Carcinoma Polmonare

FATTORI ESOGENI

fumo di tabacco

Esposizioni lavorative

Inquinamento ambientale

Fumo passivo

FATTORI ENDOGENI

Familiarità per malattie polmonari

Polimorfismi genici

Stress ossidativo

Instabilità genomica

Funzionalità respiratoria

Il più importante fattore di rischio è rappresentato dal fumo di sigaretta. Rappresenta l'85% dei casi osservati di carcinoma del polmone. La fascia più colpita è quella tra i 50-60 anni. Esiste infatti un chiaro rapporto dose-effetto tra questa abitudine e la neoplasia. Il danno genetico a carico dell'apparato respiratorio persiste a distanza di anni dalla cessazione tabagica. Il RR dipende da:

• numero di sigarette fumate al giorno
• durata in anni dell'abitudine al fumo
• contenuto di catrame

PACK YEAR: numero di sigarette fumate al giorno X numero di anni di fumo / numero di sigarette in un pacchetto

CARCINOMA DEL POLMONE

PATOGENESI

EVENTI BIOLOGICO-MOLECOLARI

ALTERAZIONI CLINICOPATOLOGICHE

dna delle cellule dell’epitelio Alterazioni dimostrabilirespiratorio subisce le prime in cellule epitelialimutazioni dopo anni di esposizione morfologicamente normalial fumo di tabaccoil danno genetico continua ad morfologia cellulare di tipoaccumularsi nelle cellule preneoplasticodell’epitelio bronchiale cancro polmonare francamentecomparsa di lesioni clonali multiple invasivocomparsa di ulteriori lesioni geneticheclonali nelle cellule lesioni metastatichecon fenotipo metastatico4000 SOSTANZESi possono dividere in 4 gruppi:NICOTINAMONOSSIDO DI CARBONIOSOSTANZE IRRITANTICANCEROGENINOTI:Asbesto, arsenico inorganico, cromo, fumodi tabacco, idrocarburi policiclici aromatici,nickel, radon…SOSPETTI:Aria inquinata, berillio,cadmio, oliiindustriali, ossido ferrico, piombo…E’ un prodotto della combustione•All’interno delle cellule è attivato dal CITOCROMO• benzo-P450 in una molecola cancerogena BPDE (a-pirene-7,8-diol-9,10-epossido)•

Il BPDE si lega a centri nucleofili del DNA (sia adenine che guanine) formando degli addotti: permette accoppiamenti errati G:A che alla replicazione successiva si trasformano in mutazioni GC>TA. Questi addotti possono accumularsi in punti critici del nostro genoma, comportando importanti anomalie nelle cellule. ONCOGENI sono geni che codificano per proteine che promuovono la proliferazione cellulare. ONCOSOPPRESSORI sono geni che codificano per proteine che inibiscono la proliferazione cellulare. MOMENTI CRITICI DEL PROCESSO DI CARCINOGENESI POLMONARE sono alterazioni che portano all'autosufficienza dei segnali di crescita, all'evasione dalla morte cellulare programmata (apoptosi), all'insensibilità ai segnali che bloccano la crescita cellulare, al potenziale replicativo illimitato, all'attività angiogenetica, all'invasione tessutale e alla metastatizzazione. PATOGENESI: alterazioni che portano all'autosufficienza dei segnali di crescita. EGFR è un proto-oncogene. La famiglia dei recettori del fattoredi crescita dell'epidermide (EGFR/HER1, HER2/neu, HER3 e HER4) comprende molecole recettoriali di membrana ad attività tirosin-chinasica. EGFR (7p12) = ruolo chiave nella determinazione del comportamento della cellula maligna in varie neoplasie umane: induzione della angiogenesi, proliferazione cellulare, diminuzione dell'apoptosi, aumento della motilità cellulare. EGFR NELLA CARCINOGENESI POLMONARE: EVIDENZE - EGFR è espresso nelle cellule del tessuto bronchiale PRENEOPLASTICO in modo crescente in: - mucosa normale (strato basale); - mucosa iperplastica; - aree di metaplasia. - EGFR è iperespresso nel 43-89% dei tumori del polmone non-microcitoma (NSCLC): - 70% dei casi di carcinoma squamocellulare; - 50% dei casi di adenocarcinoma. Raro nel microcitoma. MUTAZIONI ATTIVANTI DI EGFR PATOGENESI: alterazioni che portano all'autosufficienza dei segnali di crescita. RAS - La famiglia del proto-oncogene RAS comprende tre membri: KRAS, HRAS e NRAS; - Questigeni codificano per proteine definite con il termine p21. La molecola p21 è una G-protein situata sulla superficie interna della membrana plasmatica. Nella sua forma attiva (dopo idrolisi del GTP a GDP), induce proliferazione cellulare. RUOLO DI RAS NELLA CARCINOGENESI POLMONARE MUTAZIONI DI KRAS: - si associano con una storia di abitudine al fumo di sigaretta; - sono più frequenti nelle donne; - si ritrovano più frequentemente in pazienti con progressione di malattia durante il trattamento con chemioterapia e/o inibitori di EGFR; - si associano ad una prognosi peggiore di malattia. PATOGENESI: - alterazioni che portano all'autosufficienza dei segnali di crescita. MYC: - la famiglia del proto-oncogene MYC codifica per proteine che rappresentano il bersaglio della via di segnale indotta da RAS; - è espresso in quantità superiori al normale; - è molto attivo nel processo di stimolazione. MOMENTI CRITICI DEL PROCESSO DI

CARCINOGENESI POLMONARE

alterazioni che portano all'autosufficienza dei segnali di crescita; evasione dalla morte cellulare programmata (apoptosi); insensibilità ai segnali che bloccano la crescita cellulare; potenziale replicativo illimitato; attività angiogenetica; invasione tessutale e metastatizzazione

PATOGENESI: evasione dalla morte cellulare programmata (apoptosi)

BCL2 p53

PROTEINA PRO-APOPTOTICA, ANTIAPOPTOTICA TARGET DI p53

Una grossa percentuale dei tumori umani esaminati presenta delle mutazioni del gene della p53. I geni che codificano questa proteina vengono detti cosoppressori in quanto sopprimono la cancerogenesi. La sua azione biochimica non è ancora chiara, ma è noto che è una proteina che lega il DNA e ha un ruolo importante nella regolazione del ciclo cellulare. La sua funzione è quella di garantire l'integrità del genoma durante la divisione cellulare controllando una tappa critica del processo.

ciclocellulare: impedisce il passaggio delle cellule dalla fase G1 alla fase S (in cui avviene la sintesi del DNA) a tempo indebito.
MITOSI: La cellula si divide
P53 agisce bloccando il ciclocellulare in caso di un danno al DNA: I livelli di p53 aumentano nelle cellule danneggiate, permettendo che la cellula abbia il tempo di effettuare la riparazione del DNA bloccando il ciclo cellulare.
Se il danno è irreparabile questa proteina può promuovere l'apoptosi della cellula, cioè la morte cellulare.
Nella cellula la proteina p53 lega il DNA, andando ad attivare un gene che produce una proteina chiamata p21, appartenente alle proteine Ras che regolano i processi di trasduzione del segnale che portano alla moltiplicazione cellulare.
La p21 a sua volta interagisce con una proteina cellulare, la CDK2-ciclina A, coinvolta nel controllo della progressione attraverso il ciclo cellulare.
Un p53 mutato non può legare il DNA in modo effettivo e di conseguenza.

La proteina p21 non è in grado di agire come "segnale di stop" per la divisione cellulare. Così le cellule si dividono incontrollatamente andando incontro alla formazione di tumori. L'inattivazione di p53 è comunque di grande rilievo per la progressione neoplastica anche perché crea il terreno affinché nuove mutazioni si possano instaurare, portando alla formazione di nuovi cloni cellulari progressivamente più aggressivi. Si osserva inoltre che la perdita di p53 provoca instabilità genomica. L'instabilità genomica, per esempio la creazione di rotture delle molecole di DNA, l'introduzione di errori durante la replicazione del DNA o l'amplificazione anomala di regioni genomiche è prevenuta dal ruolo di 'guardiano del genoma' che p53 riveste.

MOMENTI CRITICI DEL PROCESSO DI CARCINOGENESI POLMONARE: alterazioni che portano all'autosufficienza dei segnali di crescita; evasione dalla morte

cellulare programmata (apoptosi);

insensibilità ai segnali che bloccano la crescita cellulare;

potenziale replicativo illimitato;

attività angiogenetica;

invasione tessutale e metastatizzazione

PATOGENESI:potenziale replicativo illimitato

TELOMERASI:enzima che aggiunge sequenze esanucleotidiche (TTAGGG)a livello dei telomeri (= estremità)del cromosoma

compensazione della perdita di DNA che avviene ad ogni ciclo di replicazione cellulare

cellule neoplastiche

cellule normali attività telomerasica

NO attività telomerasica

morte cellulare dopo un attività replicativa

numero finito di cicli illimitata replicativi

MOMENTI CRITICI DEL PROCESSO DI CARCINOGENESI POLMONARE

alterazioni che portano all'autosufficienza dei segnali di crescita;

evasione dalla morte cellulare programmata (apoptosi);

insensibilità ai segnali che bloccano la crescita cellulare;

potenziale replicativo illimitato;

attività angiogenetica;

invasione tessutale e metastatizzazione

PATOGENESI: attività angiogenetica

ANGIOGENESI: formazione di nuovi vasi sanguigni a partire da pre-esistenti vasi capillari normali

L'ATTIVITÀ ANGIOGENETICA SI CORRELA POSITIVAMENTE CON: aggressività della malattia, esito clinico sfavorevole, ridotta sopravvivenza globale

CARCINOMA DEL POLMONE

PATOGENESI: attività angiogenetica

VEGF è il più potente e specifico fattore mitogeno per le cellule endoteliali; è un fattore di sopravvivenza per le cellule dei vasi neoformati; induce un aumento della permeabilità vasale, facilitando l'immissione delle cellule neoplastiche nel torrente circolatorio.

Università degli Studi di Foggia

Cattedra di Malattie dell'Apparato Respiratorio

Direttore Prof. MP Foschino Barbaro

CARCINOMA BRONCOGENO: Classificazione Istologica e Sintomatologia

TUMORI POLMONARI:

- 90% carcinoma broncogeno

- 5% carcinoide bronchiale

- 2-5% neoplasie

mesenchimali

CARCINOMA BRONCOGENO

ISTOPATOLOGIA DEL CARCINOMA

POLMONARE :THE