Principi di chemioterapia

CHEMIOTERAPIA Prof. Bedini

La chemioterapia è la branca della farmacologia che studia farmaci ad azione il più

mirata e selettiva possibile nei confronti di “patogeni invasori” (agenti eziologici

Chemioterapia

infestanti e che quindi invadono) → esistono quindi una

antimicrobica Chemioterapia

(batteri, miceti, protozoi, elminti e virus) e una

antitumorale (le neoplasie non sono di origine microbica ma la patologia è data da

cellule che proliferano in modo incontrastato ed invadono l’organismo ospite e cioè

l’uomo). ANTIBIOTICO antimicrobico di origine naturale

=

CHEMIOTERAPICO antimicrobico di origine sintetica

=

Soprattutto inizialmente farmaci attivi contro alcune infezioni microbiche hanno

dimostrato anche una certa attività antitumorale e viceversa, perché magari colpivano

cellule che fossero in grado di proliferare e replicare in maniera incontrollata ed

invadere un organismo ospite.

L’OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) ha stimato che, nel 2004, su 59 milioni

di morti nel mondo 11 milioni sono state causate dalle cinque maggiori malattie

infettive e 7,4 milioni da 4-5 neoplasie maligne. Quindi il trattamento di queste

patologie è di una notevole rilevanza clinica e quindi ci sono diverse classi di farmaci a

disposizione con profili di efficacia buona, ma migliorabile oppure con profili di

efficacia scarsa ed elevata tossicità. Per questa è importante una continua attività di

ricerca per arrivare a terapia sempre più efficaci e sicure.

Ci sono anche strategie non direttamente farmacologiche per combattere patogeni

infettivi e tumori → interventi di sanità pubblica, vaccinazioni (vaiolo), riduzione

screening

carcinogeni ambientali, modificazione stili di vita, precoce (mammografia,

test citologico di Papanicolau, colonscopia).

La terapia farmacologica resta lo strumento principale per combattere patologie

infettive e tumori → sviluppo di resistenza ed importanza della ricerca; importanza

della prescrizione appropriate.

Meccanismi di tossicità selettiva

La tossicità selettiva è lo scopo principale della chemioterapia antimicrobica e

antitumorale è colpire selettivamente funzioni (effettori, proteine, vie metaboliche)

cruciali per la sopravvivenza e la replicazione di patogeni o cellule tumorali, a

concentrazioni tali da non alterare quelli dell’ospite = possibilità di un farmaco di

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colpire una funzione che è propria del patogeno, essenziale per il patogeno, ma non

così essenziale per l’ospite, in modo da colpire il patogeno e risparmiare l’ospite.

Le differenze tra i bersagli farmacologici di ospite e patogeno possono andare da

intere proteine a singoli amminoacidi.

Questo si differenzia in relazione a tipologie diverse di bersaglio:

UNICO

: via metabolica, effettore, struttura che è presente solo nel patogeno

 (non nell’ospite). Un esempio classico è la parete batterica che presenta una

struttura di peptidoglicano. Colpiranno molto bene il patogeno e non colpiranno

l’ospite. Questo bersaglio ci dà il profilo di sicurezza e selettività migliore.

SELETTIVO : enzima, effettore, via

 metabolica, struttura che è presente sia nel

patogeno che nell’ospite, ma in isoforme

sufficientemente diverse da essere

distinguibili dai farmaci (es: RNApolimerasi

nelle isoforme del patogeno). Meno sicuri.

COMUNE : colpiscono una funzione che è la

 stessa nel patogeno e nell’ospite, per cui le

cellule dell’ospite sono colpite al pari di quelle

del patogeno. La differenza è che queste

funzioni sono più importanti per il patogeno

che per l’ospite (es: cellule tumorali).

PROFILO DI SICUREZZA: unico > selettivo > comune

INDICE TERAPEUTICO: dose tossica/dose terapeutica

Da qui si riscontra l’importanza di conoscere sempre meglio la biologia di patogeni e

cellule tumorali.

BIOLOGIA della CELLULA BATTERICA e FARMACI ANTIBATTERICI

I batteri sono cellule procarioti e presentano spesso bersagli unici di intervento

farmacologico, ovvero strutture presenti unicamente nei batteri e non nelle cellule

dell’ospite, così da permettere un intervento più efficace e più sicuro.

Gli antibatterici attualmente disponibili colpiscono: sintesi della parete cellulare;

trascrizione e traduzione; replicazione e riparo del DNA.

batteriostatico

Gli antibatterici possono avere effetto (= arresta la crescita e la

proliferazione dei batteri, poi il sistema immunitario dell’ospite interviene

all’eliminazione. Es: inibitori sintesi proteica ad eccezione degli aminoglicosidi) o

battericida (= determina direttamente la morte del batterio. Es: penicilline e

cefalosporine). La differenza è importante a seconda del paziente, un paziente con

sistema immunitario compromesso non è in grado di intervenire dopo

somministrazione di un farmaco con effetto batteriostatico.

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L’effetto clinico dei farmaci batteriostatici richiede che il sistema immunitario

dell’ospite sia competente.

Effetto batteriostatico o battericida sono importanti nel caso di terapia combinata:

l’associazione di un batteriostatico con un battericida può avere effetti di

antagonismo (es. tetraciclina + penicillina) perché i farmaci battericidi per esplicare

la propria azione di uccisione dei batteri funzionano quanto più i batteri sono in fase di

proliferazione attiva, cosa che non si verifica in presenza di batteriostatici.

Se si associano insieme due o più battericidi (es. penicillina + amminoglicoside) o due

additivo

o più batteriostatici (es. inibitori DHFR + sulfonamidi) si ha un effetto se non

sinergico di questa associazione.

Siti d’azione dei farmaci antibatterici

Sintesi del peptidoglicano

 Trascrizione e traduzione

 Inibizione/alterazione di sintesi ed integrità del DNA

 APPROCCIO FARMACOLOGICO alla TERAPIA ANTIBATTERICA

Trattamento antibiotico deve essere il più efficace possibile → importante la scelta

della «molecola giusta» abbinata al corretto impiego.

Scegliere non l’antibiotico più potente ma quello più adatto → in grado di raggiungere

in modo ottimale sede di infezione a concentrazioni idonee.

Nella scelta del farmaco è importante anche la localizzazione dell’infezione → colpire i

microorganismi nella sede dove questi si sviluppano → importante la conoscenza di

proprietà fisico-chimiche, farmacodinamiche e farmacocinetiche degli antibatterici.

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Nei grafici sono rappresentati intervalli di dosaggio in ore e concentrazione

dell’antibiotico a seguito della somministrazione.

Bisogna considerare se l’attività battericida è:

Tempo-dipendente = se il farmaco non permane per un tempo sufficiente nel

sito di infezione il farmaco non sarà efficace. Ad esempio per i farmaci che

devono essere assunti per 6-7 giorni (antibiotico = bisogna rispettare le

tempistiche anche se si notano effetti prima del termine).

Concentrazione-dipendente = il dosaggio sarà intervallato per garantire elevate

concentrazioni di farmaco al bersaglio, senza la necessità di un tempo

prolungato. RESISTENZA ai FARMACI ANTIMICROBICI

Lo sviluppo di resistenza è il principale problema della terapia antimicrobica → la

resistenza ai farmaci attualmente a disposizione sta emergendo rapidamente, il tasso

di introduzione di nuovi farmaci è lento.

La resistenza rende i farmaci meno attivi o non attivi del tutto, è un problema poiché si

rischia di non poter curare patologie che fino a prima erano curabili. La resistenza

compare più rapidamente dello sviluppo di un nuovo farmaco (può richiedere fino a

10-15 anni).

Patologie in passato curabili (gonorrea, febbre tifoide) stanno diventando difficili da

trattare, vecchi patogeni killer (tubercolosi, malaria) stanno diventando sempre più

resistenti.

Multi-Drug Resistance (MDR) (99% dei casi di gonorrea in Cina, 60% delle infezioni

nosocomiali che si contraggono in ospedale da Gram+ negli USA, 5% dei casi di

tubercolosi nel mondo, con picchi del 15-25% in alcune regioni dell’Asia) = resistenza

a molti farmaci.

Le cellule dei microorganismi patogeni tendono naturalmente ad evolvere in risposta a

pressione selettiva → lo sviluppo di resistenza ai farmaci antimicrobici diventa alla fine

una conseguenza inevitabile della terapia farmacologica di tali patogeni.

Che cos’è l’antibiotico-resistenza? La capacità di un batterio di non risentire

dell’azione di un antibiotico che, in condizioni normali e allo stesso dosaggio, era stato

efficace contro di esso. La resistenza agli antibiotici, o antibiotico-resistenza, è un

fenomeno attraverso il quale un batterio risulta essere resistente a uno o più farmaci

antimicrobici.

Le cause:

Eccessivo impiego di antibiotici nell’assistenza sanitaria

 Eccesso di prescrizione da parte dei medici e fenomeno del “left-over”

 (rimanenza di un antibiotico utilizzato in passato per patologie che non sono di

origine batterica)

Impiego massiccio di antibiotici negli allevamenti di animali destinati

 all’alimentazione umana

Utilizzo di concimi organici provenienti dai suddetti allevamenti

 Acque reflue di aziende farmaceutiche e scarichi cittadini e ospedalieri



La resistenza si suddivide in:

INNATA: insensibilità costituzionale del batterio stesso nei confronti

 dell'antibiotico 4

ACQUISITA: batterio diventa resistente in seguito all’acquisizione di

 modificazioni genetiche

Oggi la resistenza agli antibiotici rappresenta una grande sfida globale per

la sanità pubblica

ESKAPE Enterococcus

Resistenza multifarmaco dei patogeni , acronimo che racchiude

spp., Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii,

Pseudomonas aeruginosa ed Enterobacteriaceae resistenti a cefalosporine, chinoloni e

carbapenemi. Klebsiella pneumoniae

- aumento delle percentuali di resistenza di ai

fluorochinoloni, alle cefalosporine di terza generazione e agli aminoglicosidi.

Escherichia coli

- resistenza di alle cefalosporine di terza generazione è

aumentata in modo significativo, dal 9,6 % al 12,0 %, tra il 2011 e il 2014.

Acinetobacter

- per specie sono state riportate percentuali >50 % di isolati con

resistenza combinata per fluorochinoloni, aminoglicosidi e carbapenemi =

quindi anche i farmaci più recenti

Staphylococcus aureus

- resistenza di alla meticillina (MRSA) è diminuita tra il

2011 e il 2014, ma questa diminuzione è meno pronunciata rispetto al

precedente periodo di 4 anni. Enterobacteriaceae

- aumento della prevalenza di resistenti ai carbapenemi

(CRE)

Qual è la differenza tra resistenza agli antibiotici e antimicrobici? La resistenza agli

antibiotici si riferisce specificamente alla resistenza agli antibiotici che si verifica nei

batteri comuni che causano infezioni. La resistenza agli antimicrobici è un termine più

ampio, che comprende la resistenza ai farmaci per il trattamento di infezioni causate

anche da altri microbi, come parassiti (ad esempio malaria), virus (ad esempio HIV) e

funghi (ad esempio Candida).

Perché la resistenza antimicrobica è una preoccupazione globale? Nuovi meccanismi di

resistenza emergono e si diffondono a livello globale minacciando la nostra capacità di

trattare malattie infettive comuni, con conseguente morte e disabilità di individui che

fino a poco tempo fa potevano continuare un normale corso della vita. Senza un

efficace trattamento anti-infettivo, molti trattamenti medici standard falliranno o si

trasformeranno in procedure a rischio molto elevato. Uccisioni di resistenza agli

antimicrobici Le infezioni causate da microrganismi resistenti spesso non rispondono al

trattamento standard, con conseguente malattia prolungata, maggiori spese sanitarie

e un maggiore rischio di morte. Ad esempio, si stima che le persone affettano da

MRSA (Staphylococcus aureus resistente alla meticillina, un'altra fonte comune di

infezioni gravi nella comunità e negli ospedali) abbiano il 64% di probabilità in più di

morire rispetto alle persone con una forma non resistente all'infezione. La resistenza

agli antimicrobici ostacola il controllo delle malattie infettive La resistenza agli

antimicrobici riduce l'efficacia del trattamento, così i pazienti rimangono infettivi per

un tempo più lungo, aumentando il rischio di diffusione di microrganismi resistenti ad

altri. La resistenza agli antimicrobici aumenta i costi dell'assistenza sanitaria Quando

le infezioni diventano resistenti ai farmaci di prima linea, devono essere utilizzate

terapie più costose. Una maggiore durata delle malattie e delle cure, spesso negli

ospedali, aumenta i costi sanitari e l'onere economico per le famiglie e le società.

Situazione attuale - Il rapporto dell'OMS del 2014 sulla sorveglianza globale della

resistenza antimicrobica ha rivelato che la resistenza agli antibiotici non è più una

previsione per il futuro; sta accadendo in questo momento, in tutto il mondo, e sta

mettendo a rischio la capacità di trattare infezioni comuni nella comunità e negli

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ospedali. Senza un'azione urgente e coordinata, il mondo si sta dirigendo verso un'era

post-antibiotica, in cui infezioni comuni e lesioni minori, che sono state curabili per

decenni, possono ancora una volta uccidere.

Il fallimento del trattamento al farmaco di ultima istanza per la gonorrea –

cefalosporine di terza generazione – è stato confermato in diversi paesi. Infezioni

gonococciche non trattabili si traducono in un aumento dei tassi di malattia e

complicazioni, come infertilità, esiti di gravidanza avversi e cecità neonatali, e ha il

potenziale per invertire i guadagni fatti nel controllo di questo trasmesso

sessualmente Infezione.

La resistenza a uno dei farmaci antibatterici più utilizzati per il trattamento orale delle

E. coli

infezioni delle vie urinarie causate da – fluoroquinolones – è molto diffusa.

Anche la resistenza ai farmaci di prima linea per il trattamento delle infezioni causate

Staphlylococcus aureus

dallo – una causa comune di infezioni gravi acquisite sia nelle

strutture sanitarie che nella comunità – è anch'esso diffusa.

La resistenza al trattamento di ultima istanza per le infezioni potenzialmente letali

causate da batteri intestinali comuni – antibiotici carbapenem – si è diffusa in tutte le

regioni del mondo. Gli strumenti chiave per affrontare la resistenza agli antibiotici –

come i sistemi di base per monitorare e monitorare il problema – rivelano notevoli

lacune. In molti paesi, non sembrano nemmeno esistere.

Le prospettive di impiego clinico si stanno muovendo per fronteggiare la resistenza.

Classificazione della combinazione sinergica di antibiotici:

CONGRUENTE: due farmaci diretti contro due bersagli

• essenziali

SINCRETICA: un farmaco diretto contro un bersaglio

• essenziale ed uno diretto contro un bersaglio non

essenziale o effettore di resistenza

COALIZZATA: due farmaci diretti entrambi contro due

• bersagli non essenziali, ma il cui blocco contemporaneo non è sopportabile dalla

cellula (letalità sintetica), dandoli da soli non determina nessun effetto

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In Italia la sorveglianza viene effettuata dal sistema AR-ISS coordinato dall’ISS. Nel

nostro Paese il livello di antibiotico-resistenza per tutti i patogeni sotto sorveglianza si

mantiene al di sopra della media europea.

E. coli: il 66,5% degli isolati si è mostrato resistente ad AMPICILLINA (uno dei farmaci

più utilizzati).

K. pneumoniae: il 99,8% degli isolati è risultato resistente ad AMPICILLINA. Inoltre,

aumenta la resistenza verso i CARBAPENEMI (farmaci di più recente sviluppo).

Impatto sulla popolazione

I batteri antibiotico-resistenti hanno (ed in stime

future avranno) un impatto sulla popolazione pari

all’impatto sommato delle complicanze conseguenti

di influenza, HIV e tubercolosi.

Soprattutto la problematica dei batteri multi-

resistenti impatta come la somma di patologie di

una certa rilevanza clinica (e impatterà in futuro in questa misura, se non di più).

Conseguenze: 7

MECCANISMI GENETICI di RESISTENZA

I meccanismi genetici di resistenza ai farmaci antimicrobici derivano dall’acquisizione

di mutazioni cromosomiche o dallo scambio di materiale genetico.

Le mutazioni cromosomiche avvengono tipicamente a carico dei geni che codificano

per la proteina bersaglio del farmaco o per proteine coinvolte nel suo trasporto e/o

metabolismo.

Le mutazioni possono essere trasferite per:

trasmissione verticale: trasmette alle cellule figlie l’informazione genetica (di

 padri in figli)

trasmissione orizzontale : i batteri possono trasmettersi informazioni

 genetiche mediante: coniugazione, trasduzione (virus dei batteri infettando

diverse cellule batteriche trasducono il DNA da una cellula all’altra),

trasformazione.

La resistenza nei batteri si sviluppa in larga parte per via del trasferimento di plasmidi

da una cellula batterica ad un’altra => il trasferimento di DNA plasmidico avviene ad

un tasso elevato, sia intra- sia inter-specie batteriche e riguarda anche il trasferimento

della multi-resistenza. 8

Riduzione della concentrazione intracellulare di farmaco :

 - Il batterio acquisisce l’espressione di enzimi che inattivano il farmaco (β-

lattamasi)

- Il farmaco non riesce a penetrare nel batterio perché magari sfrutta un

trasportatore che è mutato per certe caratteristiche (es: prevenzione

dell’ingresso degli amminoglicosidi) = rendono il batterio impermeabile

all’ingresso del farmaco

- Acquisisce l’espressione di pompe di efflusso che eliminano il farmaco dalla

cellula = il farmaco non è present