Chemioterapia

Antibiotici polienici: nistatina, amfotericina B

Sono caratterizzati dalla presenza di un anello macrolidico chiuso da un

 lattone ciclico. L’anello contiene una regione fortemente lipofila con doppi

legami coniugati ed una regione idrofila con ossidrili (da 6 a 14) liberi

distribuiti in modo alterno, ed a volte, un aminozucchero (micosamina)

connesso all’anello con un legame glicosidico.

Si legano alle membrane plasmatiche fungine

 Meccanismo d’azione.

determinando sia un danno meccanico di membrana, sia una alterazione della

sua funzionalità. L’efficacia clinica è in gran parte dipendente dalla presenza di

ergosterolo che sostituisce nelle membrane fungine, il colesterolo.

Attività antimicotica Più ampia l’attività dell’ Amfotericina B rispetto ai congeneri.

Numerosi miceti causa di infezioni viscerali ma non per quelli che causano

dermatomicosi escluse quelle da lieviti.

Alla dose di 0.70 mg/Kg (EV in infusione lenta) al dì il picco ematico

Farmacocinetica

si raggiunge dopo 1 hr e si mantiene tale fino a 6-8 hr, per poi dimezzarsi dopo ca. 20

hr. La completa eliminazione avviene non prima di 15 gg e, per evitare problemi di

accumulo la somministrazione viene effettuata a giorni alterni.

Ca. il 20% del F viene eliminato per via biliare, mentre l’eliminazione renale, che si fa

carico del restante, è lentissima.

Infezioni profonde da funghi patogeni secondari (candidosi,

Indicazioni terapeutiche

aspergillosi, criptococcosi, zigomicosi) e delle micosi primitive. Per os nella

decontaminazione da Candida delle mucose del tratto digerente. In aerosol nella

profilassi delle aspergillosi.

tossicità Cefalea, febbre, disturbi gastroenterici, del sistema

Effetti collaterali:

cardiocircolatorio ed emopoietico, mialgie, artralgie, flebiti. Tutti questi effetti vanno

incontro ad una sorta di tolleranza o tendono a scomparire con l’interruzione della

terapia.

L’effetto più grave è però costituito dalla tossicità renale, legato a vasocostrizione

ischemica corticale cui segue la caduta della capacità filtrante glomerulare.

L’associzione con 5-fluorocitosina riducendo la dose di Amf.B, ne riduce la tossicità.

Gli antimicotici che inibiscono la sintesi di ergosterolo (derivati azolici) dovrebbe

antagonizzare gli effetti dell’Amf.B. Interazioni dannose con digitalici e antiaritmici a

causa dell’ipokaliemia indotta dall’ Amf.B, curarici e miorilassanti per il rischio di

blocco neuromuscolare, ciclosporina, citostatici, aminoglucosidi per sovrapposizione

di nefrotossicità.

Derivati Imidazolici

Sono molecole fortemente lipofile, con anello a due e successivamente a tre atomi di azoto,

insolubili o poco solubili in acqua.

Inibiscono la conversione di lanosterolo in ergosterolo (14-alfa-

Meccanismo d’azione:

demetilazione) ed interferiscono quindi con la biochimica della membrana cellulare inducendo

alterazioni morfo-funzionali: incapacità di separazione di cellule in gemmazione, formazione di

MICO KETO FLU

10 200 mg=1-10 OS EV 1mg/Kg=

Somministrazione Os EV: Os

mg/Kg =5/7 mg mg/l 1 mg/l in 1-5 hr; T

/l; t1/2 30 min + T 8-9 hr 20-25 hr (98

1/2 1/2

lag 20 hr bifasica hr!)

Buona escluso Buona escluso Eccellente

Distr. Tiss. SNC SNC e rene ovunque

Epatico Epatico Epatico, stabile

Metabolismo 10 mg/Kg/die + 200 mg per os/die 50/200 mg per

Posologia top + top os/die

rugosità e vescicole di membrana, scollamento della membrana dalla parete cellulare.

Ampia ed efficace l’attività nei confronti dei funghi che causano

Attività antimicotica

dermatomicosi (Candida).

Indicazioni terapeutiche:

Terapia locale delle infezioni superficiali e nelle candidosi orali e vaginali,

 micosi sistemiche e nelle criptococcosi meningee.

Fluconazolo: meningiti da Cryptococcus neoformans, candidosi di tutti i

 distretti, profilassi antifungina pazienti affetti da AIDS.

Effetti collaterali:

Diazoli: nausea, vomito, diarrea; sistema emopoietico (leucopenia,

 trombocitosi); tromboflebiti iperlipidemia ed allergie al veicolo. Terapie

prolungate possono ridurre testosterone e cortisolo per inibizione della

steroidogenesi: ginecomastia, oligospermia e dismenorreea. L’effetto più

deleterio, in particolare con ketoconazolo, è l’epatotossicità.

Il Fluconazolo invece, a parte una necessaria riduzione di dose nei pazienti

 renali, non produce effetti collaterali di rilevo. Controindicata, tuttavia, la

somministrazione contemporanea di Ciclosporina A e di Warfarina, di cui

potenzia sensibilmente l’effetto.

Derivati allilamminici

Ottenuti per idrolisi acida di spironaftalenoni e contengono l’allilamina come

 gruppo caratterizzante

Meccanismo d’azione Inibiscono la sintesi di ergosterolo inibendo l’enzima

 squalene 2,3-epossidasi.

Attività antimicotica Ampia ed efficace l’attività nei confronti dei funghi che

 causano dermatomicosi mentre lieviti e muffe sono meno sensibili.

Tolnaftato e Naftinina sono ad esclusivo uso topico. Terbinafina

Farmacocinetica:

é disponibile per uso sistemico ed somministrato oralmente: I picchi ematici si

raggiungono rapidamente (1,5-3 hr). Il farmaco é metabolizzato a livello epatico

(>95%) ed è poi escreto come prodotto di degradazione per via renale,

lentamente. L’ emivita è di 12 hr. Da accumulo nella cute, unghie, tessuto

adiposo; inoltre polmoni, reni, fegato.

Indicazioni terapeutiche Per uso topico nella cura delle dermatofitosi escluse

 le infezioni da Candida spp. per il tolnaftato.

Effetti collaterali, tossicità Turbe gastroenteriche. allergie, aumento

 transaminasi. Cefalee transitorie di nefrotossicità.

Terbinafina

Nuovo antifungino ad ampio spettro. Azione fungicida per inibizione

 dell'enzima squalene epossidasi, con conseguete aumento squalene e

diminuzione ergosterolo. Sia l'aumento squalene, che la diminuzione

dell'ergosterolo aumentano la permeabilita' della cellula sino a lisi

Attivita' altamente selettiva su funghi trascurabile sui mammiferi

 Effetti collaterali rari (disturbi gastro-enterici, cefalea, vertigini, nell'uso topico

 dermatiti irritative)

Trattamento delle micosi superficiali tinea corpporis, cruris, pedis, capitis, e

 onicomicosi per os 250 mg/die

Flucitosina

Meccanismo d’azione Viene convertito nelle cellule fungine in 5-Fluorouracile dalla

citosina deaminasi, inibitore della timidilato sintetasi e conseguentemente della

sintesi di DNA. Molti lieviti sviluppano rapida resistenza al farmaco, mentre altri sono

assolutamente insensibili.

Attività antimicotica Lo spettro è ristretto ed interessa Candida e Cryptococcus e

muffe quali idematiacei, responsabili della cromoblastomicosi.

Farmacocinetica: FC é disponibile per uso sistemico ed somm