Chemioterapia - Appunti

CHEMIOTERAPIA

Prof. Piero Sestili

A.A. 2021/2022 1

INTRODUZIONE

chemioterapia, chemio antibiotico terapia,

La o meglio, la è la branca della farmacologia che si occupa della terapia

delle patologie infettive, delle infezioni e delle patologie proliferative.

Le malattie sono moltissime e per molte di queste non esiste una vaccinazione, ragione per cui l’aumento della

aspettativa di vita ha a che fare con la scoperta degli antibiotici.

terapia

Alexander Fleming è un padre fondatore dell’antibiotico e a lui vengono attribuiti i meriti della lotta alle infezioni

batteriche. antibiosi,

Di fatto Fleming è stato il primo a contestualizzare e a mettere in atto una strategia basata sul concetto di ma

la lotta contro i patogeni di origine batterica era in atto già da quando si era capito che una serie di patologie di use al

tempo erano dipendenti dalla contaminazione e dall’infezione prodotta da agenti patogeni di origine microbica.

Già nell’800 erano consolidate una quantità di nozioni tali da aver collegato alla presenza di speci ci patogeni lo

sviluppo di alcune malattie.

Le patologie di origine batterica non erano solo legate ai fenomeni di epidemia, ma i batteri hanno dato luogo a

epidemie, a focolai (tubercolosi, lebbra, colera etc.), a problematiche che a loro volta danno luogo a fenomeni sovra-

infettivi che ad oggi vengono sottovalutati in quanto abbiamo a disposizione farmaci in grado di bloccare questi

fenomeni ed evitare il loro sviluppo in una forma sintomatologica grave no a portare alla morte.

In Italia, negli anni precedenti alla prima guerra mondiale, l’aspettativa di vita era di circa 43 anni e la maggior quantità

di decessi che si registravano erano per patologie di origine infettiva.

Il primo passo in avanti nella lotta alle malattie infettive fu intorno al 1860 quando l’ospedale di Vienna elaborò una

speci ca routine di disinfezione dei reparti di maternità.

Prima dell’avvio di questa routine, la mortalità per le febbri perperali era elevata e queste febbri impattavano sulle fasce

più deboli che non avevano modo e tempo di partorire in casa e dovevano ricorrere agli ospedali.

Le febbri perperali erano di origine batterica e si sviluppavano in ambienti non disinfettati.

La disinfezione portò ad una riduzione quantitativa delle febbri perperali e a cogliere il nesso quantitativo tra la

sterilizzazione degli ambienti e il rischio di sovra-infezione.

I disinfettanti non possono essere somministrati nell’individuo per curare patologie e infezioni che si sono già insediate

nell’organismo, quindi questi permettono di abbassare in modo signi cativo la cariche batterica e quella virale, ma sono

tossici per organismi superiori come il nostro.

Un esempio è la malattia del vaiolo, ad oggi estinta. La protezione contro questa malattia iniziò un migliaio di anni fa

quando in India si aspirava la polvere delle crosticine vaiolose che aveva un e etto simil-vaccinazione e poteva produrre

una immunità che durava nel tempo. Questa procedura mostrò un successo solo del 25%. Permise di capire il nesso

tra le capacità di reazione dell’organismo e il contatto con patogeni.

Le due forze armate in campo contro i microrganismi sono gli antibiotici e l’immunopro lassi o sieropro lassi quando

non si dispone né di vaccini né di farmaci contro i patogeni.

Paul Ehrlich è stato il primo scienziato a stabilire e stabilizzare un vero e proprio laboratorio internazionale a Londra

dove aveva fatto a uire una quantità di scienziati di vari paesi del mondo dando luogo ad un gruppo formidabile di

ricerca.

Tra i primi studi ci fu la volontà di capire cosa fosse in biologia il concetto di speci cità.

Ehrlich ebbe la curiosità di capire come in biologia fosse possibile ottenere dei gradi di selettività impensabili per altri

speci cità selettività

sistemi. Con i termini e si riferiva ai fenomeni immunologici che determinano la speci cità degli

anticorpi per le frazioni antigeniche verso i quali si sono sviluppati.

Al tempo questo era un concetto da de nire e quando lui riuscì a comprendere e circoscrivere questo scenario di

selettività, trasferì il suo interesse sui batteri e a quel punto si formulò una domanda che nel tempo divenne una

domanda esplicitata. Si chiese: i batteri sono i nostri nemici che entrano nel nostro organismo, ma è possibile che

questi microrganismi abbiano delle di erenze nella loro forma rispetto all’organismo ospite ed è possibile individuare

queste di erenze per sfruttarle come fossero un bersaglio su cui dirigere un proiettile in modo tale che il proiettile viaggi

nell’organismo ospite indisturbato no ad arrivare al batterio provocandone la morte? È la teoria del proiettile magico.

Ehrlich continua le sue ricerche e assieme ad altri, sviluppa i primi farmaci con attività antibatterica.

La chimica aveva fornito degli strumenti che avevano messo in evidenza come ci fossero sostanze in grado di colorare

in modo selettivo alcuni batteri lasciando immacolate altre strutture viventi tra cui le cellule degli organismi superiori.

Questi coloranti erano ad esempio i coloranti di Gram che determinano la positività e negatività dei batteri (G+ e G-).

C’erano anche coloranti azoici che avevano la caratteristica di legarsi con cellule di alcuni batteri.

L’intuizione di Ehrlich fu quella di sfruttare questi coloranti come carrier per veicolare nell’ospite un atomo o una

molecola dotato di nota tossicità.

Si scelse l’arsenico da cui si produssero i primi chemioterapici antibatterici.

Queste esperienze portano allo sviluppo di primi farmaci che non erano sicuri né tanto attivi contro i batteri, ma si

rivelarono attivi contro i tripanosomi che erano infezioni che si sviluppavano nelle colonie africane e trovarono impiego

nei soggetti che contraevano le febbri tropicali. 2

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L’idea spinse la ricerca a muoversi in quella direzione no a che Gerhard Domagk continuò sul lone di Ehrlich (coloranti

come vettori).

Domagk sfruttò in particolare la chimica dei coloranti azoici e si imbatté in una scoperta non voluta che gli fece capire

che la tossicità di alcuni composti che aveva nelle mani era propria della molecola colorante. I coloranti azoici furono

quelli che fecero capire che la tossicità di queste molecole era dovuto alla formazione di solfonamide per idrolisi che

generava tossicità sui batteri.

I sulfamidici furono il primo strumento valido per curare in maniera selettiva le infezioni batteriche

Questi farmaci hanno un elevato grado di innocuità che per gli arsenicati era impensabile, ma il problema è che non

erano attivi contro alcuni patogeni e perdono attività nelle infezioni legate a traumatismo a causa della produzione di

pus.

Contemporaneamente andavano avanti altre ricerche che portarono Fleming ad accorgersi che nel suo laboratorio c’era

un problema di contaminazione di alcune colture batteriche che si riempivano di mu e. Fleming capì che dove crescono

le mu e non crescono i batteri, cioè le mu e uccidono i batteri e attorno alle colonie di mu e si nota un cerchio lungo

che da luogo ad un raggio antibatterico. Per cui le mu e erano in grado di secernere sostanze in grado di uccidere

batteri.

Il fenomeno era diverso rispetto ai sulfamidici perché mentre questi erano stati progettati dall’uomo, quelle prodotte

dalle mu e erano sostanze solubili ed erano in grado di uccidere in maniera naturale i batteri. Questo processo naturale

antibiosi,

non era casuale, ma legato ad un fenomeno di tipo evolutivo detto cioè un microrganismo si difende da

possibili competitori selezionando delle sostanze verso le quali lui è immune ma che sono altamente tossiche per il

destinatario.

L’antibiosi è un concetto ampio che non si ferma alla penicillina G studiata dal gruppo di Fleming, ma da lì bisogna

aspettare circa 16 anni prima di arrivare alle prime esperienze cliniche sulle penicilline.

Gli studi furono spinti dal con itto mondiale dal momento che rimaneva aperta la piaga delle ferite da arma da fuoco

che producevano una grande quantità di morti. Per garantire una e cienza delle truppe al fronte bisogna disporre di

farmaci adeguati e la penicillina si rilevò utilissima.

Il fenomeno dell’antibiosi è di rilevanza biologica trasversale per cui dopo questi studi, iniziarono altre conquiste in

campo antibiotico perché si cominciò a testare la nocività di specie batteriche l’una contro l’altra no a mettere in

evidenza un certo numero di batteri in grado di uccidere un certo numero di batteri anche patogeni per l’uomo. Questo

portò alla formulazione di tanti altri antibiotici come la bacitracina, la streptomicina, le cefalosporine no alla fosfomicina

che è stato uno degli ultimi antibiotici individuati per contrastare le patologie di origine batterica.

Florey e Chain sono due studiosi famosi perché hanno spinto e aperto allo studio degli aspetti industriali della

produzione degli antibiotici. A loro si deve la codi ca di tutte quelle strategie volte a utilizzare i bioreattori per produrre

sostanze di utilizzo umano. Questa scienza è la madre di una quantità di processi bio-industriali che hanno portato a

disporre a quantità industriale non solo di antibiotici, ma anche di insulina, di ormone della crescita e oggi come oggi

anche di poter sintetizzare quantità industriale di RNA per preparare vaccini contro SARS-COV-2.

La mortalità legata a malattie infettive cambia con la disponibilità di nuovo antibiotici. Agli inizi del ‘900 in assenza di

strategie antibatteriche, le malattie infettive erano la causa prevalente di morte nella popolazione e facevano abbassare

l’età media. Man mano che si a acciano gli antibiotici i loro e etti nel tempo iniziano a cogliersi la curva si abbassa no

a toccare un livello prossimo allo zero nel periodo che stiamo vivendo, cioè quello contemporaneo dove gli antibiotici

sono molti, variegati e in grado di agire contro quasi tutti i patogeni di origine microbica lasciando aperte piccole

nestre di intervento in cui è necessario intervenire in maniera diversa. Nei paesi non sviluppati le patologie di origine

infettiva sono ancora una problematica seria e causa di morte prevalente in molti casi. In occidente la causa di morte è

associata a tumori e a patologie cardiovascolari che sono patologie della terza età più che altro.

TERMINI RICORRENTI

Infezione:

- si parla di infezione quando il nostro organismo viene ad essere colonizzato da agenti patogeni. Le infezioni

sono tipicamente causate da microrganismi, o comunque da cellule eucariote, virus o cellule funginee, dando luogo ad

una patologia conclamata.

Non sono queste però il solo campo di azione della chemioterapia, infatti i chemioterapici rientrano nel trattamento dei

tumori, ma nella chemioterapia antitumorale si ha l’utilizzo anche di molecole ad attività antibiotica, come le antracicline

streptomices.

isolate da una varietà di

Si hanno antibiotici e chemioterapici e caci contro le parassitosi, ma anche antibiotici e chemioterapici utilizzati contro

le micosi e solo chemioterapici utilizzati contro le infezioni virali.

La gravità dell’infezione dipende da vari fattori quali la patogenicità intrinseca dell’agente, la sua virulenza, la carica

iniziale, lo stato del paziente, l’e cacia del suo sistema immunitario. Tali malattie sono spesso trasmissibili ma non

sempre.

Agente patogeno:

- organismo estraneo alla nostra biologia che comincia a proliferare e crea dei danni.

Ospite:

- oggetto dell’infezione.

L’agente patogeno e l’ospite sono in rapporto tra di loro le interazioni portano alla crescita di una colonia infettante, cioè

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i batteri e i virus si moltiplicano e si sviluppa il meccanismo patogenetico della patologia. In seguito al processo

patologico possiamo avere la morte del soggetto o delle conseguenze gravi.

Il patogeno e l’ospite non sono passivi l’uno rispetto all’altro perché l’antibiosi fa riferimento ad un processo attivo ed

infatti tra il patogeno e l’ospite si generano delle azioni l’uno contro l’altro: se prevale l’ospite si ha un fenomeno di

guarigione, se invece prevale il patogeno sull’ospite avremo delle gravi conseguenze o l’ospite morirà.

L’ospite guarisce se il patogeno esaurisce la propria forza e se ne va, ma contemporaneamente l’ospite attiva delle

difese immunitarie tali da combattere il patogeno. La capacità dell’ospite si difendersi è associata alle difese

immunitarie. Questo concetto della guarigione è tipico dei farmaci ad azione eziologica (farmaci che agiscono

direttamente sulla causa della malattia). chemioterapico

La terapia si basa su chemioterapici ed antibiotici. In particolare un è una molecola di origine

antibiotico

esclusivamente sintetica, mentre un è una molecola di origine naturale. In particolare il termine antibiotico

antibiosi,

deriva dal concetto di cioè di come alcuni viventi fossero in grado di provocare la morte dei competitor

secernendo delle sostanze tossiche. Esistono pero anche antibiotici semisintetici come l’ampicillina. Si è tentata anche

la strada di ingegnerizzare i lieviti che con la fermentazione producono gli antibiotici per modi care set enzimatici in

modo da sintetizzare delle molecole diverse.

Se il soggetto è immuno-competente ha più chance di sopravvivere, mentre nell’organismo immuno-incompetente

mancando questa capacità di collaborazione, anche i chemio-antibiotici hanno minore e cacia e bisogna mettere in

campo strategie per massimizzare la loro attività quando questa non è su ragata dalle difese immunitarie.

Il patogeno sfugge all’attacco di chemio-antibiotici per il processo evolutivi che gli permettono di sviluppare strategie

che gli consentano di sopravvivere agli antibiotici.

Resistenza batterica:

- è un fenomeno evolutivo che esplica la capacità dei patogeni di sviluppare un’indi erenza

completa nei confronti dell’antibiotico che perde di attività. Così come i batteri si sono dotati della capacità di

sviluppare resistenza, questa stessa capacità è stata sviluppata per creare resistenza contro chemioterapici.

Diagnosi:

- è il gesto clinico che porta il medico ad individuare la patologia e a trattarla. L’inquadramento esatto della

causa di malattia da la possibilità di selezionare la terapia giusta, cioè il farmaco giusto. E’ fondamentale capire con

precisione quale è il patogeno alla base della patologia.

La diagnosi più semplice in questo caso è quella che viene fata con l’antibiogramma. Questo viene realizzato facendo

un tampone faringeo oppure si preleva un campione urinario, si fa poi una coltura batterica e a questi punto il batterio

più presente sarà quello responsabile della infezione. Questo si fa crescere in terreni che vengono addizionati di

speci ci antibiotici e poi si può capire quale è il più e cacie.

terapia,

Accanto al concetto di diagnosi c’è quello di cioè l’accoppiamento nei confronti del patogeno di un agente in

grado di eradicarlo. La terapia è la cura, è qualunque manovra che ci permette di portare l’individuo in una condizione

di salute. Il concetto di salute si applica a tutte le patologie e le cause delle patologie sono molteplici. La terapia può

durare alcuni mesi, alcune settimane o nella maggiore parte ei casi alcuni giorni.

Nel caso di una grande quantità di patologie non è possibile eradicare la causa stessa della malattia perché è il paziente

spesso la causa della sua patologia.

Possiamo avere:

- Farmaci sintomatici o non eziotropici, cioè farmaci che non possono eradicare l’eziologia della patologia perché è

insita nel paziente, ma prevengono e attutiscono gli e etti per evitare che la patologia generi ulteriori e maggiori

danni.

- Farmaci causativi o eziotropici, cioè farmaci che vanno direttamente a colpire la causa della malattia. Possiamo

quindi usarli quando la causa della patologia non ha nulla a che fare con il nostro organismo ma abbiamo un agente

eziologico che può essere colpito.

concentrazioni

- Le sono le dosi inducono un determinato e etto diretto contro il patogeno. Ci sono dosi soglia al di

sotto delle quali il farmaco non funziona e delle dosi che devono essere superate per ottenere un e etto e cacie contro

il patogeno.

Associazione:

- antibiotici e chemioterapici possono essere co-somministrati dove un antibiotico è in grado di

integrarsi con il secondo antibiotico per dare luogo ad una alleanza formidabile, cioè i due farmaci insieme funzionano

meglio dei due farmaci somministrati separatamente.

I vantaggi si traducono nel sinergismo, e etto sommatorio ed e etto additivo.

Le associazioni tra farmaci antibatterici sono associazioni che cercano di dar luogo ad associazioni positive, mentre

vanno evitate le forme di antagonismo. Gli antibiotici sono farmaci largamente prescritti e sono oggetto di abuso e

prescrizione inadeguate. Gli antibiotici sono tutti di prescrizione medica e non ci sono antibiotici da banco.

L’associazione di vari antibiotici oltre a e etti positivi potrebbe avere anche degli e etti negativi come quelli associati a

rischi tossico-allergici, al fatto che un antibiotico possa inattivare l’altro, e etti antagonisti, interazione farmacologica

anche con altri farmaci già somministrati e aumento del rischio di sviluppare ceppi multi resistenti oltre ad un aumento

del costo del trattamento. 4

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Spettro di attività:

- se sono capace di far morire 50 batteri diversi avrà uno spettro di azione più alto dell’antibiotico

che è attivo solo su tre, a seconda del tipo di infezione da trattare può