Chimica farmaceutica - antibatterici chinolonici

F. Corelli e S. Pasquini

Antibatterici chinolonici

Acido nalidissico e chinoloni di prima generazione

La storia degli antibatterici chinolonici ha avuto origine con una scoperta casuale all'inizio degli anni sessanta. Nel corso di una sintesi alternativa della clorochina, i chimici della Sterling-Winthrop isolarono come sottoprodotto il composto (Figura 1), che risultò provvisto di una certa attività antibatterica. Ripetute modificazioni chimiche di questo lead permisero l'ottenimento di una varietà di analoghi strutturali che furono saggiati come antibatterici, arrivando così alla scoperta dell'acido nalidissico (Figura 1). Questo composto, dotato di moderata attività contro i germi gram-negativi, ha rappresentato il capostipite della famiglia dei chinoloni e fu introdotto in terapia nel 1963 come chemioterapico delle vie urinarie.

L'esordio in terapia dell'acido nalidissico (specialità in vendita in Italia: Bexatina, Nalidixin, Nalissina, Neg-Gram, Uralgin, Uri-Flor e Urogram) ha spronato un'intensa attività di ricerca nel campo dei chinoloni e negli anni sessanta e settanta si ebbe lo sviluppo di una serie di analoghi che costituiscono i cosiddetti chinoloni di prima generazione (Figura 2). Sebbene tutti questi composti presentino un atomo di azoto alla posizione 1, la struttura naftiridonica dell'acido nalidissico fu modificata ritornando al nucleo chinolonico (ad es. acido ossolinico) del lead originale. Si ebbe anche l'inserimento di altri atomi di azoto in posizione 2 (cinossacina) e 6 (acidi piromidico e pipemidico), mentre anelli addizionali vennero fusi alle posizioni 6 e 7 (acido ossolinico e cinossacina) o a ponte tra le posizioni 1 e 8 (flumechina). L'introduzione in 7 di ammine cicliche ha prodotto gli acidi piromidico e pipemidico. Il gruppo etilico in N1 fu mantenuto invece relativamente costante in quanto si riteneva allora che nessun sostituente più grande potesse essere compatibile con una buona attività antibatterica.

Rispetto all'acido nalidissico, questi chinoloni di prima generazione presentano aumentata attività contro i batteri gram-negativi, ma sono sostanzialmente privi di effetti verso i cocchi gram-positivi, e germi anaerobi. Tuttavia essi vengono ben assorbiti dopo somministrazione orale e raggiungono elevate concentrazioni nel tratto urinario, il che li rende utili come chemioterapici delle vie urinarie.

Chinoloni di seconda generazione

Un progresso sensibile nel settore dei chinoloni si ebbe nel 1980, allorché i chimici della Kyorin misero a punto la preparazione della norflossacina, derivante dalla combinazione di elementi strutturali dell'acido pipemidico (7-piperazina) e della flumechina (6-fluoro) (Figura 3). La norflossacina mostra una certa attività sui gram-positivi oltre ad una attività contro i gram-negativi superiore rispetto agli agenti precedenti, ma in pratica è ancora indicata soltanto per le infezioni del tratto urinario ed il trattamento di prostatiti ed infezioni trasmesse sessualmente (gonorrea), a causa dei suoi bassi livelli ematici e della scarsa distribuzione tissutale. La norflossacina è stato il primo fluorochinolone propriamente detto in quanto presenta non solo il fluoro in posizione 6, ma anche l'altro elemento strutturale fondamentale che è la piperazina in 7 (si dovrebbe forse parlare di fluoropiperazochinoloni). L'atomo di fluoro in 6 serve sia ad aumentare l'attività intrinseca nei confronti della DNA girasi che a facilitare la penetrazione all'interno del batterio. La sua funzione è cruciale, tanto che da allora in poi è stato mantenuto costante in tutti i chinoloni (fluorochinoloni).

Alcune delle modifiche apportate alla struttura della norflossacina (Figura 3) sembrano piuttosto modeste, ma in realtà sono in grado di alterare sensibilmente le proprietà dei composti risultanti, a dimostrazione del fatto che la struttura chimica influisce potentemente sulla attività biologica in questa classe di farmaci. Ad esempio, l'aggiunta di un gruppo metilico all'azoto distale della piperazina trasforma la norflossacina in peflossacina, che presenta una semi-vita più che doppia rispetto al farmaco madre. La enossacina, analogo naftiridonico della norflossacina, possiede grossomodo la stessa attività, ma migliore biodisponibilità. La contemporanea introduzione del metile nella piperazina e di altri atomi di fluoro porta alla flerossacina ed alla lomeflossacina, caratterizzati da lunghi tempi di semi-vita, tanto che entrambi questi composti vengono somministrati in dose unica giornaliera per il trattamento di svariate infezioni sistemiche.

La sostituzione del gruppo etilico in N1 con un gruppo ciclopropilico, modifica strutturale apparentemente modesta, ha di fatto rappresentato un altro passo avanti fondamentale. La ciproflossacina (Figura 3) possiede attività contro i germi gram-negativi e gram-positivi (chinolone ad ampio spettro). Introdotta in terapia nel 1987, è stato il primo chinolone ad essere largamente prescritto non solo per la cura delle solite infezioni delle vie urinarie, ma anche per trattare infezioni delle basse vie respiratorie, della pelle e delle articolazioni. Il gruppo ciclopropile della ciproflossacina ha soppiantato completamente l'etile come sostituente in N1 nello sviluppo dei fluorochinoloni successivi. Nei chinoloni di seconda generazione l'anello piperazinico rimane relativamente immodificato, mentre subirà modifiche anche notevoli nei composti di terza generazione.

I chinoloni di seconda generazione sono caratterizzati da attività buona o eccellente nei riguardi dei germi gram-negativi (la più potente è la ciproflossacina), ma attività modesta contro Staphylococcus aureus e solo marginale contro Streptococcus pneumoniae ed anaerobi. Queste deficienze nello spettro di azione hanno dato impulso allo sviluppo dei chinoloni di terza generazione.

Chinoloni di terza generazione

Questi nuovi composti (Figura 4) sono caratterizzati da aumentata novità e complessità strutturale, che hanno determinato nuove ed utili proprietà biologiche, quali attività contro cocchi gram-positivi (e, in particolare, S. pneumoniae) e, in certi composti della serie, contro anaerobi e patogeni atipici. In alcuni casi la maggior potenza di azione e l'ampiezza dello spettro di azione si coniuga con proprietà farmacocinetiche più favorevoli che permettono di somministrare questi composti una sola volta al dì.

In Figura 5 sono riportate schematicamente le variazioni strutturali principali dei chinoloni di terza generazione e dei composti attualmente in sviluppo. In sintesi, la sostituzione in 8 (alogeno o metossi) incrementa...