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SINTESI DEI FLUOROCHINOLONI
N N8a 1H8 O 4ef4 5 54a N3 36N da5,8-diidropirido[2,3-d]pirimidin-5-one 2 62 7 NNb cN N8a 18H1 pirimidina piridina
I fluorochinoloni vengono sintetizzati secondo due procedure generali in accordo con i seguenti approcci retrosintetici:
Metodo A: disconnessione N1-C2 e C4-C4a
Metodo B: disconnessione C2-C3 e N1-C8
O O5 45 4F COOH F COOH6 4a6 4a 3 32 28a8aR N R N7 71 11 188 R R 5
Vedi esempio in Figura 9.
Metodo A: Sintesi di Gould-Jacobs.
La sintesi prevede una reazione di condensazione tra una anilina opportunamente sostituita e l'etossimetilenmalonato dietilico (EMME) con la quale si ha la formazione del legame N1-C2. Poi, in seguito a ciclizzazione in difeniletere ad elevata temperatura (ciclizzazione di Lappin) si ha la connessione C4-C4a e la formazione del derivato 4-chinolonico. Il sostituente in posizione N1 si introduce mediante reazione di alchilazione utilizzando l'opportuno alogenuro alchilico in presenza di una base (S 2). In seguito, si ha l'idrolisi.
In ambiente basico, dell'estere etilico presente in posizione 3Ne per successiva acidificazione si ottiene l'acido chinolin-4-on-3-carbossilico. L'ultima reazione è una sostituzione nucleofila aromatica in cui l'atomo di cloro viene spiazzato da un nucleofilo come la piperazina per dare il prodotto finale. Il gruppo carbonilico in posizione 4 attiva le posizioni orto e para alla sostituzione nucleofila aromatica, per questo motivo è soltanto l'atomo di cloro ad essere spiazzato mentre l'atomo di fluoro in posizione 6 non reagisce. Questo metodo di sintesi è utile per la preparazione di fluorochinoloni che presentano in N1 un gruppo alchilico primario, che può essere introdotto tramite reazione di sostituzione nucleofila S 2. Pertanto N non può essere impiegato nella sintesi di moderni fluorochinoloni che presentano in N1 un gruppo ciclopropilico od arilico. Vedi esempio in Figura 10.
Metodo B. Questo metodo prevede
L'utilizzo di opportuni acetofenoni. È di impiego generale in quanto permette di ottenere composti a struttura chinolonica con sostituenti in posizione 1 di vario tipo, come gruppi alchilici 1°, 2° o 3° o gruppi arilici. La sintesi inizia con la reazione di condensazione di Claisen che nel primo passaggio si effettua tra un acetofenone ed il dietilcarbonato, mentre nel secondo passaggio si ha la reazione con trietilortoformiato con la quale si ottiene la prima connessione C2-C3. Successivamente si ha l'introduzione del gruppo amminico mediante reazione di addizione-eliminazione e poi, con la ciclizzazione in presenza di una base forte come il NaH, la seconda connessione N1-C8a. Infine attraverso una sostituzione nucleofila aromatica si introduce il sostituente in posizione 7 e, in seguito a idrolisi basica, si ottiene il prodotto finale.
Una variante di questo metodo è riportato in Figura 11. In questo caso si parte da un cloruro acido opportunamente
MECCANISMO D'AZIONE DEI FLUOROCHINOLONI
I fluorochinoloni interagiscono con il DNA del batterio bloccandone la replicazione. Il DNA batterico è lungo circa 1300 µm, quindi affinché possa essere contenuto nella cellula batterica (2 µm x 1 µm) deve essere superavvolto (Figura 12). La DNA girasi è l'enzima preposto a tale scopo ed è il bersaglio dei fluorochinoloni.
La DNA girasi è specifica dei batteri ed è il comune bersaglio dei fluorochinoloni in molti gram-negativi. Un altro enzima, la topoisomerasi IV, presente anche nell'uomo, è invece il bersaglio in molti gram-positivi. La DNA girasi appartiene alla famiglia delle topoisomerasi II, così
chiamate perché sono in grado di tagliare i due filamenti di DNA batterico e di cucirlo di nuovo una volta creato il superavvolgimento. La DNA girasi è un tetramero costituito da quattro subunità, due subunità A e due subunità B che sono coinvolte nel trattamento del DNA batterico. In particolare, le due subunità A si uniscono alle due subunità B nel momento in cui il DNA è pronto per essere processato (Figura 13).
Il primo frammento entra nella subunità B, viene tagliato e mantenuto in modo che i due frammenti rimangano distanti l'uno dall'altro. Allo stesso tempo, un altro frammento di DNA viene passato attraverso la rottura creata e in seguito i due frammenti vengono risaldati. In questo modo si crea un superavvolgimento (Figura 14).
SELETTIVITÀ D'AZIONE DEI FLUOROCHINOLONI E TOSSICITÀ GENETICA
La selettività dei fluorochinoloni è conseguente alla inibizione selettiva della DNA
girasibatterica rispetto al corrispondente enzima topoisomerasi II dei mammiferi. L'aumento della lipofilia dei fluorochinoloni comporta:
- attività su batteri Gram positivi (cambia il bersaglio di azione da DNA girasi a topoisomerasi IV?)
- attività su batteri Gram negativi (diminuisce la penetrazione)
- selettività tra DNA girasi e topoisomerasi II umana
In particolare la citotossicità è aumentata dalla presenza di:
- C-7 pirrolidine (anziché piperazine)
- N-1 ciclopropile
- C-8 cloro, fluoro, metossi
Tuttavia, opportune modifiche strutturali possono ridurre od eliminare la citotossicità anche in presenza di N-1 ciclopropile e/o sostituenti al C-8 (vedi per un esempio Figura 15).
METABOLISMO E FARMACOCINETICA DEI FLUOROCHINOLONI
I fluorochinoloni vengono somministrati per via orale; quelli altamente idrosolubili trovano utilizzazione per via parenterale. I fluorochinoloni vengono eliminati a livello renale.
(filtrazioneglomerulare e secrezione tubulare attiva) ed intestinale. Le principali trasformazioni metaboliche si7hanno a carico del nucleo piperazinico e sono riportate in Figura 16. Pertanto, modifiche strutturalidell’anello piperazinico (od amminopirrolidinico) che ostacolano la trasformazione metabolica possonoaumentare la semivita plasmatica dei fluorochinoloni: molti fluorochinoloni di terza generazione hannotali da consentire una unica somministrazione giornaliera.t 1/2
EFFETTI COLLATERALI DEI FLUOROCHINOLONIDati ottenuti dalle impressioni soggettivi dei pazienti (qualsiasi dose)ADRs ADRs ADRs ADRs AvvertenzeFluorochinolone totale (%) tratto GI (%) SNC (%) Pelle (%) specificheInterazioni conEnossacina 6,2 1,2 1,2 0,6 xantine,NAIDsNorflossacina 9,1 3,9 4,4 0,5 Non riportateFototossicità,Peflossacina 8,0 5,6 0,9 2,2 interazionecon teofillineInterazioni conCiproflossacina 5,8 3,4 1,1 0,7 teofillineProblemi alOflossacina 4,3 2,6 0,9 0,5 SNC ad altedosiLevoflossacina 3,3
- 1,8 0,5 0,2 Non riportati
- Alta incidenza di fototossicità Lomeflossacina Non riportato
- 5,1 5,5 2,4 e problemi al SNC
- Dati oggettivi ottenuti in seguito a questionari sottoposti ai pazienti
- ADRs ADRs ADRs ADRs Avvertenze
- Fluorochinolone totale (%) tratto GI (%) SNC (%) pelle (%) specifiche
- Fototossicità e Sparflossacina prolungamento 22-32 6,4-10 2-3 1,8(200-400 mg) dell'intervallo QT
- Non reazioni serie: vertigini
- Trovaflossacina Vertigini: 1227 4-7 1 ad alte dosi(100-200 mg) Mal di testa: 5 solo in alcuni pazienti 8
PRINCIPALI APPLICAZIONI TERAPEUTICHE DEI FLUOROCHINOLONI
Infezioni delle vie urinarie:
- sono molto efficaci nel combattere le infezioni senza complicanze e rappresentano i farmaci di scelta nei casi in cui la resistenza batterica compromette la terapia con beta-lattamici di routine
- efficaci contro infezioni croniche da P. aeruginosa
- efficaci nelle prostatiti batteriche generalmente resistenti a tetracicline, cefalosporine
trimetoprima-sulfametossazolo
Malattie trasmesse sessualmente: tutti i fluorochinoloni sono efficaci nel trattamento mono-dose di varie forme di gonorrea, ma non nei casi di sifilide
Infezioni delle vie respiratorie:
- efficaci nelle infezioni pneumococciche resistenti ai beta-lattamici ed ai macrolidi
- nelle forme esacerbate di bronchite cronica, ciproflossacina, oflossacina e sparflossacina si sono dimostrati equivalenti o superiori a tutta una serie di altri antibiotici
Infezioni gastrointestinali:
- i fluorochinoloni rappresentano un passo avanti molto importante per il trattamento di molte forme di infezioni enteriche da moderate a gravi e sono i farmaci di elezione nei casi di febbre tifoide sia negli adulti che nei bambini la ciproflossacina si è dimostrata attiva contro il colera al pari delle tetracicline.
9O COOH NH OO 2O F COOHCOOHFCOOHCl N N Me N N1 N NNN N HN FHNHN Meacido pipemidico ciproflossacina sparflossacinaOO F COOHO F COOHCOOH N NN N N OH C N N3 HN CH
3levoflossacina Onorflossacinaacido nalidissico OO F COOHF COOHF COOH H NN NN NN FN O H NCH 23 Hflumechina oflossacina trovaflossacina Fchinoloni di terza generazionechinoloni di prima generazione chinoloni di seconda generazioneEvoluzione storica dei chinoloniFigura 1. 10OOO F COOHCOOHCOOH N NN N NNH C N3 HN acido pipemidicoacido nalidissico flumechinaOO OCOOHCOOH COOHO ON NO ONN N N Nacido piromidico acido ossolinico cinossacinaChinoloni di prima generazioneFigura 2. 11O OO F COOH F COOHF COOH N N N N NN N N HNHN H C3norflossacina peflossacina enossacinaOO OF COOHF COOH F COOHN NN N N NHN FN F HNH C3 CHF 3 ciproflossacinalomeflossacina (NY-198)flerossacina (AM-833) OO F COOHF COOH N NN N N O CHH CSN 33H C CH3 3 oflossacinaruflossacinaChinoloni di seconda generazioneFigura 3. 12NH O O2O O O OF OHF FOH OHH C3 N NH C H C3 3N N N NHN FHN HN OCH3CH3Grepaflossacina Sparflossacina Gatiflossacina(OPC-17116) (AT-4140) (AM-1155) O OFO O O O OH
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