Principi di chemioterapia

Meccanismi di azione dei farmaci antibiotici

CLORAMFENICOLO, LINCOSAMIDI, OXAZOLIDINONI, STREPTOGRAMINE e PLEUROMITILINE: inibiscono la formazione del legame peptidico, quindi è inibita anche la sintesi proteica = effetto batteriostatico. Questi farmaci si vanno a legare o in prossimità del sito A, o in prossimità del sito P o in entrambi.

AMINOGLICOSIDI: Impiegati principalmente nel trattamento di infezioni da batteri Gram-negativi. Sono molecole cariche senza biodisponibilità orale, quindi richiedono somministrazione parenterale.

STREPTOMICINA: È il capostipite (scoperto nel 1944) ed i derivati sono: NEOMICINA, KANAMICINA, PAROMOMICINA, GENTAMICINA, TOBRAMICINA, NETILMICINA, AMIKACINA. Si legano all'rRNA 16S della subunità 30S e determinano effetti dose-dipendenti sulla sintesi proteica. A basse concentrazioni causano errori di decodifica, mentre a concentrazioni più alte bloccano la sintesi proteica (meccanismi non pienamente chiariti, blocco della traslocazione ed induzione di traslocazione inversa).

intrappolamento deistart codon).ribosomi a livello dello BATTERICIDI.A differenza degli altri inibitori della sintesi proteica batterica sonoAZIONE SINERGICA con antibatterici β-lattamici → l’inibizione della sintesi dellaparete batterica aumenta l’ingresso degli aminoglicosidi nella cellula batterica (èfrequente l’associazione di β-lattamici (aumentano la permeabilità ad altre sostanze) eaminoglicosidi; tale effetto sinergico è in netto contrasto con l’azione antagonista deglialtri inibitori della sintesi proteica nei confronti dell’azione dei β-lattamici).Tre meccanismi di sviluppo resistenza: (1) produzione mediante plasmidi di transferasiche inattivano il farmaco; (2) alterazione o eliminazione delle porine con conseguenteriduzione dell’ingresso di farmaco; (3) mutazioni a livello del sito di legame sullasubunità 30S del ribosoma. 41 ototossicitàEffetti collaterali generali (ipersensibilità,

febbre) e specifici: (sinefrotossicità insufficienza renalelocalizzano a livello del labirinto), (in particolareacuta. Tendono a ripartirsi a livello tubulare nei nefroni e a determinare danno) eblocco neuromuscolare paralisi respiratoria.+MIC = concentrazione minima inibente che si deve avere per ottenere il 90%90dell’inibizione. I farmaci sviluppati più recente presentano unospettro d’azione più ampio, aumenta la resistenza all’inattivazione enzimatica ed aumenta la potenza (servono concentrazioni maggiori per avere lo stesso effetto farmacologico).

MECCANISMI ALLA BASE DELL’AZIONE BATTERICIDA DEGLI AMINOGLICOSIDINel pannello A ci sono due residui (A1492 e A1493) sull’RNA ribosomiale 16S che sono fondamentali per l’azione di codifica.Nel pannello C si ha l’RNA ribosomiale 16S, l’RNA messaggero (in blu) ed il tRNA perfettamente complementare al codone sul messaggero. Quando si ha l’accoppiamento specifico codone-anticodone,

i due residui(A1492 e A1493) cambiano orientamento(conformazione). Questo cambiamentocomunica alla subunità 30S del ribosoma,che la codifica è corretta e permette diprocedere col legame peptidico.Se entra un tRNA sbagliato, non si hal'appaiamento specifico, non si ha il cambiodi conformazione e non parte il segnale dicorretta codifica avvenuta.Nel panello B si ha il PAR (paromomicina = amminoglicoside) e i due residui hannocambiato conformazione per la presenza del farmaco amminoglicoside. Cioè, hannoassunto la conformazione che dovrebbero assumere il presenza dell'accoppiamentospecifico, anche in assenza del tRNA.Nel pannello D si ha il farmaco amminoglicoside e vari tRNA, con cambiamentoconformazionale dei residui. Quindi in presenza di farmaci, qualsiasi tRNA vieneconsiderato corretto, per questo vengono inserite triplette errate cheportano alla formazione di proteine aberranti.42Queste proteine aberranti possonoandare ad inserirsi nella membranacellulare,

aumentando l'ingresso diamminoglicoside (effetto dose-dipendente). Quindi si arriva ad una situazione in cui la sintesi proteica è completamente arrestata, si sono accumulate una enorme quantità di proteine aberranti che porta alla morte della cellula = modello di Davis.

SPECTINOMICINA

Si lega all'rRNA 16S (sito diverso da aminoglicosidi). Permette la formazione del ribosoma 70S, ma blocca la traslocazione. A differenza degli aminoglicosidi non induce errori di decodifica => batteriostatico e non battericida. Somministrato per via parenterale come terapia alternativa per la gonorrea.

TETRACICLINE e GLICILCICLINE

Clortetraciclina, Ossitetraciclina, Tetraciclina, Demeclociclina, Metaciclina, Doxiciclina, Minociclina. Antibiotici batteriostatici ad ampio spettro ampiamente utilizzati in clinica. Differenze di efficacia dovute prevalentemente ad aspetti di farmacocinetica. Legano in modo reversibile l'rRNA 16S e inibiscono la sintesi proteica bloccando il legame.

dell'aminoacil-tRNA al sito A del complesso ribosoma-RNA. La notevole selettività per le cellule batteriche risiede nell'accumulo attivo nelle cellule batteriche e non in quelle umane (diffusione passiva attraverso le porine nei Gram-negativi, trasporto attivo nei Gram-positivi, assenza di trasporto attivo nelle cellule eucariote).

Resistenza insorge a seguito di: pompe di efflusso codificate da plasmidi, produzione di proteine che interferiscono con il legame al ribosoma, inattivazione enzimatica.

Interazione con cibi ricchi di calcio e farmaci contenenti cationi di- e tri-valenti (antiacidi) → somministrazione a stomaco vuoto.

Tossicità renale ed effetti avversi a livello gastrointestinale (nausea e vomito); escrete con bile e urine (eccezione doxiciclina).

Tigeciclina (glicilcicline) → antibiotico ad ampio spettro approvato nel 2005 per la somministrazione i.v. nel trattamento di infezioni cutanee e addominali severe.

MACROLIDI e KETOLIDI

Prendono il

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proprio nome dalla presenza in un grande anello lattone a cui sonoattaccati uno o più deossi-glucidi. Eritromicina è il capostipite, azitromicina eclaritromicina sono due derivati semisintetici a più ampio spettro d’azione.Importanti soprattutto per il trattamento di infezioni polmonari, compresa la malattiaLegionella).del Legionario (attività intracellulare nei confronti diSi legano all’rRNA 23 S bloccando la fase di traslocazione (bloccano il canale di uscitada cui dovrebbe emergere il peptide nascente) → BATTERIOSTATICI.Lo sviluppo di resistenza è generalmente determinato da plasmidi (produzione diesterasi), da mutazioni cromosomiche a carico del sito di legame sull’rRNA 23S, daridotta permeabilità al farmaco (raro) o aumentato efflusso (più comune).L’enzima metilasi modifica il bersaglio molecolare dei macrolidi, riducendone il legamee determinando resistenza a farmaci non correlati strutturalmente ma

Dal meccanismo d'azione simile (clindamicina e streptogramina B). Effetti collaterali eritromicina: gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, talvolta anoressia), epatite colestatica (febbre, ittero, alterata funzionalità epatica), inibizione enzimi CYP450. Azitromicina e claritromicina più tollerati (effetti a livello epatico). Telitromicina (ketolide approvato FDA 2004): analogo semisintetico dell'eritromicina, meccanismo d'azione simile a macrolidi ma con sito di legame aggiuntivo sull'rRNA23S (più elevata affinità) che lo rende efficace nel trattamento di infezioni resistenti a macrolidi; coinvolto in numerose interazioni tra farmaci e in necrosi epatica fulminante (rara). CLORAMFENICOLO44 Antibiotico BATTERIOSTATICO ad ampio spettro attivo contro batteri Gram-positivi e (Haemophilus Influenzae, Neisseria Meningitidis, Bacterioides). Impiego sistemico limitato per la potenziale tossicità severa.

(usato occasionalmente, esolo in presenza di resistenza o allergie gravi ad altri antibatterici, nel trattamento difebbre tifoide, meningite batterica, malattia da rickettsia).

Si lega all’rRNA 23S inibendo la formazione del legame peptidico (sembra occupare unsito che interferisce con l’appropriato posizionamento dell’aminoacil-tRNA nel sito Adel ribosoma).

Due meccanismi principali di sviluppo resistenza: selezione di popolazioni batterichecon ridotta permeabilità (meno rilevante), diffusione di acetiltransferasi codificata daplasmide che inattiva il farmaco (clinicamente più rilevante).

Tossicità principalmente dovuta all’inibizione della sintesi proteica MITOCONDRIALE:sindrome del bambino grigio (mancanza di efficace sistema di coniugazione con acidoglucuronico nel neonato e conseguente accumulo di livelli tossici => nausea, vomito,flaccidità, ipotermia, colorazione grigia, difficoltà respiratorie, acidosi

metabolica),effetti gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea) e depressione dell'eritropoiesi sono reversibili e dose-dipendenti, anemia aplastica (rara ma potenzialmente fatale, dovuta a cause idiopatiche)

Inibendo CYP450 aumenta emivita di alcuni farmaci (fenitoina, warfarin).

Antagonizza effetto battericida di penicilline e aminoglicosidi.

TIAMFENICOLO

Derivato semisintetico del cloramfenicolo, ottenuto per sostituzione del nitrogruppo con un radicale metilsulfonico → minore penetrazione endocellulare, minore metabolismo epatico, maggiore tollerabilità, minori manifestazioni ematologiche, assorbimento più lento.

Utilizzato, oltre che per le medesime indicazioni terapeutiche del cloramfenicolo, Salmonella. anche per infezioni epatobiliari e dei portatori di I principali effetti avversi sono effetti ematici precoci a carico di eritrociti, leucociti, piastrine, soprattutto in presenza di insufficienza renale.

LINCOSAMIDIClindamicina è il capostipite. Inibisce la