddetti chinoloni di prima generazione (Figura 2). Sebbene tutti questi composti

presentino un atomo di azoto alla posizione 1, la struttura naftiridonica dell’acido nalidissico fu

modificata ritornando al nucleo chinolonico (ad es. acido ossolinico) del lead originale Si ebbe anche

1.

l’inserimento di altri atomi di azoto in posizione 2 (cinossacina) e 6 (acidi piromidico e pipemidico),

mentre anelli addizionali vennero fusi alle posizioni 6 e 7 (acido ossolinico e cinossacina) o a ponte tra

le posizioni 1 e 8 (flumechina). L’introduzione in 7 di ammine cicliche ha prodotto gli acidi piromidico

e pipemidico. Il gruppo etilico in N1 fu mantenuto invece relativamente costante in quanto si riteneva

allora che nessun sostituente più grande potesse essere compatibile con una buona attività antibatterica.

Rispetto all’acido nalidissico, questi chinoloni di prima generazione presentano aumentata

attività contro i batteri gram-negativi, ma sono sostanzialmente privi di effetti verso i cocchi gram-

positivi, e germi anaerobi. Tuttavia essi vengono ben assorbiti dopo

Pseudomonas aeruginosa

somministrazione orale e raggiungono elevate concentrazioni nel tratto urinario, il che li rende utili

come chemioterapici delle vie urinarie.

CHINOLONI DI SECONDA GENERAZIONE

Un progresso sensibile nel settore dei chinoloni si ebbe nel 1980, allorché i chimici della

Kyorin misero a punto la preparazione della norflossacina, derivante dalla combinazione di elementi

1

strutturali dell’acido pipemidico (7-piperazina) e della flumechina (6-fluoro) (Figura 3). La

norflossacina mostra una certa attività sui gram-positivi oltre ad una attività contro i gram-negativi

superiore rispetto agli agenti precedenti, ma in pratica è ancora indicata soltanto per le infezioni del

tratto urinario ed il trattamento di prostatiti ed infezioni trasmesse sessualmente (gonorrea), a causa dei

suoi bassi livelli ematici e della scarsa distribuzione tissutale. La norflossacina è stato il primo

fluorochinolone propriamente detto in quanto presenta non solo il fluoro in posizione 6, ma anche

l’altro elemento strutturale fondamentale che è la piperazina in 7 (si dovrebbe forse parlare di

fluoropiperazochinoloni). L’atomo di fluoro in 6 serve sia ad aumentare l’attività intrinseca nei

confronti della DNA girasi che a facilitare la penetrazione all’interno del batterio. La sua funzione è

cruciale, tanto che da allora in poi è stato mantenuto costante in tutti i chinoloni (fluorochinoloni).

Alcune delle modifiche apportate alla struttura della norflossacina (Figura 3) sembrano

piuttosto modeste, ma in realtà sono in grado di alterare sensibilmente le proprietà dei composti

risultanti, a dimostrazione del fatto che la struttura chimica influisce potentemente sulla attività

biologica in questa classe di farmaci. Ad esempio, l’aggiunta di un gruppo metilico all’azoto distale

della piperazina trasforma la norflossacina in peflossacina, che presenta una semi-vita più che doppia

rispetto al farmaco madre. La enossacina, analogo naftiridonico della norflossacina, possiede grosso

modo la stessa attività, ma migliore biodisponibilità. La contemporanea introduzione del metile nella

piperazina e di altri atomi di fluoro porta alla flerossacina ed alla lomeflossacina, caratterizzati da

lunghi tempi di semi-vita, tanto che entrambi questi composti vengono somministrati in dose unica

giornaliera per il trattamento di svariate infezioni sistemiche.

La sostituzione del gruppo etilico in N1 con un gruppo ciclopropilico, modificazione

strutturale apparentemente modesta, ha di fatto rappresentato un altro passo avanti fondamentale. La

ciproflossacina (Figura 3) possiede attività contro i germi gram-negativi e gram-positivi (chinolone ad

ampio spettro). Introdotta in terapia nel 1987, è stato il primo chinolone ad essere largamente prescritto

non solo per la cura delle solite infezioni delle vie urinarie, ma anche per trattare infezioni delle basse

vie respiratorie, della pelle e delle articolazioni. Il gruppo ciclopropile della ciproflossacina ha

soppiantato completamente l’etile come sostituente in N1 nello sviluppo dei fluorochinoloni successivi.

Nei chinoloni di seconda generazione l’anello piperazinico rimane relativamente immodificato, mentre

subirà modifiche anche notevoli nei composti di terza generazione.

I chinoloni di seconda generazione sono caratterizzati da attività buona o eccellente nei

riguardi dei germi gram-negativi (la più potente è la ciproflossacina), ma attività modesta contro lo

e solo marginale contro ed anaerobi. Queste

Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae

deficienze nello spettro di azione hanno dato impulso allo sviluppo dei chinoloni di terza generazione.

CHINOLONI DI TERZA GENERAZIONE 2

Questi nuovi composti (Figura 4) sono caratterizzati da aumentata novità e complessità

strutturale, che hanno determinato nuove ed utili proprietà biologiche, quali attività contro cocchi

gram-positivi (ed in particolare e, in certi composti della serie, contro anaerobi e

S. pneumoniae)

patogeni atipici. In alcuni casi la maggior potenza di azione e l’ampiezza dello spettro di azione si

coniuga con proprietà farmacocinetiche più favorevoli che permettono di somministrare questi

composti una sola volta al dì.

In Figura 5 sono riportate schematicamente le variazioni strutturali principali dei chinoloni di

terza generazione e dei composti attualmente in sviluppo. In sintesi, la sostituzione in 8 (alogeno o

metossi) incrementa generalmente l’attività sui gram-positivi e negativi, probabilmente migliorando la

capacità di penetrazione della celllula batterica. Tuttavia, l’aumento di lipofilia che è stato attuato nei

chinoloni di terza generazione tende ad aumentare di solito più l’azione sui gram-positivi che quella sui

gram-negativi. Ciò può essere conseguenza degli effetti opposti che la idrofobicità ha sulla

penetrazione: l’aumento del tende ad aumentare l’accumulo nello diminuendo, invece,

logP S. aureus

la penetrazione nei gram-negativi. La lipofilia può essere aumentata anche con l’introduzione di

sostituenti alchilici al C5 e/o nel nucleo piperazinico, come pure con la sostituzione della piperazina

con 3-amminopirrolidine.

E’ bene puntualizzare che, sebbene certe sostituzioni possano migliorare una particolare

per se

proprietà biologica o chimica, le caratteristiche complessive di una molecola derivano tuttavia dalla

interazione di tutti i sostituenti uno con l’altro e con lo specifico nucleo utilizzato.

PROPRIETÀ CHIMICHE DEI FLUOROCHINOLONI

Il comportamento farmacocinetico e farmacodinamico dei chinoloni è strettamente correlato

alle caratteristiche chimiche di questi composti come la solubilità, il carattere acido-base, la capacità

chelante e la fotoreattività.

SOLUBILITÀ IN ACQUA

I fluorochinoloni sono composti poco solubili in acqua. Presentano punti di fusione elevati

(generalmente > 200 °C) a causa delle forme cristalline molto stabili che si formano (π-stacking tra gli

anelli aromatici). Per superare questo problema sono stati preparati alcuni profarmaci (Figura 6) aventi

gruppi funzionali che conferiscono una maggiore solubilità in acqua, ma che nell’organismo liberano

facilmente il principio attivo. La trovaflossacina è stata trasformata nell’alatroflossacina in cui il

gruppo amminico libero è stato fatto reagire con la coppia amminoacidica L-Ala-L-Ala dando origine

al derivato ammidico che possiede una maggiore solubilità in acqua. In vivo l’alatroflossacina viene

idrolizzata a dare la trovaflossacina, vero principio attivo. 3

ACIDITÀ E BASICITÀ

I fluorochinoloni hanno proprietà acide conferite dal gruppo carbossilico in posizione 3; il pKa

compreso tra 5,5-6,3 li rende meno acidi dell’acido acetico che possiede invece un pKa di 4,2. Inoltre,

grazie alla presenza di uno o più centri basici, questi composti hanno proprietà basiche con pKa di 7,6-

9,3, che varia a seconda del sostituente presente sul sostituente eterociclico, e che li rende meno basici

della trietilammina (pKa = 10,7). Poiché i fluorochinoloni possiedono sia caratteristiche acide che

basiche sono considerati sostanze anfotere. In Figura 7 è riportata lo schema di

protonazione/deprotonazione della ciproflossacina, che si trova nella sua forma protonata in ambiente

acido e in quella deprotonata in ambiente basico, mentre a pH neutro si trova in equilibrio con la sua

forma zwitterionica dalla quale dipende la sua scarsa solubilità in acqua a pH fisiologico.

CHELAZIONE DI CATIONI METALLICI

I fluorochinoloni hanno la capacità di chelare cationi con costanti di affinità crescenti

2+ 2+ 3+ 3+

nell’ordine Ca > Mg > Fe > Al . La chelazione di ioni di- o trivalenti avviene a livello della

funzione carbossilica e del vicino gruppo carbonilico in posizione 4: la coplanarità che esiste tra i due

gruppi rende possibile la formazione di chelati molto stabili. Questi chelati presentano un ridotto

assorbimento a livello intestinale, in conseguenza non tanto di una ridotta solubilità (molti chelati sono

più solubili dei fluorochinoloni liberi), quanto piuttosto della diminuita lipofilia che ne riduce la

biodisponibilità. Inoltre le capacità chelanti di fluorochinoloni possono dare origine ad interazioni

farmaco-farmaco (interazione con antiacidi) e farmaco-cibo. Nel caso della spaflossacina il problema

dell’assorbimento intestinale e dell’interazione con antiacidi è stato in parte superato in quanto il

gruppo amminico presente in posizione 5 interagisce con il carbonile in 4 rendendolo meno disponibile

alla chelazione (Figura 8).

FOTOREATTIVITÀ

I fluorochinoloni, in particolare quelli contenenti atomi di alogeno in posizione 8, sono

composti fotoreattivi specialmente in condizioni neutre o acide. Se opportunamente stimolati da

radiazioni elettromagnetiche, i fluorochinoloni danno origine a specie radicaliche di diversa natura a

seconda della struttura del chinolone e, infine, portano alla formazione di radicali dell’ossigeno molto

reattivi. I fluorochinoloni assorbono lunghezze d’onda di 350-425 nm che fanno parte della regione del

visibile dello spettro elettromagnetico, per questo motivo pazienti che assumono fluorochinoloni

possono manifestare reazioni di fotosensibilità a seguito dell’esposizione alla luce solare. 4

NOMENCLATURA DEI CHINOLONI

O

5 4

4a

6 3 1,4-diidrochinolin-4-one

7 2

8a N 1

8 H

O

5 4

4a

6 3 1,4-diidro-1,8-naftiridin-4-one

7 2

N N

8a 1

H

8 O 4

e

f

4 5 5

4a N

3 3

6

N d

a

5,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-5-one 2 6

2 7 N

N

b c

N N

8a 1

8

H

1 pirimidina piridina

SINTESI DEI FLUOROCHINOLONI

I fluorochinoloni vengono sintetizzati secondo due procedure generali in accordo con i

seguenti approcci retrosintetici:

disconnessione N1-C2 e C4-C4a disconnessione C2-C3 e N1-C8

Metodo A: Metodo B:

O O

5 4

5 4

F COOH F COOH

6 4a

6 4a 3 3

2 2

8a

8a

R N R N

7 7

1 1

1 1

8

8 R R 5

Vedi esempio in Figura 9.

Metodo A: Sintesi di Gould-Jacobs.

La sintesi prevede una reazione di condensazione tra una anilina opportunamente sostituita e

l’etossimetilenmalonato dietilico (EMME) con la quale si ha la formazione del legame N1-C2. Poi, in

seguito a ciclizzazione in difeniletere ad elevata temperatura (ciclizzazione di Lappin) si ha la

connessione C4-C4a e la formazione del derivato 4-chinolonico. Il sostituente in posizione N1 si

introduce mediante reazione di alchilazione utilizzando l’opportuno alogenuro alchilico in presenza di

una base (S 2). In seguito, si ha l’idrolisi, in ambiente basico, dell’estere etilico presente in posizione 3

N

e per successiva acidificazione si ottiene l’acido chinolin-4-on-3-carbossilico. L’ultima reazione è una

sostituzione nucleofila aromatica in cui l’atomo di cloro viene spiazzato da un nucleofilo come la

piperazina per dare il prodotto finale. Il gruppo carbonilico in posizione 4 attiva le posizioni orto e para

alla sostituzione nucleofila aromatica, per questo motivo è soltanto l’atomo di cloro ad essere spiazzato

mentre l’atomo di fluoro in posizione 6 non reagisce.

Questo metodo di sintesi è utile per la preparazione di fluorochinoloni che presentano in N1 un gruppo

alchilico primario, che può essere introdotto tramite reazione di sostituzione nucleofila S 2. Pertanto

N

non può essere impiegato nella sintesi di moderni fluorochinoloni che presentano in N1 un gruppo

ciclopropilico od arilico.

Vedi esempio in Figura 10.

Metodo B.

Questo metodo prevede l’utilizzo di opportuni acetofenoni. E’ di impiego generale in quanto permette

di ottenere composti a struttura chinolonica con sostituenti in posizione 1 di vario tipo, come gruppi

alchilici 1°, 2° o 3° o gruppi arilici.

La sintesi inizia con la reazione di condensazione di Claisen che nel primo passaggio si effettua tra un

acetofenone ed il dietilcarbonato, mentre nel secondo passaggio si ha la reazione con trietil

ortoformiato con la quale si ottiene la prima connessione C2-C3. Successivamente si ha l’introduzione

del gruppo amminico mediante reazione di addizione-eliminazione e poi, con la ciclizzazione in

presenza di una base forte come il NaH, la seconda connessione N1-C8a. Infine attraverso una

sostituzione nucleofila aromatica si introduce il sostituente in posizione 7 e, in seguito a idrolisi basica,

si ottiene il prodotto finale.

Una variante di questo metodo è riportato in Figura 11. In questo caso si parte da un cloruro acido

opportunamente sostituito che reagisce prima con il dimetilamminoacrilato di etile e con

ciclopropilamina poi per dare lo stesso intermedio che si ottiene anche con la sintesi precedente e che

viene sottoposto alla stessa sequenza di reazioni sopra riportate.

MECCANISMO D’AZIONE DEI FLUOROCHINOLONI 6

I fluorochinoloni interagiscono con il DNA del batterio bloccandone la replicazione. Il DNA

batterico è lungo circa 1300 µm, quindi affinché possa essere contenuto nella cellula batterica (2 µm x

1 µm) deve essere superavvolto (Figura 12). La DNA girasi è l’enzima preposto a tale scopo ed è il

bersaglio dei fluorochinoloni.

La DNA girasi è specifica dei batteri ed è il comune bersaglio dei fluorochinoloni in molti

gram-negativi. Un altro enzima, la topoisomerasi IV, presente anche nell’uomo, è invece il bersaglio in

molti gram-positivi. La DNA girasi appartiene alla famiglia delle topoisomerasi II, così chiamate

perché sono in grado di tagliare i due filamenti di DNA batterico e di cucirlo di nuovo una volta creato

il superavvolgimento. La DNA girasi è un tetrametro costituita da quattro subunità, due subunità A e

due subunità B che sono coinvolte nel trattamento del DNA batterico. In particolare, le due subunità A

si uniscono alle due subunità B nel momento in cui il DNA è pronto per essere processato (Figura 13).

Il primo frammento entra nella subunità B, viene tagliato e mantenuto in modo che i due frammenti

rimangano distanti l’uno dall’altro. Allo stesso tempo, un altro frammento di DNA viene passato

attraverso la rottura creata e in seguito i due frammenti vengo risaldati. In questo modo si crea un

superavvolgimento (Figura 14).

SELETTIVITÀ D’AZIONE DEI FLUOROCHINOLONI E TOSSICITÀ GENETICA

La selettività dei fluorochinoloni è conseguente alla inibizione selettiva della DNA girasi

batterica rispetto al corrispondente enzima topoisomerasi II dei mammiferi.

L’aumento della lipofilia dei fluorochinoloni comporta:

> attività su batteri Gram positivi (cambia il bersaglio di azione da DNA girasi a topoisomerasi IV?)

< attività su batteri Gram negativi (diminuisce la penetrazione)

< selettività tra DNA girasi e topoisomerasi II umana

In particolare la citotossicità è aumentata dalla presenza di

• C-7 pirrolidine (anziché piperazine)

• N-1 ciclopropile

• C-8 cloro, fluoro, metossi

Tuttavia, opportune modifiche strutturali possono ridurre od eliminare la citotossicità anche in

presenza di N-1 ciclopropile e/o sostituenti al C-8 (vedi per un esempio Figura 15).

METABOLISMO E FARMACOCINETICA DEI FLUOROCHINOLONI

I fluorochinoloni vengono somministrati per via orale; quelli altamente idrosolubili trovano

utilizzazione per via parenterale. I fluorochinoloni vengono eliminati a livello renale (filtrazione

glomerulare e secrezione tubulare attiva) ed intestinale. Le principali trasformazioni metaboliche si

7

hanno a carico del nucleo piperazinico e sono riportate in Figura 16. Pertanto, modifiche strutturali

dell’anello piperazinico (od amminopirrolidinico) che ostacolano la trasformazione metabolica possono

aumentare la semivita plasmatica dei fluorochinoloni: molti fluorochinoloni di terza generazione hanno

tali da consentire una unica somministrazione giornaliera.

t 1/2

EFFETTI COLLATERALI DEI FLUOROCHINOLONI

Dati ottenuti dalle impressioni soggettivi dei pazienti (qualsiasi dose)

ADRs ADRs ADRs ADRs Avvertenze

Fluorochinolone totale (%) tratto GI (%) SNC (%) Pelle (%) specifiche

Interazioni con

Enossacina 6,2 1,2 1,2 0,6 xantine,

NAIDs

Norflossacina 9,1 3,9 4,4 0,5 Non riportate

Fototossicità,

Peflossacina 8,0 5,6 0,9 2,2 interazione

con teofilline

Interazioni con

Ciproflossacina 5,8 3,4 1,1 0,7 teofilline

Problemi al

Oflossacina 4,3 2,6 0,9 0,5 SNC ad alte

dosi

Levoflossacina 3,3 1,8 0,5 0,2 Non riportati

Alta incidenza

di fototossicità

Lomeflossacina Non riportato 5,1 5,5 2,4 e problemi al

SNC

Dati oggettivi ottenuti in seguito a questionari sottoposti ai pazienti

ADRs ADRs ADRs ADRs Avvertenze

Fluorochinolone totale (%) tratto GI (%) SNC (%) pelle (%) specifiche

Fototossicità e

Sparflossacina prolungamento

22-32 6,4-10 2-3 1,8

(200-400 mg) dell’intervallo

QT

Non reazioni

serie: vertigini

Trovaflossacina Vertigini: 12

27 4-7 1 ad alte dosi

(100-200 mg) Mal di testa: 5 solo in alcuni

pazienti 8

PRINCIPALI APPLICAZIONI TERAPEUTICHE DEI FLUOROCHINOLONI

Infezioni delle vie urinarie:

• sono molto efficaci nel combattere le infezioni senza complicanze e rappresentano i farmaci di scelta

nei casi in cui la resistenza batterica compromette la terapia con beta-lattamici di routine

• efficaci contro infezioni croniche da P. aeruginosa

• efficaci nelle prostatiti batteriche generalmente resistenti a tetracicline, cefalosporine, trimetoprima-

sulfametossazolo

Malattie trasmesse sessualmente:

tutti i fluorochinoloni sono efficaci nel trattamento mono-dose di varie forme di gonorrea, ma non nei

casi di sifilide

Infezioni delle vie respiratorie:

• efficaci nelle infezioni pneumococciche resistenti ai beta-lattamici ed ai macrolidi

• nelle forme esacerbate di bronchite cronica, ciproflossacina, oflossacina e sparflossacina si sono

dimostrati equivalenti o superiori a tutta una serie di altri antibiotici

Infezioni gastrointestinali:

• i fluorochinoloni rappresentano un passo avanti molto importante per il trattamento di molte forme di

infezioni enteriche da moderate a gravi e sono i farmaci di elezione nei casi di febbre tifoide sia negli

adulti che nei bambini la ciproflossacina si è dimostrata attiva contro il colera al pari delle tetracicline. 9

O COOH NH O

O 2

O F COOH

COOH

F

COOH

Cl N N Me N N

1 N N

N

N N HN F

HN

HN Me

acido pipemidico ciproflossacina sparflossacina

O

O F COOH

O F COOH

COOH N N

N N N O

H C N N

3 HN CH 3

levoflossacina O

norflossacina

acido nalidissico O

O F COOH

F COOH

F COOH H N

N N

N N

N F

N O H N

CH 2

3 H

flumechina oflossacina trovaflossacina F

chinoloni di terza generazione

chinoloni di prima generazione chinoloni di seconda generazione

Evoluzione storica dei chinoloni

Figura 1. 10

O

O

O F COOH

COOH

COOH N N

N N N

N

H C N

3 HN acido pipemidico

acido nalidissico flumechina

O

O O

COOH

COOH COOH

O O

N N

O O

N

N N N N

acido piromidico acido ossolinico cinossacina

Chinoloni di prima generazione

Figura 2. 11


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flaviael

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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica del professor Corelli sugli antibatterici chinolonici: acido nalidissico e chinoloni di prima generazione, chinoloni di seconda generazione, chinoloni di terza generazione, proprietà chimiche dei fluorochinoloni, solubilità in acqua, acidità e basicità, fotoreattività.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutica (a normativa U.E.)
SSD:
Università: Siena - Unisi
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Siena - Unisi o del prof Corelli Federico.

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