Chemioterapia - Appunti

IDOXURIDINA

La idoxuridina è un analogo nucleosidico della timidina caratterizzato dalla presenza di un atomo di iodio al posto del gruppo metilico.

Il meccanismo d'azione della idoxuridina è competitivo nei confronti della timidina. Sotto forma di trifosfato la idoxuridina viene incorporata nella catena del DNA durante l'elongazione, bloccando o alterando l'mRNA con conseguente biosintesi di proteine anomale della particella virale.

La sua selettività risiede nella maggiore affinità per la DNA polimerasi del virus herpes simplex (HSV) rispetto alla DNA polimerasi cellulare.

La resistenza è risultata dalla selezione di ceppi che non utilizzano più la timidina-chinasi originale, ma la modificano in modo tale che questa perde l'affinità nel fosforilare la idoxuridina (questo tipo di resistenza è stata clinicamente dimostrata ed è anche frequente).

Viene utilizzata soprattutto per via topica per il trattamento di...

alcune forme erpetiche, in particolare è efficace nei confronti degli herpes virus di tipo 1 o 2.

Triacilovir.

Un altro analogo della timidina è la Idoxuridina. Questa molecola ha un meccanismo d'azione simile alla Idoxuridina, ma è più efficace nei confronti di HSV2.

Bromovinildeossiuridina.

Ancora un altro analogo della timidina è la Bromovinildeossiuridina. È caratterizzata da una minore tossicità poiché la monofosforilazione è attuata unicamente dalla chinasi virale, mentre la di- e tri-fosforilazione da quelle cellulari. Quindi non rischia di essere utilizzata dalle cellule dell'ospite e quindi ha un profilo di sicurezza maggiore.

Varicella Zoster.

L'attività antivirale comprende HSV1 e 2 e la riacutizzazione della varicella detta anche fuoco di sant'Antonio. Non produce effetti collaterali di rilievo.

VIDARABINA.

La Vidarabina è un analogo nucleosidico dell'adenosina, rispetto alla quale presenta

comezucchero l’arabinosio, l’epimero al C2' del ribosio. 65fi ff fi fi ffi fi fl fl ffi fl ffi fi fi ffi fiLa vidarabina viene convertita a trifosfato bloccando l’elongazione della catena del DNA.La sua selettività risiede nel fatto che alle concentrazioni di utilizzo non inibisce la sintesi di DNA cellulare.La vidarabina è utilizzata per via endovenosa, in infusione lenta. Herpes Zoster;E cace nella terapia di infezioni generalizzate ed encefaliti erpetiche; nell’encefalite neonatale; retiniteda Citomegalovirus.Ine cace verso HSV1 e 2 ad eccezione delle cheratiti erpetiche che si possono trattare topicamente.Produce scarsi e etti collaterali (nausea, vomito, debolezza, tremori, modeste modi cazioni quadro ematico).citarabina:Un analogo della vidarabina è la è un analogo nucleosidico pirimidinico della citidina.Analogamente alla vidarabina, presenta la sostituzione del ribosio con l’arabinosio.Interferisce con la

viene incorporato nella catena del DNA, dove blocca l'allungamento della catena agendo come terminator. Questo avviene a causa della mancanza del gruppo ossidrilico in posizione C3' presente nel desossiribosio che non permette la formazione dei legami 3',5'-fosfodiesterici.

GANCICLOVIR

ganciclovir

È un analogo dell'aciclovir rispetto al quale presenta un secondo gruppo idrossimetilico nella catena laterale. Ha un meccanismo d'azione simile all'aciclovir, col quale esibisce resistenza crociata. Lo spettro d'attività differisce da quello dell'aciclovir per la più elevata attività nei confronti del CMV. Gli effetti collaterali sono cospicui e comprendono neutropenia, trombocitopenia, convulsioni ed emicrania. Inoltre, è mutageno e teratogeno. A causa della elevata tossicità, l'uso è ristretto alla terapia della retinite da CMV (citomegalovirus).

ALTRI FARMACI

FOSCARNET

È una

molecola inibitrice della DNA e RNA polimerasi e anche delle trascrittasi inverse virali. Viene utilizzato soprattutto per le infezioni da CMV (citomegalovirus). Come effetti collaterali può dare insufficienza renale, cefalee, allucinazioni e agitazione psicomotoria.

INTERFERONI

Gli interferoni (IFN) sono proteine solubili prodotte e secrete dalle cellule eucariotiche solitamente in seguito a unostimolo. Furono scoperti nel 1957 da Isaacs e Lindemann, che identificarono una sostanza capace di interferire con la replicazione virale, che perciò chiamarono interferone.

Gli IFN sono dotate di potente azione antivirale, antiproliferativa e immunomodulatoria. Macrofagi, linfociti e cellule tissutali producono gli IFN in risposta a vari tipi di stimoli: infezioni virali, tumori e altri tipi di induttori biologici.

Gli IFN svolgono un'azione protettiva nei confronti delle cellule che si trovano nelle vicinanze e inducono la morte della cellula infettata.

Sono note tre principali classi di interferoni umani dotati di significativa attività antivirale: interferone α, β (di tipo 1) e γ (di tipo 2). Quasi tutte le cellule producono IFN-α e IFN-β come risposta a uno stimolo; gli IFN-γ sono prodotti dai linfociti T e dalle cellule natural killer in risposta a stimoli.

In terapia sono disponibili IFN ricombinanti, ottenuti a partire da specifici interferoni, e naturali. Gli IFN naturali sono impiegati in caso di intolleranza o non-risposta all'IFN ricombinante.

La cellula infettata dal virus rilascia l'IFN, che diffonde verso le cellule circostanti. Quando l'IFN si lega sulla superficie di una cellula adiacente, induce la produzione di proteine che inibiscono la sintesi delle proteine virali, inibendo la diffusione del virus nei tessuti circostanti. I meccanismi di interferenza con la replicazione virale variano secondo la famiglia virale e includono la scissione dell'RNA virale (2',5'-OA).

nervoso centrale (agitazione psicomotoria), unfatto che non sorprende poiché è dotata di attività anti-Parkinson.

Al contrario, la rimantadina non supera la barriera ematoencefalica e quindi non induce quell’interazione a livello delsistema dopaminergico responsabile dell’attività antiparkinson.

Un fattore limitante di questo farmaco è che dovrebbe essere somministrato entro le 48 ore dal contagio: infatti, questofarmaco agisce sulla fase di ingresso del virus nella cellula, quindi non ha senso somministrarlo dopo molto tempo dalcontagio poiché i virus saranno già penetrati nelle cellule ospiti. L’e etto è buono entro le prime 24 ore, modesto entrole 48 e nullo dopo le 72.

L’amantadina funziona alterando le capacità di ingresso del virus nella cellula dell’ospite (inibisce la fase 1) o inibendo ladecapsidazione (si evita il rilascio di tutto il macchinario virale all’interno della cellula).

(ospite). L'esatto meccanismo d'azione non è stato completamente chiarito ma recenti studi sembrano poter affermare che l'amantadina possa legarsi ad una specifica proteina della membrana virale che media la fusione della membrana virale con la membrana citoplasmatica. Il virus dell'influenza A normalmente penetra nella cellula legandosi alle molecole di acido sialico, per poi essere endocitato. Nella vescicola endocitica, grazie alla presenza della proteina canale M2 che pompa H+ al suo interno, si crea un ambiente acido che modifica la struttura dell'emoagglutinina. Questa è infatti composta da due subunità, H1 e H2, collegate tra loro da un ponte disolfuro. H1 è l'antirecettore virale, mentre H2 (che è nascosta da H1) è la proteina fusogena. Il pH acido serve a rompere il ponte disolfuro e quindi a liberare la proteina fusogena che permette appunto la fusione. Bloccando M2 non può avvenire la liberazione

dell'RNA virale e il processo infettivo è interrotto.