Chemioterapia

ANTIBIOTICI BETA-LATTAMICI: PENICILLINE, CEFALOSPORINE, CARBAPENEMI, MONOBACTAM

HANNO UN ANELLO BETA-LATTAMICO AL CENTRO DELLA LORO STRUTTURA (CHE RICORDA I SUBSTRATI DELLE TRANSPEPTIDASI (PROTEINA LEGANTE LA PENICILLINA)) -> L'ANELLO BETA-LATTAMICO SI LEGA ALLA PROTEINA LEGANTE LA PENICILLINA E IN QUESTO MODO "SOTTRAE" L'ENZIMA ALLO SVOLGIMENTO DEL SUO COMPITO -> DIVENTA INCAPACE DI SINTETIZZARE IL PEPTIDOGLICANO QUINDI LA PARETE CELLULARE -> INSTABILITÀ OSMOTICA DELLA CELLULA BATTERICA -> MORTE BATTERIO -> BATTERICIDI.

Caratteristiche:

• MECCANISMO D'AZIONE ALTAMENTE SELETTIVO (perché agiscono sulla parete batterica tipica della cellula procariote)
• BASSA TOSSICITÀ
• Battericidi
• CAPACITÀ DI INDURRE LA FORMAZIONE DI ENZIMI INATTIVANTI (BETA-LATTAMASI)

Effetti collaterali:

• dato che attaccano anche la flora batterica intestinale danno EFFETTI GI (nausea-vomito-diarrea -> usare fermenti

lattici) -> POSSIBILITA' DI DETERMINARE ALLERGIA (spesso crociata), con reazioni allergiche che vanno da lievi eruzioni cutanee a -> PENICILLINE (sono generalmente ben tollerate ma possono dare) REAZIONI ANAFILATTICHE POTENZIALMENTE LETALI -> Alcune NEFROTOSSICITA' (es CEFALORIDINA), TURBE DELL'EMOSTASI (es CARBOSSIPENICILLINA)

A) PENICILLINE:

NATURALI -> PENICILLINA G o BENZILPENICILLINA -> POCO BIODISPONIBILE PER OS A CAUSA DELLA SUA INSTABILITA' AL pH DELLO STOMACO, e inoltre SENSIBILE ALLE BETA-LATTAMASI*, quindi azione breve. SOLO SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE per trattamento sifilide, meningiti batteriche, endocarditi.

-> NECESSITA' DI ANALOGHI CHE FOSSERO BIODISPONIBILI PER VIA ORALE -> PENICILLINA V -> PENICILLINA NATURALE SOMMINISTRATA PER OS GRAZIE ALLA SUA STABILITA' GASTRICA. Usata per infezioni del cavo orale es faringiti.

-> NECESSITA' DI ANALOGHI CHE (AVESSERO UNO SPETTRO DI AZIONE PIU' AMPIO) CHE

sistemiche severe da pseudomonas (-> polmoniti-endocarditi ecc)

B) CEFALOSPORINE: derivati semisintetici della cefalosporina C. Diverse classi:

• PRIMA GENERAZIONE (CEFAZOLINA): limitato spettro d’azione, breve emivita, poca resistenza alle beta-lattamasi
• SECONDA GENERAZIONE (CEFOXITINA): aumenta la resistenza alle beta-lattamasi
• TERZA GENERAZIONE (CEFOTAXIMA): miglioramento caratteristiche farmacocinetiche espettro allargato
• QUARTA GENERAZIONE (CEFEPIMA): aumento resistenza alle beta-lattamasi, ampio spettro d’azione, e configurazione particolare (sono zwitterioni) questo permette loro di penetrare meglio i gram negativi

C) CARBAPENEMI: hanno uno spettro ampio e buona resistenza alle beta-lattamasi, per ev. IMIPENEM -> somministrato per via parenterale insieme alla CILASTINA -> INIBITORE DEGLI ENZIMI DEIDROPEPTIDASI (enzimi prodotti a livello renale che metabolizzano l’imipenem aprendone l’anello con formazione di metaboliti)

più tossici). Usata per polmoniti, infezioni vie urinarie ecc. MEROPENEM,ERTAPENEMD) MONOBACTAM: AZTREONAM -> somministrazione parenterale (perché instabile al pH gastrico),resistente alle beta-lattamasi. Usato per infezioni da batteri gram- per infezioni polmonari e di vieurinarie. Da poco reazioni allergiche.N.B. CARBAPENEMI E MONOBACTAM SONO RESISTENTI ALLE BETA-LATTAMASI PERCHÉ HANNO ANELLI BETA-LATTAMICI MODIFICATI CHE LI RENDONO RESISTENTI.RESISTENZA BATTERICA -> SINTESI BETA-LATTAMASI DA PARTE DEI BATTERI -> LE BETA-LATTAMASI ROMPONO L'ANELLOBETA-LATTAMICO DEGLI ANTIBIOTICI BETA-LATTAMICI -> NE DISTRUGGONO L'ATTIVITÀ ANTIBATTERICA➔ SVILUPPO INIBITORI BETA-LATTAMASI -> sono prive di attività antibatterica SONO INIBITORI non competitiviDELLE BETA-LATTAMASI -> formazione addotto covalenteACIDO CLAVULANICO -> UNICO BIODISPONIBILE PER VIA ORALE – IN ASSOCIAZIONE CON L'AMOXICILLINASULBACTAM ->

SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE – IN ASSOCIAZIONE ALL’AMPICILLINATAZOBACTAM -> SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE – IN ASSOCIAZIONE ALLA PIPERACILLINA(2). INTERFERENTI DELL’INTEGRITA’ DELLA MEMBRANAA) DAPTOMICINA -> SI INSERISCE NELLA MEMBRANA BATTERICA FORMANDO PORI CHE FARANNO USCIRE IONI ->DEPOLARIZZAZIONE -> PERDITA POTENZIALE DI MEMBRANA -> MORTE BATTERIO -> BATTERICIDA. Usata per ev perinfezioni da gram+ per trattare es infezioni della pelle. Può dare tossicità del muscolo scheletrico con miopatie erabdomiolisi (se associata alle statine - non è chiaro se ciò avviene per effetto delle statine o se la daptomicina potenziaquesti effetti -> comunque sospendere statine).B) POLIMIXINE -> SI LEGA A POLISACCARIDI DELLA MEMBRANA BATTERICA -> AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ DELLAMEMBRANA -> PERDITA CONTENUTO CITOPLASMATICO -> MORTE BATTERIO -> BATTERICIDI. POLIMIXINA B -> polare(e poco selettiva)

→ applicazione topica (e in associazione in quanto comunque è poco assorbita) per infezioni orecchio- cute - occhi. (3).

INIBITORI DELLA SINTESI DI ACIDI NUCLEICI(quasi sempre usati per infezioni urinarie)

A) COMPOSTI NITROETEROAROMATICI: METRONIDAZOLO, NITROFURANTOINA, NITROFURAZONE -> hanno bisogno di attivazione per generare la forma attiva del farmaco -> 1) forma reattive tossiche per il dna e 2) formazione di ros, con conseguente danno ai componenti cellulari --> morte. Parliamo del METRONIDAZOLO: è un profarmaco, che ha bisogno che il suo gruppo nitro venga ridotto -> si forma un radicale tossico che attacca il dna che causa rotture e mutazioni nel dna.

B) CHINOLONI: interferiscono con l'arrangiamento del dna (il dna viene normalmente tagliato e risaldato per risolvere i problemi di arrangiamento e concatenazione che si verificano normalmente nel processo di replicazione e trascrizione, ad opera di dna girasi e topoisomerasi IV) andando a bloccare gli

1. Enzimi DNA girasi e topoisomerasi IV nella fase di taglio del DNA (intrappolano l'enzima nella fase di taglio del DNA) -> accumulo di DNA tagliato e non saldato -> morte cellulare.
2. Origine: riscontro casuale di una modesta attività antimicrobica di un prodotto secondario della sintesi dell'antimalarico clorochina, l'ACIDO NALIDIXICO.
3. Partendo da questo composto, sono state sviluppate le prime molecole (PRIMA GENERAZIONE) le quali però avevano lo svantaggio di essere efficaci limitatamente al trattamento delle infezioni delle vie urinarie per spettro d'azione limitato a Gram - e scarse proprietà farmacocinetiche.
4. Da qui, lo sviluppo della SECONDA GENERAZIONE (NORFLOXACINA, CIPROFLOXACINA) con ampliamento spettro d'azione (attività potenziata verso tutti i gram negativi) grazie all'introduzione di un atomo di fluoro sull'anello.
5. E la TERZA GENERAZIONE (LEVOFLOXACINA) incremento attività (già attivi).

verso i gram negativi, potenziamo azioneverso i gram positivi)E la QUARTA GENERAZIONE (GEMIFLOXACINA) ulteriore incremento attività (già attivi verso i gram negativi,potenziamo azione verso i gram positivi).Resistenza: mutazioni degli enzimi bersaglio più moderatamente, una < [farmaco] intracellulare, per pompe di efflusso o per < permeabilità della cellula perriduzione delle porineC) RIFAMICINE: bloccano la trascrizione del dna in rna quindi il loro target è la rna polimerasi -> i batteri non sono ingrado di sintetizzare proteine fondamentali per la sopravvivenza dei batteri.(4). ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON LA SINTESI PROTEICALa sintesi proteica avviene sui ribosomi, quelli dei batteri sono diversi da quelli dei mammiferi (subunità 50S e 30S, adifferenza dei mammiferi con le 60S e 40S) e vede anche il coinvolgimento di mRNA e tRNA.Come avviene la sintesi proteica in due parole (chiamata traduzione)?➢ Il primo RNAtransfer (tRNA) si va a inserire nel sito A, a questo punto arriva un secondo tRNA il quale si andrà a posizionare nel sito P. Ora il ribosoma scorre di una tripletta, portando gli amminoacidi tradotti dal sito A, alegarsi nel sito P. La tripletta codificata da P a questo punto passa al sito E ("exit", sito d'uscita), dove verrà rilasciato. Meccanismo: inibizione della sintesi batterica per legame al ribosoma batterico e produzione di tossicità selettiva basata sulle diversità vs il ribosoma dei mammiferi. Legami differenti a seconda delle subunità coinvolte 30S (tetraciclinee amminoglicosidi) o 50S (amfenicoli, streptogramine, macrolidi, lincosamidi) o per unione all'interfaccia tra le due (ciclopeptidi). La penetrazione nel citoplasma della cellula batterica è basata sulle caratteristiche degli antibiotici: diffusione passiva per i lipofili e di media polarità (macrolidi, streptogramine, lincosamidi, amfenicoli e acido.

1. Le tetracicline e gli amminoglicosidi sono antibiotici che agiscono legandosi alla subunità 30S del ribosoma batterico e inducendo distorsioni conformazionali che impediscono l'accesso dell'amminoacil-tRNA al suo sito accettore.
2. La resistenza a questi antibiotici può essere causata da mutazioni o modifiche che aboliscono l'affinità tra antibiotico e ribosoma. Altri meccanismi di resistenza includono la produzione di enzimi inattivanti, l'efflusso del farmaco all'esterno della cellula e mutazioni delle porine che riducono la permeabilità all'antibiotico.
3. I macrocicli, come la fusidina, possono anche modificare le dimensioni in base alla polarità del mezzo, seguendo la teoria del camaleonte.

ribosomiale 30S determinando un'azione protettiva - efflusso attivo del farmaco all'esterno del citoplasma.