Chemioterapia generale, antibiotici, antivirali e antimicotici

Chemioterapia

Il termine “chemioterapia” venne coniato da Ehrlich nel 1907 per descrivere i suoi studi sul Trypanosoma brucei, che causava la malattia del sonno. Per Ehrlich la chemioterapia dovrebbe consistere nell’impiego mirato di composti chimici che si comportano come «pallottole magiche dotate di effetti selettivi sui microrganismi responsabili delle malattie infettive, con minima o assente tossicità per l’ospite». Oggi sappiamo in realtà che i chemioterapici, in misura diversa, vanno a interessare anche le cellule dell’ospite, effetto particolarmente evidente con i chemioterapici antineoplastici, ma che si verifica anche con le altre classi.

Classi di chemioterapici

La chemioterapia comprende:

• Antibiotici e antimicrobici
• Antimicotici
• Antiprotozoari
• Antielmintici
• Antivirali
• Antineoplastici

Antibiotici

Con il termine antibiotico si intende una molecola naturale, solitamente metabolita secondario di batteri, actinomiceti e funghi, finalizzato al mantenimento della sopravvivenza del microrganismo produttore. Gli antimicrobici, o chemioterapici, sono invece molecole ottenute per sintesi o semisintesi, attraverso modificazioni chimiche di analoghi strutturali. Con “agente antimicrobico” si possono indicare entrambi i precedenti.

Per l’impiego clinico gli agenti antimicrobici devono agire molto più selettivamente sull’agente responsabile di infezione che sull’ospite. Una scarsa selettività comporta una serie di effetti indesiderati, legati, ad esempio, alla distruzione della normale flora batterica. Antimicrobici molto selettivi non sono tossici per l’ospite ma possono comunque produrre effetti indesiderati dovuti alla struttura chimica dell’agente stesso.

La base della selettività è diversa per i vari antibiotici, ma in linea di massima dipende dai bersagli, che devono essere differenti nell’agente e nell’ospite. Un altro aspetto da considerare nella scelta dell’antibiotico è l’indice terapeutico, ossia il rapporto tra dose tossica (DT₅₀) e dose terapeuticamente efficace (DE₅₀): più è alto l’indice terapeutico, migliore è l’antibiotico o il chemioterapico.

Classificazione degli antibiotici

Un antibiotico, per poter esplicare la propria attività deve:

• Entrare nella cellula batterica
• Legarsi al bersaglio
• Inibire il processo in questione
• Non venire modificato dalla cellula infettante

Spettro d'azione

In base allo spettro d’azione, consistente nelle specie batteriche verso le quali il farmaco possiede attività terapeutica, possiamo suddividere gli antibiotici nelle seguenti categorie:

• Spettro ristretto: la molecola è attiva solo verso alcuni batteri (es. isoniazide è attiva solo sui micobatteri)
• Spettro esteso: la molecola è attiva sia verso i Gram-positivi che alcuni Gram-negativi (es. penicilline)
• Ampio spettro: la molecola è attiva sia contro i Gram-positivi che Gram-negativi (es. tetraciclina e cloramfenicolo)

Attività degli antibiotici

A seconda del tipo di attività invece individuiamo:

• Battericidi: uccidono i germi suscettibili. Sono preferibili in situazioni nelle quali le difese dell’ospite sono inefficaci per l’eliminazione dei germi (es. pazienti immunodepressi, endocarditi, meningiti).
• Batteriostatici: inibiscono lo sviluppo dei germi suscettibili. La terapia deve durare a lungo, onde permettere ai fattori umorali e cellulari dell’immunità di eradicare l’agente dell’infezione.

La differenza tra i due termini è in qualche modo arbitraria in quanto questa proprietà dipende da:

• Fase di crescita batterica
• Concentrazione dell’antibiotico
• Specie batterica su cui l’antibiotico agisce

Modalità di attività antibatterica

Possiamo fare una distinzione anche in base alla modalità di attività antibatterica:

• Attività tempo-dipendente: l’effetto è abbastanza lento o dipende dal tempo durante il quale la concentrazione del farmaco viene mantenuta al di sopra della minima concentrazione inibente
• Attività concentrazione-dipendente: la potenza e la rapidità d’azione risultano essere tanto maggiori quanto più elevata è la concentrazione massima o l’esposizione globale al farmaco

Ne deriva che il regime posologico più vantaggioso da un punto di vista farmacologico sia rappresentato da:

• Plurifrazionamento della dose sino all’infusione continua per gli antibiotici tempo-dipendenti, che consente di mantenere una concentrazione costante superiore alla MIC
• Mono- o bi-somministrazione giornaliera per i farmaci concentrazione-dipendenti

Caratteristiche chimico-fisiche

Un’ulteriore classificazione è effettuata in base alle caratteristiche chimico-fisiche:

• Antibiotici idrofili: sono attivi soltanto nei confronti di microrganismi patogeni extracellulari. Sono caratterizzati da un basso volume di distribuzione e nella maggior parte dei casi sono eliminati per via renale in forma immodificata. Nella scelta di un antibiotico idrofilo bisogna quindi tenere in considerazione la tipologia di infezione (intracellulare o extracellulare) e le funzionalità renale ed epatica del paziente
• Antibiotici lipofili (es. cloramfenicolo): sono attivi nei confronti anche dei patogeni intracellulari, e sono caratterizzati da un ampio volume di distribuzione e da un’eliminazione prevalentemente epatica mediante biotrasformazione. Data la possibilità di entrare all’interno delle cellule eucariotiche, possono determinare tossicità anche a questo livello, ad esempio disturbando la respirazione mitocondriale o l’attività ribosomiale.

Resistenza batterica

Per resistenza batterica si intende la capacità del microrganismo infettante di contrastare l’attacco da parte del farmaco chemioterapico. Questa può instaurarsi con due tipi di meccanismo differenti:

• Meccanismi intrinseci: ad esempio i Gram-negativi sono naturalmente resistenti ai glicopeptidi, mentre i Gram-positivi alle polimixine
• Meccanismi non intrinseci, che non sono propri di una specie batterica ma vengono acquisiti con il tempo

La possibilità di efficacia di un chemioterapico è stata influenzata dal loro uso e abuso, e la resistenza agli antibiotici può essere uno dei fattori che contribuiscono al fallimento della terapia. La resistenza può essere instaurata su base genetica, per mutazioni del gene e quindi trasmissione verticale alle cellule figlie o per scambio di materiale genetico tramite il pilo sessuale all’interno di specie batteriche simili (trasmissione orizzontale).

Meccanismi biochimici della resistenza

I meccanismi biochimici della resistenza sono:

• Inattivazione dell’antibiotico mediante produzione di enzimi in grado di alterarne le caratteristiche chimiche
• Modificazione del sito bersaglio
• Alterazione della permeabilità cellulare, ad esempio agendo sulle porine
• Vie metaboliche alternative o modificate
• Incapacità a metabolizzare il pro-farmaco

Criteri di scelta

Davanti a un paziente con un’infezione si possono intraprendere tre principali scelte terapeutiche:

1. Terapia empirica, ossia la scelta di un antibiotico in base alla diagnosi eziologica più probabile in relazione a età del paziente, sede dell’infezione, sintomatologia, etc. La copertura è garantita dall’associazione di più antibiotici, come clindamicina e gentamicina, efficaci contro Gram-positivi, Gram-negativi e anaerobi, oppure da un solo antibiotico ad ampio spettro come imipenem/cilostatina.
2. Terapia definitiva, in cui la risposta definitiva si ha attraverso l’analisi colturale con antibiogramma, che ci informa della specie batterica, gli antibiotici efficaci e con quale potenza agiscono. Possono presentarsi i seguenti casi:
   • Se si tratta di un’infezione da Gram-positivi, si mantiene la copertura nei confronti di questi batteri, mentre si interrompe la terapia contro i Gram-negativi e gli anaerobi
   • Se si tratta di un’infezione da Gram-negativi, si mantiene la copertura nei confronti di questi batteri, mentre si interrompe la terapia contro i Gram-positivi e gli anaerobi
   • Se si tratta di un’infezione da anaerobi, si prosegue la copertura verso gli anaerobi mentre si interrompono le altre
   • Se l’infezione è sostenuta da una flora mista, si continua la terapia ad ampio spettro instaurata inizialmente
3. Profilassi. I parametri quantitativi in vitro per la valutazione dell’attività di un determinato antimicrobico su un ceppo batterico sono:
   • Concentrazione Minima Inibente (CMI): concentrazione più bassa che inibisce lo sviluppo visibile del ceppo infettante in condizioni standard
   • Concentrazione Minima Battericida (CMB): la più bassa concentrazione di antibiotico che uccide il 99.9% dell’inoculo in un tempo e in condizioni standard

Un altro aspetto da considerare è la durata di esposizione necessaria, considerando anche l’eventuale effetto persistente nel tempo (effetto post-antibiotico), ossia il tempo in cui nonostante sia finita la cura antibiotica (e l'antibiotico ha quindi raggiunto una dose inferiore alla concentrazione minima inibitoria) viene ancora esercitato un effetto inibitorio sulla crescita dei batteri. Per alcuni antibiotici battericidi come i β-lattamici, l’effetto è tempo-dipendente pertanto è necessario mantenere quanto più costante possibile concentrazioni superiori alla MIC nel sito d’infezione. Per altri, come gli aminoglicosidi o i fluorochinoloni, l’attività battericida è concentrazione-dipendente, tanto migliore quanto più alto è il livello di esposizione, anche se questa avviene a intervalli non continui.

Effetti dell'associazione di farmaci antimicrobici

L’utilizzo di farmaci antimicrobici in associazione può produrre effetti differenti:

• Effetto sinergico, quando i due farmaci combinati determinano inibizione della moltiplicazione batterica a concentrazioni uguali o inferiori al 25% della MIC di ciascun farmaco da solo. Ne è un esempio la combinazione di acido clavulanico e amoxicillina nella preparazione Clavulin® o Augmentin®: l’amoxicillina ha attività battericida, ma in assenza di acido clavulanico viene distrutta dalle β-lattamasi batteriche; in presenza di acido clavulanico, invece, che di per sé non ha effetto antibatterico ma anti-β-lattamasi (substrato suicida), l’amoxicillina può agire liberamente
• Effetto additivo, quando la metà della concentrazione di ciascun farmaco è sufficiente per inibire la crescita batterica
• Antagonismo, quando i due farmaci si ostacolano a vicenda e quindi per ottenere l’effetto inibitorio è necessaria più della metà della MIC di ciascun farmaco

Indicazioni cliniche all'uso di associazioni di farmaci antimicrobici

Le indicazioni cliniche all’uso di associazioni di farmaci antimicrobici sono:

• Terapia empirica di un’infezione la cui causa non sia nota: nel trattamento della polmonite acquisita in comunità si può associare un macrolide, per Mycoplasma, e la cefuroxima, per gli Pneumococchi e i patogeni Gram-negativi
• Terapia di infezioni batteriche miste: nel caso di setticemia si può tentare di avere la copertura più vasta possibile con associazioni come antistafilococco (es. nafcillina) e farmaco ad azione su batteri Gram-negativi (es. gentamicina o altro aminoglicoside). Nella peritonite conseguente a perforazione del colon si può invece procedere con la somministrazione di un farmaco attivo contro i coliformi (es. aminoglicoside) con uno attivo contro anaerobi e batteri Gram-positivi (es. clindamicina), oppure con l’associazione di un β-lattamico con un inibitore delle β-lattamasi
• Raggiungimento di sinergismo: questo può essere utile in caso di endocardite da Enterococchi o Streptococchi viridans (es. penicillina + streptomicina o gentamicina)
• Prevenire o ritardare l’insorgenza di resistenza: ad esempio nella tubercolosi, la combinazione di isoniazide ed etambutolo

Fattori da considerare nella scelta della terapia antibiotica

È importante individualizzare la terapia antibiotica, prendendo in considerazione fattori relativi al batterio, all’ospite e al farmaco:

• Fattori batterici:
  • Identità del batterio
  • Sensibilità al farmaco
• Fattori dell’ospite:
  • Via di somministrazione perseguibile in quel paziente
  • Allergie
  • Funzione renale: in corso di insufficienza renale, alcuni farmaci non richiedono la modificazione del dosaggio, come il cefaclor, la doxiciclina, l’eritromicina, il metronidazolo e la clindamicina. Altri richiedono una modifica del dosaggio solo in caso di grave insufficienza renale, come l’amoxicillina, l’ampicillina, la penicillina V, il cefuroxime, la cefalexina e la ciprofloxacina. Alcuni sono invece controindicati in corso di insufficienza renale, in particolare le tetracicline
  • Funzione epatica: in caso di insufficienza epatica è importante usare con cautela clindamicina, eritromicina, metronidazolo e tetracicline
  • Funzione digerente
  • Funzione del sistema immunitario
  • Altre malattie sottostanti
  • Altre terapie
  • Età: nell’anziano sono raccomandabili poche somministrazioni di farmaci con poche interazioni, e sono preferibili forme farmaceutiche liquide. Le cefalosporine possono essere utilizzate, ma con riduzione della dose, per evitare eventuali effetti nefrotossici, mentre sono sconsigliate le tetracicline per la tossicità renale
  • Gravidanza: si ha un aumento dell’acqua corporea, per cui i farmaci saranno maggiormente diluiti; inoltre, si ha una maggiore eliminazione in quanto il progesterone aumenta il metabolismo. È importante considerare anche la teratogenicità: penicilline, cefalosporine e macrolidi hanno teratogenicità pressoché nulla, mentre le tetracicline possono comportare anomalie scheletriche, ritardi di crescita e pigmentazione dei denti
• Fattori del farmaco:
  • Attività sul patogeno
  • Capacità di raggiungere il sito di infezione
  • Interazione con altri farmaci
  • Vie di somministrazione disponibili
  • Frequenza di dosaggio
  • Gusto
  • Costo

Modalità di somministrazione

Le modalità di somministrazione di un farmaco antibatterico comprendono diversi aspetti:

• Dosaggio
• Via di somministrazione
• Intervallo fra le dosi
• Durata del trattamento: varia notevolmente a seconda del microrganismo responsabile dell’infezione. Nella maggior parte dei casi ha una durata di alcuni giorni (3-7 giorni), ma in alcune situazioni sono richieste terapie di alcune settimane (es. febbre tifoide, scarlattina, meningiti, sepsi) o di alcuni mesi (es. malattia reumatica, tubercolosi, lebbra).

In linea generale si può affermare che:

• È necessario proseguire il trattamento fino alla guarigione completa clinica del paziente, quindi sino a scomparsa completa della sintomatologia soggettiva e obiettiva
• Prima di formulare un giudizio negativo sull’efficacia del trattamento è necessario attendere 5 o 6 giorni
• È necessario continuare la terapia fino alla negativizzazione del repertocolturale

Cause di insuccesso

Le cause di insuccesso della terapia antibiotica possono essere legate a:

• Cause legate al farmaco:
  • Farmaco inappropriato
  • Dose o periodo di trattamento inadeguati
  • Scarsa biodisponibilità
  • Scarsa penetrazione nel sito d’infezione
  • Rapida eliminazione
• Cause legate all’ospite:
  • Scarse difese immunitarie
  • Presenza di focolai purulenti, corpi estranei, tessuto necrotico
• Cause legate al patogeno:
  • Farmaco-resistenza
  • Infezione mista, di cui solo parte dei germi responsabili è suscettibile
  • Sovrapposizione di nuovi patogeni

I β-lattamici

I β-lattamici rappresentano gli antibiotici di prima scelta in molte terapie. Comprendono:

• Penicilline
• Cefalosporine
• Carbapenemici
• Monobattami

Si tratta di composti accomunati dalla presenza dell’anello β-lattamico, mentre quello che li differenzia è la variazione dei sostituenti. Affinché l’antibiotico svolga la sua azione, è necessario che l’anello β-lattamico sia integro: se le β-lattamasi lo aprono, la molecola perde la sua funzione.

Nell’ultima immagine vediamo nello specifico la struttura della penicillina e i suoi prodotti di idrolisi enzimatica: l’azione determina il distacco di un sostituente dall’anello β-lattamico e quindi la formazione dell’acido 6-amino-penicillanico, da cui si possono ottenere, con l’aggiunta di vari sostituenti, tutte le penicilline.