Chemioterapia

Concetti generali.

Gli AGENTI CHEMIOTERAPICI sono sostanze sviluppate per esercitare effetti tossici verso gli agenti patogeni ed essere

prive di effetti lesivi nei confronti dell’organismo ospite.

È importante ricordare che molti microrganismi condividono gli stessi spazi del nostro organismo, es intestino, senza

dar luogo a condizioni patologiche (sono detti commensali). Tuttavia questi stessi microrganismi possono diventare

patogeni in circostanze avverse, es se l’ospite è immunodepresso o se la distruzione della barriera es la mucosa consente

loro di penetrare in altre regioni dell’organismo.

Un CHEMIOTERAPICO ANTIBATTERICO è un farmaco in grado di inibire in modo temporaneo (ATTIVITA’

BATTERIOSTATICA) o definitivo (ATTIVITA’ BATTERICIDA) la crescita di una popolazione batterica.

I farmaci battericidi sono ulteriormente divisi in base alla velocità d’azione:

▪ farmaci rapidamente battericidi o dose-dipendenti, es aminoglicosidi, fluorochinolonici

▪ farmaci battericidi lenti o tempo-dipendenti, es betalattamici

La durata del trattamento varia notevolmente in base al microorganismo responsabile dell’infezione:

o alcuni mesi per es per tubercolosi e lebbra

o alcune settimane per es per febbre tifoide, scarlattina ecc

o alcuni giorni nella maggior parte dei casi

Concetti generali:

➢ raccogliere se possibile campioni per l’esame microbiologico (antibiogramma) per capire quale antibiotico

utilizzare

➢ se il punto precedente non può essere attuato, somministrare un chemioterapico a largo spettro basandosi su

dati epidemiologici e sulla esperienza clinica

➢ è indispensabile continuare il trattamento fino alla completa guarigione clinica del pz, basandosi sulla

scomparsa della sintomatologia soggettiva e obiettiva

➢ prima di formulare un giudizio negativo sull’efficacia del trattamento è necessario attendere 5 o 6 giorni

➢ se possibile è necessario continuare la terapia fino alla negativizzazione del reperto colturale.

Antibiogramma:

1. in un terreno di agar sterile vanno inseriti i microrganismi da coltivare

2. vengono poi inseriti nel terreno dei dischi contenenti i vari antibiotici

3. si incuba per 24-48 ore: gli antibiotici diffondono nell’agar ->

A. zona di inibizione della crescita -> il microrganismo è sensibile al farmaco

B. nessuna zona di inibizione -> il microrganismo è resistente al farmaco

Vantaggi di una singola somministrazione di un antibiotico:

• compliance

• tossicità ridotta

• basso rischio di emergenza resistenze

• maggiore efficacia clinica ANTIBIOTICI

♦ Sono sostanze (tradizionalmente prodotte da microrganismi come batteri o muffe) che UCCIDONO

(BATTERICIDI) o INIBISCONO LA CRESCITA (BATTERIOSTATICI) di microrganismi.

♦ Possono avere azione nei confronti di tanti microrganismi (AMPIO SPETTRO) oppure contro pochi (SPETTRO

RISTRETTO).

In base al MECCANISMO D’AZIONE si dividono in:

1. ANTIBIOTICI CHE INIBISCONO LA SINTESI DELLA PARETE -> DERIVATI BETA-LATTAMICI, FOSFOMICINA,

CICLOSERINA, VANCOMICINA e TEICOPLANINA, BACITRACINA

2. INTERFERENTI DELL’INTEGRITA’ DELLA MEMBRANA -> DAPTOMICINA, POLIMIXINE

3. INIBITORI DELLA SINTESI DEGLI ACIDI NUCLEICI -> METRONIDAZOLO, CHINOLONI, RIFAMICINE

4. INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA (vedi dopo)

5. INIBITORI DI VIE METABOLICHE (INIBIZIONE SINTESI ACIDO FOLICO) -> SULFONAMMIDI, TRIMETOPRIM

Iniziamo a trattare le varie classi di antibiotici nel dettaglio.

(1) ANTIBIOTICI CHE INIBISCONO LA SINTESI DELLA PARETE CELLULARE.

PARETE CELLULARE BATTERICA -> ESSENZIALE PER LA CRESCITA E LA SOPRAVVIVENZA DEI BATTERI, DA’ FORMA E

RESISTENZA. -> un indebolimento della struttura del peptidoglicano porta a perdita di integrità della parete -> lisi del

batterio -> morte batterio.

La parete batterica è diversa a seconda che il batterio sia gram+ (è composta da strati di peptidoglicano interconnessi e

manca la membrana esterna) o gram- (hanno una membrana esterna collegata da lipoproteine a un sottile strato di

peptidoglicano).

Quindi componente essenziale della parete cellulare è il PEPTIDOGLICANO -> POLIMERO RETICOLATO DI NATURA

PEPTIDICA E ZUCCHERINA.

Descrizione dei principali antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare:

♦ FOSFOMICINA (monuril nome commerciale): INIBISCE in modo non competitivo l’enzima ENOLPIRUVATO

TRANSFERSI, grazie alla sua somiglianza strutturale con il fosfoenolpiruvato (battericida sia su gram positivi che

gram negativi). Somministrazione orale, rapidamente assorbita dal tratto gi. Il cibo può comportare un

assorbimento ritardato e quindi una lieve riduzione del picco ematico. Usi: INFEZIONI TRATTO URINARIO

(singola dose) e INFEZIONI GASTROINTESTINALI IN TERAPIE DI BREVE DURATA -> non è adatta per curare

infezioni croniche perché seleziona facilmente ceppi resistenti. Effetti collaterali: è generalmente ben

tollerata; eventuali eventi avversi (nausea, pirosi cioè bruciore retrosternale, diarrea) tendono a risolversi

spontaneamente. Con minore frequenza possono comparire rash cutanei e reazioni allergiche (nel caso,

sospendere la terapia e usare antistaminici). Rare le reazioni da ipersensibilità.

♦ CICLOSERINA: INIBISCE DUE ENZIMI (vedi su la biosintesi del peptodiglicano), perché ha una struttura simile

alla D-alanina.

♦ VANCOMICINA e TEICOPLANINA: SI LEGANO AL DIPEPTIDE D-ALANINA-D-ALANINA -> IMPEDISCE LE REAZIONI

DI TRASGLICOSILAZIONE E TRANSPEPTIDAZIONE. Sono glicopeptidi quindi con elevato PM (per questo motivo

sono inattivi verso i gram negativi, poiché la loro membrana è impermeabile ad essi) quindi hanno uno spettro

d’azione selettivo verso i gram positivi (azione battericida). Sono assorbite solo per poco per via orale (la

teicoplanina ha durata d’azione più lunga in quanto è una miscela) quindi per os solo per trattare COLITE

(infiammazione del colon). Viene somministrata in infusione per ev in ospedale per trattare per es SEPSI,

ENDOCARDITI e POLMONITI (in associazione). Effetti collaterali: febbre, eruzioni cutanee, ototossicità,

nefrotossicità, reazioni di ipersensibilità.

♦ BACITRACINA: SI LEGA AL CARRIER DOPO CHE HA INSERITO IL PEZZO DEL PEPTIDOGLICANO NEL

PEPTIDOGLICANO IN CRESCITA -> NON PUO’ ESSERE RICICLATO. Somministrazione locale (causa danni renali)

per trattare INFEZIONI OCCHI o PELLE. Viene consigliata come trattamento post-tatuaggio per prevenire

eventuali infezioni.

♦ ANTIBIOTICI BETA-LATTAMICI: PENICILLINE, CEFALOSPORINE, CARBAPENEMI, MONOBACTAM -> HANNO UN

ANELLO BETA-LATTAMICO AL CENTRO DELLA LORO STRUTTURA (CHE RICORDA I SUBSTRATI DELLE

TRANSPEPTIDASI (PROTEINA LEGANTE LA PENICILLINA)) -> L’ANELLO BETA-LATTAMICO SI LEGA ALLA

PROTEINA LEGANTE LA PENICILLINA E IN QUESTO MODO “SOTTRAE” L’ENZIMA ALLO SVOLGIMENTO DEL SUO

COMPITO -> DIVENTA INCAPACE DI SINTETIZZARE IL PEPTIDOGLICANO QUINDI LA PARETE CELLULARE ->

INSTABILITA’ OSMOTICA DELLA CELLULA BATTERICA -> MORTE BATTERIO -> BATTERICIDI.

Caratteristiche:

 MECCANISMO D’AZIONE ALTAMENTE SELETTIVO (perché agiscono sulla parete batterica tipica della

cellula procariote)

 BASSA TOSSICITA’

 Battericidi

 CAPACITA’ DI INDURRE LA FORMAZIONE DI ENZIMI INATTIVANTI (BETA-LATTAMASI)

Effetti collaterali:

 dato che attaccano anche la flora batterica intestinale danno EFFETTI GI (nausea-vomito-diarrea ->

usare fermenti lattici)

 POSSIBILITA’ DI DETERMINARE ALLERGIA (spesso crociata), con reazioni allergiche che vanno da lievi

eruzioni cutanee a -> PENICILLINE (sono generalmente ben tollerate ma possono dare) REAZIONI

ANAFILATTICHE POTENZIALMENTE LETALI

 Alcune NEFROTOSSICITA’ (es CEFALORIDINA), TURBE DELL’EMOSTASI (es CARBOSSIPENICILLINA)

A) PENICILLINE:

NATURALI -> PENICILLINA G o BENZILPENICILLINA -> POCO BIODISPONIBILE PER OS A CAUSA DELLA

SUA INSTABILITA’ AL pH DELLO STOMACO, e inoltre SENSIBILE ALLE BETA-LATTAMASI*, quindi azione

breve. SOLO SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE per trattamento sifilide, meningiti batteriche,

endocarditi.

-> NECESSITA’ DI ANALOGHI CHE FOSSERO BIODISPONIBILI PER VIA ORALE -> PENICILLINA V ->

PENICILLINA NATURALE SOMMINISTRATA PER OS GRAZIE ALLA SUA STABILITA’ GASTRICA. Usata per

infezioni del cavo orale es faringiti.

-> NECESSITA’ DI ANALOGHI CHE (AVESSERO UNO SPETTRO DI AZIONE PIU’ AMPIO) CHE FOSSERO

RESISTENTI ALLE BETA-LATTAMASI:

SEMI-SINTETICHE -> OTTENUTE INSERENDO CATENE LATERALI AL NUCLEO DELLA PENICILLINA ->

diverse -> AMINOPENICILLINE: AMPICILLINA e BACAMPICILLINA cioè il suo profarmaco e

AMOXICILLINA (ha caratteristiche farmacocinetiche migliori dell’ampicillina: rapidamente e

quasi completamente assorbita per os, il cibo non ne influenza l’assorbimento; ottima distribuzione

tissutale) -> BIODISPONIBILI PER VIA ORALE – RESISTENTI ALLE BETA-LATTAMASI – HANNO UNO

SPETTRO D’AZIONE AMPIO -> usate per la maggior parte delle infezioni es infezioni del tratto

urinario, bronchiti, otiti, polmoniti ecc

-> PER AMPLIARE ANCORA DI PIU’ LO SPETTRO D’AZIONE -> PENICILLINE ANTI-PSEUDOMONAS ->

attive anche nei confronti di ceppi di pseudomonas – però instabili al pH gastrico - e suscettibili alle

beta-lattamasi -> CARBENICILLINA, TICARCILLINA, PIPERACILLINA -> usate per via parenterale in

infezioni sistemiche severe da pseudomonas (-> polmoniti-endocarditi ecc)

B) CEFALOSPORINE: derivati semisintetici della cefalosporina C. Diverse classi:

♦ PRIMA GENERAZIONE (CEFAZOLINA): limitato spettro d’azione, breve emivita, poca

resistenza alle beta-lattamasi

♦ SECONDA GENERAZIONE (CEFOXITINA): aumenta la resistenza alle beta-lattamasi

♦ TERZA GENERAZIONE (CEFOTAXIMA): miglioramento caratteristiche farmacocinetiche e

spettro allargato

♦ QUARTA GENERAZIONE (CEFEPIMA): aumento resistenza alle beta-lattamasi, ampio

spettro d’azione, e configurazione particolare (sono zwitterioni) questo permette loro di

penetrare meglio i gram negativi

C) CARBAPENEMI: hanno uno spettro ampio e buona resistenza alle beta-lattamasi, per ev. IMIPENEM -

> somministrato per via parenterale insieme alla CILASTINA -> INIBITORE DEGLI ENZIMI

DEIDROPEPTIDASI (enzimi prodotti a livello renale che metabolizzano l’imipenem aprendone l’anello

con formazione di metaboliti più tossici). Usata per polmoniti, infezioni vie urinarie ecc. MEROPENEM,

ERTAPENEM

D) MONOBACTAM: AZTREONAM -> somministrazione parenterale (perché instabile al pH gastrico),

resistente alle beta-lattamasi. Usato per infezioni da batteri gram- per infezioni polmonari e di vie

urinarie. Da poco reazioni allergiche.

N.B. CARBAPENEMI E MONOBACTAM SONO RESISTENTI ALLE BETA-LATTAMASI PERCHE’ HANNO ANELLI BETA-

LATTAMICI MODIFICATI CHE LI RENDONO RESISTENTI.

RESISTENZA BATTERICA -> SINTESI BETA-LATTAMASI DA PARTE DEI BATTERI -> LE BETA-LATTAMASI ROMPONO L’ANELLO

BETA-LATTAMICO DEGLI ANTIBIOTICI BETA-LATTAMICI -> NE DISTRUGGONO L’ATTIVITA’ ANTIBATTERICA

➔ SVILUPPO INIBITORI BETA-LATTAMASI -> sono prive di attività antibatterica SONO INIBITORI non competitivi

DELLE BETA-LATTAMASI -> formazione addotto covalente

ACIDO CLAVULANICO -> UNICO BIODISPONIBILE PER VIA ORALE – IN ASSOCIAZIONE CON L’AMOXICILLINA

SULBACTAM -> SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE – IN ASSOCIAZIONE ALL’AMPICILLINA

TAZOBACTAM -> SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE – IN ASSOCIAZIONE ALLA PIPERACILLINA

(2). INTERFERENTI DELL’INTEGRITA’ DELLA MEMBRANA

A) DAPTOMICINA -> SI INSERISCE NELLA MEMBRANA BATTERICA FORMANDO PORI CHE FARANNO USCIRE IONI ->

DEPOLARIZZAZIONE -> PERDITA POTENZIALE DI MEMBRANA -> MORTE BATTERIO -> BATTERICIDA. Usata per ev per

infezioni da gram+ per trattare es infezioni della pelle. Può dare tossicità del muscolo scheletrico con miopatie e

rabdomiolisi (se associata alle statine - non è chiaro se ciò avviene per effetto delle statine o se la daptomicina potenzia

questi effetti -> comunque sospendere statine).

B) POLIMIXINE -> SI LEGA A POLISACCARIDI DELLA MEMBRANA BATTERICA -> AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ DELLA

MEMBRANA -> PERDITA CONTENUTO CITOPLASMATICO -> MORTE BATTERIO -> BATTERICIDI. POLIMIXINA B -> polare

(e poco selettiva) -> applicazione topica (e in associazione in quanto comunque è poco assorbita) per infezioni orecchio

- cute - occhi. (3). INIBITORI DELLA SINTESI DI ACIDI NUCLEICI

(quasi sempre usati per infezioni urinarie)

A) COMPOSTI NITROETEROAROMATICI: METRONIDAZOLO, NITROFURANTOINA, NITROFURAZONE -> hanno bisogno

di attivazione per generare la forma attiva del farmaco -> 1) forma reattive tossiche per il dna e 2) formazione di ros,

con conseguente danno ai componenti cellulari --> morte. Parliamo del METRONIDAZOLO: è un profarmaco, che ha

bisogno che il suo gruppo nitro venga ridotto -> si forma un radicale tossico che attacca il dna che causa rotture e

mutazioni nel dna.

B) CHINOLONI: interferiscono con l’arrangiamento del dna (il dna viene normalmente tagliato e risaldato per risolvere

i problemi di arrangiamento e concatenazione che si verificano normalmente nel processo di replicazione e trascrizione,

ad opera di dna girasi e topoisomerasi IV) andando a bloccare gli enzimi dna girasi e topoisomerasi IV nella fase di

taglio del dna (intrappolano l’enzima nella fase di taglio del DNA) -> accumulo di dna tagliato e non saldato -> morte

cellulare.

Origine: riscontro casuale di una modesta attività antimicrobica di un prodotto secondario della sintesi

dell’antimalarico clorochina, l’ACIDO NALIDIXICO. Partendo da questo composto, sono state sviluppate le prime

molecole (PRIMA GENERAZIONE) le quali però avevano lo svantaggio di essere efficaci limitatamente al trattamento

delle infezioni delle vie urinarie per spettro d’azione limitato a Gram – e scarse proprietà farmacocinetiche.

Da qui, lo sviluppo della SECONDA GENERAZIONE (NORFLOXACINA, CIPROFLOXACINA) con ampliamento spettro

d’azione (attività potenziata verso tutti i gram negativi) grazie all’introduzione di un atomo di fluoro sull’anello

E la TERZA GENERAZIONE (LEVOFLOXACINA) incremento attività (già attivi verso i gram negativi, potenziamo azione

verso i gram positivi)

E la QUARTA GENERAZIONE (GEMIFLOXACINA) ulteriore incremento attività (già attivi verso i gram negativi,

potenziamo azione verso i gram positivi).

Resistenza:

 mutazioni degli enzimi bersaglio

 più moderatamente, una < [farmaco] intracellulare, per pompe di efflusso o per < permeabilità della cellula per

riduzione delle porine

C) RIFAMICINE: bloccano la trascrizione del dna in rna quindi il loro target è la rna polimerasi -> i batteri non sono in

grado di sintetizzare proteine fondamentali per la sopravvivenza dei batteri.

(4). ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON LA SINTESI PROTEICA

La sintesi proteica avviene sui ribosomi, quelli dei batteri sono diversi da quelli dei mammiferi (subunità 50S e 30S, a

differen