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ESTRATTO DOCUMENTO

Sintomi e segni correlati con la diffusione

intratoracica: Interessamento pleurico

Idro-pneumotorace in

paziente con versamento

pleurico emorragico da

adenocarcinoma Numerose metastasi pleuriche

Versamento pleurico: istotipo più da adenocarcinoma

comune è l’adenocarcinoma

Sintomi e segni clinici nel carcinoma polmonare

Dovuti alla diffusione intratoracica del tumore

Dovuti alla diffusione extratoracica del tumore

Sindromi paraneoplastiche

Sintomi e segni che suggeriscono la diffusione metastatica

Sintomi riferiti all’anamnesi

Generali: perdita di peso > 5 kg

Muscoloscheletrici: dolore scheletrico focale

Neurologici: cefalea, sincope, convulsioni, debolezza

Segni all’esame fisico

Linfoadenopatia (>1 cm)

Raucedine, sindrome della VCS

Dolore osseo alla pressione

Epatomegalia (>13 cm)

Masse palpabili

Esami di laboratorio Ematocrito < 40%(uomo) o < 35% (donne)

Fosfatasi alcalina, SGOT e SGPT aumentate

Frequenza del coinvolgimento metastatico

di diversi organi nel Ca. polmonare

Sede Frequenza (%)

Sistema nervoso centrale 20-50

Linfonodi cervicali 15-60

Ossa 25

Cuore e pericardio 20

Rene (dati autoptici) 10-15

Gastrointestinale (dati autoptici) 12

Pleura 8-15

Surrene 2-22

Fegato 1-35

Coinvolgimento metastatico di diversi

organi nel Ca. polmonare

Linfoadenomegalia laterocervicale da

metastasi di Ca polmonare

(sintomi riferiti: dispnea, disfagia)

Metastasi vertebrali da Ca polmonare con

riduzione dello speco (intenso dolore al

rachide, sintomi neurologici da

compressione midollare)

Sintomi e segni clinici nel carcinoma polmonare

Dovuti alla diffusione intratoracica del tumore

Dovuti alla diffusione extratoracica del tumore

Sindromi paraneoplastiche

Sintomi da sindrome

paraneoplastica (10%)

• Sintomi segni secondari alla neoplasia in sedi

distanti dal tumore e dalle sue metastasi.

• Sono prodotte da fattori sistemici da parte del

tumore (ormoni, anticorpi, complessi immuni,

prostaglandine, citochine)

• Non correlate alle dimensioni del tumore

• Possono precedere il tumore o presentarsi nella

fase terminale della malattia

TUMORE DEL POLMONE

- sindromi paraneoplastiche -

Endocrine Cutanee

Sindrome di Cushing Ipertricosi lanuginosa

Ipercalcemia Eritema girato

Inappropriata secrezione di ADH Acrocheratosi

Ginecomastia Eritrodermia

Ipoglicemia Acantosi nigricans

Sindrome da carcinoide Prurito, orticaria

Neurologiche Ematologiche

Neuropatia sensoriale Anemia

Mononeurite Leucocitosi

Sindrome di Lambert-Eaton Trombocitosi

Encefalomielite Porpora trombocitopenica

Metaboliche Coagulopatie

Acidosi lattica Tromboflebite

Ipouricemia Coagulazione intravascolare disseminata

Scheletriche Sistemiche

Ippocratismo digitale Febbre

Osteoartropatia ipertrofica Anoressia, cachessia

Ipotensione ortostatica

Renali

Sindrome nefrosica Collageno-vascolari

Glomerulonefrite Polimiosite

Vasculite

ESAME CLINICO

Diagnosi Rx torace Stadiazione

TAC torace

TAC o ecografia addome

Citologico espettorato TAC SNC

Fibrobroncoscopia con biopsia Scintigrafia ossea

Agobiopsia TAC guidata PET

Mediastinoscopia

Biopsia linfonodi superficiali Valutazione funzionale

Biopsia lesioni a distanza se operabile

Toracentesi e citologia del

versamento pleurico

Videotoracoscopia chirurgica Funzione cardiaca

Toracotomia Funzione polmonare

TUMORE DEL POLMONE

- radiografia del torace -

a) ingrandimento ilare

b) lesione periferica

c) lesione periferica e

ingrandimento ilo omolaterale

d) atelettasia

a) atelettasia e versamento

pleurico associato

a) lesione periferica con

versamento pleurico

TUMORE DEL POLMONE

- radiografia del torace: ingrandimento ilare -

TUMORE DEL POLMONE

- radiografia del torace: lesione periferica -

ESAME CLINICO

Diagnosi Rx torace Stadiazione

TAC torace

TAC o ecografia addome

Citologico espettorato TAC SNC

Fibrobroncoscopia con biopsia Scintigrafia ossea

Agobiopsia TAC guidata PET

Mediastinoscopia

Biopsia linfonodi superficiali Valutazione funzionale

Biopsia lesioni a distanza se operabile

Toracentesi e citologia del

versamento pleurico

Videotoracoscopia chirurgica Funzione cardiaca

Toracotomia Funzione polmonare

Diagnosi di tumore polmonare

• Esame citologico dell’escreato in 3 giorni

consecutivi

- Basso costo

-Elevata % falsi negativi, influenzati da tipo istologico

(squamocellulare) e dalla sede della lesione (centrale:

80%, periferica e <3 cm:20%)

• Citologia del versamento pleurico

(quando presente)

UTILIZZO DIAGNOSTICO DELLA BRONCOSCOPIA

Agoaspirato

Agoaspirato

Biopsia transbronchiale

Ispettiva transbronchiale

endobronchiale sotto fluoroscopia

di linfonodi

Spazzolamento Biopsia transbronchiale

Lavaggio

bronchiale

BRONCOSCOPIA

• Diagnosi:

Localizzazione della neoplasia ( segni diretti ed indiretti)

Estensione locale

Diagnosi di certezza e tipizzazione cito-istologica

• Stadiazione clinica:

T:

Coimvolgimento carena

Distanza dalla carena ( >/< 2 cm)

Lesioni controlaterali

N: approccio trans-tracheobronchiale (TBNB-TBNA)

- linfonodo adiacente alla via aerea

- il campionamento di N deve precedere quello bronchiale

- punti di repere (Wang)

CONTROINDICAZIONI ALLA BRONCOSCOPIA NEL

TUMORE POLMONARE

CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE

• Nessuna

CONDIZIONI AD ALTISSIMO RISCHIO

• Bradicardia sinusale < 40 bpm; FA con risposta ventricolare > 120 bpm; TSV >140

bpm; BEV > 50 per ora

• Ipossiemia grave refrattaria

• IMA recente < 6 sett.; angina instabile; ischemia in atto

• Scompenso cardiaco congestizio

• Broncospasmo in atto

• Coagulopatia severa (PLT<30000 e/o PT> 30 sec)

• Uremia (creatininemia> 3 mg/dl)

CONDIZIONI AD ALTO RISCHIO

• Asma bronciale

• Sindrome cavale superiore

• Metastasi cerebrali

• FEV1 < 1 L

• Insufficienza respiratoria globale (ipercapnica)

• IMA in periodo antecedente compreso tra 6 sett. e 6 mesi

AGOASPIRAZIONE TRANSBRONCHIALE

- INDICAZIONI -

MAGGIORI

• adenopatia ilare o mediastinica

• compressione bronchiale estrinseca

• infiltrazione della sottomucosa bronchiale

• noduli periferici

MINORI

• lesione ad ampia componente necrotica

• lesioni facilmente sanguinanti

• necessità chirurgica di stabilire l’esatto punto di campionamento

• follow-up di tumore polmonare a piccole cellule e linfoma

EBUS (Endobronchial

ultrasonography)

• TECNICA STANDARDIZZATA DA BECKER CON

CATETERE A PALLONE DI ACQUA

• IMMAGINI CIRCOLARI DEI GROSSI BRONCHI E DELLA

TRACHEA CON STRUTTURA A 7 STRATI

• EVIDENZIA L’ INVASIONE NEOPLASTICA DELLA PARETE

TRACHEO-BRONCHIALE

• CONSENTE STADIAZIONE DEL PARAMETRO N

MEDIANTE TBNA

• RESA DIAGNOSTICA 40-80%

MEDIASTINOSCOPIA

Attuata sotto anestesia totale,

l’inserimento

comporta del

mediastinoscopio attraverso

una incisione della cute subito

sopra il linfonodo soprasternale

VATS (VIDEO ASSISTED THORACIC SURGERY)

“ ...sotto il controllo visivo si

può con l’aiuto di sonde,

esaminare la consistenza;

mediante puntura, pinza

Aorta Linfonodi

subaortici bioptica si ottiene materiale

per reperti istologici,

batteriologici…”

TORACOTOMIA

Non usata frequentemente a scopo

diagnostico eccetto quando le altre

procedure di diagnosi istologica, meno

invasive, hanno fallito

In mancanza di accertamenti diagnostici

meno invasivi, rimane un approccio

appropriato per quei pazienti che hanno

una massa polmonare senza altre lesioni

l’intervento

che controindicano

ESAME CLINICO

Diagnosi Rx torace Stadiazione

Esami fondamentali TAC torace

In base ai sintomi TAC o ecografia addome

Citologico espettorato TAC SNC

Fibrobroncoscopia con biopsia Scintigrafia ossea

Agobiopsia TAC guidata PET

Mediastinoscopia

Biopsia linfonodi superficiali Valutazione funzionale

Biopsia lesioni a distanza se operabile

Toracentesi e citologia del

versamento pleurico

Videotoracoscopia chirurgica Funzione cardiaca

Toracotomia Funzione polmonare

CLASSIFICAZIONE CLINICA

Sistema cTNM

T TUMORE

N LINFONODI

M METASTASI

Stadio TNM Sopravvivenza Nuova

a 5 anni Stadiazione

(1986) T1N0M0 60 IA

I T2N0M0 38 IB

T1N1M0 34 IIA

II T2N1M0 24 IIB

T3N0M0* 22 IIB

IIIA T3N1M0 9 IIIA

T1-3N2M0 13 IIIA

T4N0-2M0 7 IIIB

IIIB T1-4N3M0 3 IIIB

Ogni T,N, 1 IV

IV M1

classificazione TNM B?

T1 •Tumore fino a 3 cm

nella sua dimensione

massima, circondato da

polmone o da pleura

viscerale

•Tumore endobronchiale

senza segni endoscopici

di invasione prossimale

di un bronco lobare

•Tum oresuperiore a 3

cm nella sua dimensione

T2 massima

•Tumore con estensione

prossimale in un bronco

lobare o in un bronco

principale a più di 2 cm

di distanza dalla carena

•Tumore di ogni

dimensione che invade

la pleura viscerale

•Tumore che provoca

atelectasia o polmonite

ostruttiva che non

interessa tutto il

polmone

•Tumore di ogni

dimensione che invade

T3 direttamente alcune delle

(caratterizza con N1-2 lo stadio IIIA) strutture adiacenti:

-parete toracica (tumore

del solco superiore)

-pleura mediastinica

-diaframma

-pericardio laterale,

senza coinvolgimento del

cuore

-rami più distali dei vasi

polmonari

•Tumore con interessamento

nervo frenico

•Tumore •Tumore

con associata del bronco principale a

atelectasia o polmonite meno di 2 cm dalla carena, senza

ostrutiva dell’intero polmone interessamento della stessa

•Tumore di ogni

dimensione che invade

T4 (caratterizza lo stadio IIIB) direttamente alcune delle

seguenti strutture:

-mediastino -cuore

-grossi vasi -trachea

-corpi verteb. -esofago

-nervo vago -carena

-n. laringeo ricorrente

•Tumore con versamento

pericardico maligno, con citologia

positiva

•Ostruzione •Tumore

della vena cava Con versamento pleurico

superiore con sindrome maligno,con citologia positiva

mediastinica

T4 (caratterizza lo stadio IIIB)

•Localizzazioni tumorali presenti

sulla superficie della pleura

parietale o viscerale senza una

2 diretta invasione pleurica(1)

T •Tumore primitivo (T) con altri

noduli nello stesso lobo(2)

•Interessamento del corpo

vertebrale nel tumore di Pancoast

•Tumore

3 del solco superiore con

sindrome di Pancoast o di Horner

per interessamento del plesso

brachiale e del nervo simpatico

NX

I linfonodi regionali non possono essere definiti

N0 ( caratterizza nei T1-2 lo stadio I)

Non presenza di metastasi nei linfonodi regionali

N1

(caratterizza lo stadio II con T1-2)

•Metastasi ai linfonodi ilari

omolaterali al tumore (T)

T •Metastasi ai linfonodi

peribronchiali omolaterali al

tumore polmonare compresa la

estensione diretta

-Interlobari

-Lobari

-Segmentali

-Subsegmentali

N2

(caratterizza lo stadio III A)

1 •Metastasi ai linfonodi

2 mediastinici omolaterali al

tumore polmonare (T)

3 T

4 •Mediastinici superiori (1)

•Paratracheali superiori (2)

•Pre e retrotracheali (3)

•Paratracheali inferiori (4),

compresi quelli della vena azygos

N3

(caratterizza lo stadio III B)

1 •Metastasi a:

2 -linfonodi mediastinici

3 controlaterali al tumore

T

4 polmonare (T)

-linfonodi ilari controlaterali

-linfonodi scalenici o

sovraclaveari omolaterali, o

controlaterali

MX

Assenza di requisiti per definire la presenza di

metastasi a distanza

M0

Non evidenziabili metastasi a distanza

M1

Presenza di metastasi in organi a distanza

TRATTAMENTO

• CHIRURGIA

• RADIOTERAPIA

• CHEMIOTERAPIA

• VARIE

ASSOCIAZIONI

DEI PRECEDENTI

(concomitanti,

sequenziali, ‘a

sandwich’)

TUMORE POLMONARE:

Sopravvivenza e stadio

1

0

0

7

5 IA

G

VIVIN IB

R 5

0

SU IIA

% IIB

IIIA

2

5 IIIB

IV

0

0 1

2 2

4 3

6 4

8 6

0

M

O

N

T

H

S Mountain 1997

SCREENING:OBIETTIVO

Identificare la neoplasia agli stadi operabili

Stadio TNM Terapia Terapia adiuvante

IA T1N0M0 chirurgia (CT)

IB T2N0M0 chirurgia CT

IIA T1N1M0 chirurgia CT

IIB T2N1M0 chirurgia CT

IIB T3N0M0* chirurgia CT

IIIA T3N1M0 chirurgia

IIIA T1-3N2M0 CT ± (chirurgia) +RT RT + (CT)

RT

IIIB T4N0-2M0 CT + RT

IIIB T1-4N3M0 CT +

IV Ogni T,N,M1 CT

A. Spira et al, N Engl J Med 2004;350:379-389, ASCO 2004

1.Screening e Rx Torace standard

North London Cancer Study, 1959

Erfurt County Study, 1972

John Hopkins Lung project, 1970 Nessuno di questi studi ha rilevato

una diminuzione di mortalità per

MSKLP, 1970 tumore polmonare

Mayo Lung Project, 1971-1983

Perché lo screening con Rx ha

fallito?

• Difficoltà nel rilevare lesioni del diametro

inferiore a 10 mm

• Scarsa definizione dei tumori periferici

• Elevato indice di accrescimento dei tumori

centrali A.Rossi et al, Crit Rev Oncol Hematol 2005, 21 Jun

2.Screening e analisi citologica

dell’espettorato

ANNI ’70 E ‘80 John Hopkins

MSKLP

Nessun decremento della

mortalità

P.B.Bach et al, Chest 2003;123: 83S-88S

Perché lo screening con l’analisi

citologica dell’espettorato ha fallito?

• Esame non adeguato per indagare i

carcinomi periferici

• Individua i tumori centrali ad una stadio

troppo avanzato

3. Screening e RX+ TAC

torace

Early Lung Cancer Action

Project (ELCAP)

 1000 volontari di età media 60 aa, fumatori > 10 pack/years

Rx torace LTC

Noduli non calcifici 68(23%) 233 (23%)

Neoplasie 7(0,7%) 27 (2,7%)

Neoplasie resecabili: 26/27

Lancet 1999; 10:99-105

Tumore del polmone : malattia genetica

TUMORE POLMONARE:

malattia genetica?

Quali

alterazioni

molecolari?

ALTERAZIONI MOLECOLARI NEL NSCLC

 MUTAZIONI DEL GENE K-RAS E P53

Mills NE et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:1056-60

Ahrendt SA et al. J Naltl Cancer Inst 1999;91:332

 METILAZIONE ABERRANTE DI GENI ONCOSOPPRESSORI

(P16, MGMT, APC, RASSF1A, GSTPI, CDHI, ARF)

Palmisano et al.. Cancer Res 2000;60:5954/8

 MUTAZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE

Fliss MS et al. Science 2000; 287:2017-2019

ATTIVITA’ TELOMERASICA

 Hiyama KM et al. J Naltl Cancer Inst 1995;87:895-902

 ALTERAZIONI DEI MICROSATELLITI

Sozzi G et al. Clin Cancer Res 1999;5:2689–2692

Diagnostica precoce

del carcinoma del polmone

Identificazione di biomarkers genetici

NON

INVASIVI INVASIVI

ESALATO CONDENSATO (EBC)

L’esalato e’

condensato un fluido che si ottiene dalla

dell’ ”epithelial fluid”

condensazione lining aerosolizzato

dal flusso turbolento che si crea nelle vie aeree e delle

d’acqua

sostanze volatili presenti nel vapor di cui è

l’aria

satura espirata

Il gas esalato venendo a contatto con una superficie a

bassa temperatura, subisce un cambio di stato passando

alla fase liquida (gas-liquido)

ESALATO CONDENSATO (EBC)

MUTAZIONI DEL GENE P53 NELL’EBC

DI PAZIENTI CON NSCLC

ALTERAZIONI DEI MICROSATELLITI

NELL’EBC

CARCINOMA POLMONARE

Attualmente il polmone è la sede principale di neoplasia nel mondo. Il

tumore del polmone è la neoplasia più frequente negli uomini (18% di tutti i

nuovi tumori). L’incidenza aumenta con l’età. In Italia l’incidenza è di

25.800 casi per gli uomini e 5.400 per le donne.

un’elevata mortalità (~85%)

Ha a causa della relativa inefficacia dei

trattamenti terapeutici e per il fallimento dei sistemi attuali di diagnosi

precoce.

. Rappresenta la singola causa più prevenibile di neoplasia dato che oltre

l’85% dei casi si verifica in soggetti fumatori, altro 3-5% dei casi è dovuto a

fumo passivo e fino al 4% dei casi è causato dall’esposizione a radon.

Tuttavia, poiché vi sono fumatori abituali che non sviluppano il tumore

mentre si verificano casi in non fumatori, è evidente che i fattori eziologici

legati all’ospite nel determinare

esterni interagiscono con fattori endogeni

un rischio di malattia variabile fra gli individui.

Attualmente il polmone è la sede principale di neoplasia nel mondo.

Incidenza: 1,35milioni di casi l’anno

Mortalità: 1,18milioni di decessi

MORTALITA’:

27.000 uomini

6.000 donne

Ogni ora in Italia 4 persone si ammalano di

tumore polmonare.

INCIDENZA: 60 persone ogni 100.000 abitanti

MORTALITA’: 52 persone ogni 100.ooo abitanti

E’ una malattia delle cellule

• la cellula perde i meccanismi di controllo della

proliferazione cellulare.

Quando genera cellule figlie che come la cellula madre hanno

perso la capacità di avere un controllo normale della

proliferazione cellulare si ha come conseguenza la

formazione di cloni di cellule capaci di espandersi in modo

incontrollato

ciò si verifica per un cattivo funzionamento dei meccanismi

di autocontrollo.

FATTORI ESOGENI:

fumo di tabacco

• Esposizioni lavorative

• Inquinamento ambientale

• Fumo passivo

FATTORI ENDOGENI

Familiarità per malattie polmonari

• Polimorfismi genici

• Stress ossidativo

• Instabilità genomica

• funzionalità respiratoria

Il piu’ importante fattore di rischio è rappresentato dal fumo di sigaretta.

Rappresenta l’85% dei casi osservati di CP

La fascia più colpita è quella tra i 50-60 anni

Esiste infatti un chiaro rapporto dose – effetto tra questa abitudine e la

neoplasia. Il danno genetico a carico dell’ep.respiratorio persiste a distanza

di anni dalla cessazione tabagica.

Il RR dipende:

- numero di sigarette fumate/di’

- durata in anni dell’abitudine al fumo

- contenuto di catrame

PACK YEAR:

n. di sigarette fumate/di’ X n.anni di fumo

n. sigarette in un pacchetto

CARCINOMA DEL POLMONE

PATOGENESI

EVENTI BIOLOGICO-MOLECOLARI ALTERAZIONI CLINICOPATOLOGICHE

Il dna delle cellule dell’epitelio Alterazioni dimostrabili

respiratorio subisce le prime in cellule epiteliali

mutazioni dopo anni di esposizione morfologicamente normali

al fumo di tabacco

il danno genetico continua ad morfologia cellulare di tipo

accumularsi nelle cellule preneoplastico

dell’epitelio bronchiale cancro polmonare francamente

comparsa di lesioni clonali multiple invasivo

comparsa di ulteriori lesioni genetiche

clonali nelle cellule lesioni metastatiche

con fenotipo metastatico

4000 SOSTANZE

Si possono dividere in 4 gruppi:

NICOTINA

MONOSSIDO DI CARBONIO

SOSTANZE IRRITANTI

CANCEROGENI

NOTI:

Asbesto, arsenico inorganico, cromo, fumo

di tabacco, idrocarburi policiclici aromatici,

nickel, radon…

SOSPETTI:

Aria inquinata, berillio,cadmio, olii

industriali, ossido ferrico, piombo…

E’ un prodotto della combustione

All’interno delle cellule è attivato dal CITOCROMO

• benzo-

P450 in una molecola cancerogena BPDE (

a-pirene-7,8-diol-9,10-epossido)

• il BPDE si lega a centri nucleofili del DNA(sia

adenine che guanine) formando degli

addotti:permette accoppiamenti errati G:A che

alla replicazione successiva si trasformano in

mutazioni GC>TA

Questi addotti possono accumularsi in punti

critici del nostro genoma, comportando importanti

anomalie nelle cellule.

ONCOGENI

Geni che codificano per proteine che

promuovono la proliferazione cellulare

ONCOSOPPRESSORI

Geni che codificano per proteine che inibiscono

la proliferazione cellulare

MOMENTI CRITICI DEL PROCESSO DI CARCINOGENESI POLMONARE

alterazioni che portano all’autosufficienza dei segnali di

crescita;

evasione dalla morte cellulare programmata (apoptosi);

 insensibilità ai segnali che bloccano la crescita cellulare;

 potenziale replicativo illimitato;

 attività angiogenetica;

 invasione tessutale e metastatizzazione

 PATOGENESI:

alterazioni che portano all’autosufficienza dei segnali di crescita

EGFR

PROTO-ONCOGENE

La famiglia dei recettori del fattore di crescita dell’epidermide

(EGFR/HER1, HER2/neu, HER3 e HER4) comprende molecole recettoriali

di membrana ad attività tirosin-chinasica.

EGFR (7p12)= ruolo chiave nella determinazione del

comportamento della cellula maligna in varie neoplasie umane

induzione della angiogenesi

proliferazione diminuzione aumento della

cellulare dell’apoptosi motilità cellulare

EGFR NELLA CARCINOGENESI POLMONARE: EVIDENZE

•EGFR è espresso nelle cellule del tessuto bronchiale

PRENEOPLASTICO in modo crescente in:

 mucosa normale (strato basale);

 mucosa iperplastica;

.

 aree di metaplasia

•EGFR è iperespresso nel 43-89% tumore del

polmone

non-microcitoma (NSCLC):

 70% dei casi di carcinoma squamocellulare;

 50% dei casi di adenocarcinoma.

Raro nel microcitoma

MUTAZIONI ATTIVANTI DI EGFR

PATOGENESI:

alterazioni che portano all’autosufficienza dei segnali di crescita

RAS

•la famiglia del proto-oncogene RAS comprende tre

membri: KRAS, HRAS e NRAS;

•questi geni codificano per proteine definite con il

termine p21

•la molecola p21 è una “G-protein” situata sulla

superficie interna della membrana plasmatica. Nella

sua forma attiva (dopo idrolisi del GTP a GDP),

induce proliferazione cellulare

RUOLO DI RAS NELLA CARCINOGENESI POLMONARE

MUTAZIONI DI KRAS:

• si associano con una storia di abitudine al

fumo di sigaretta;

• sono più frequenti nelle donne;

• si ritrovano più frequentemente in pazienti con

progressione di malattia durante il trattamento

con chemioterapia e/o inibitori di EGFR;

•si associano ad una prognosi peggiore di

malattia PATOGENESI:

alterazioni che portano all’autosufficienza dei segnali di crescita

MYC

• la famiglia del proto-oncogene MYC codifica per

proteine che rappresentano il bersaglio della via di

segnale indotta da RAS;

• è espresso in quantità superiori al normale;

• è molto attivo nel processo di stimolazi

MOMENTI CRITICI DEL PROCESSO DI CARCINOGENESI POLMONARE

alterazioni che portano all’autosufficienza dei segnali di

crescita;

evasione dalla morte cellulare programmata (apoptosi);

 insensibilità ai segnali che bloccano la crescita cellulare;

 potenziale replicativo illimitato;

 attività angiogenetica;

 invasione tessutale e metastatizzazione

 PATOGENESI:

evasione dalla morte cellulare programmata (apoptosi)

BCL2 p53

PROTEINA

PROTEINA PRO-APOPTOTICA,

ANTIAPOPTOTICA TARGET DI p53

Una grossa percentuale dei tumori umani esaminati

presenta delle mutazioni del gene della p53.

I geni che codificano questa

proteina vengono detti

oncosoppressori in quanto

sopprimono la cancerogenesi.

La sua azione biochimica non è

ancora chiara, ma è noto che è una

proteina che lega il DNA e ha un

ruolo importante nella regolazione

del ciclo cellulare.

La sua funzione è quella di garantire l’integrità del genoma durante la

divisione cellulare controllando una tappa critica del ciclo

cellulare:impedisce il passaggio delle cellule dalla fase G1 alla fase S (in

cui avviene la sintesi del DNA) a tempo indebito. MITOSI

La cellula si divide

P53 agisce bloccando il ciclo

cellulare in caso di un danno al

DNA:

I livelli di p53 aumentano nelle

cellule danneggiate, permettendo

che la cellula abbia il tempo di

effettuare la riparazione del DNA

bloccando il ciclo cellulare.

Se il danno è irreparabile questa

proteina può promuovere

l’apoptosi della cellula, cioè la Cellule che cessano la divisione

morte cellulare

Nella cellula la proteina p53 lega il DNA, andando ad

attivare un gene che produce una proteina chiamata p21,

appartenente alle proteine Ras che regolano i processi di

trasduzione del segnale che portano alla moltiplicazione

cellulare.

La p21 a sua volta interagisce con una proteina

cellulare,la CDK2-ciclina A, coinvolta nel controllo della

progressione attraverso il ciclo cellulare

Un p53 mutato non può legare il DNA

in modo effettivo e di conseguenza la

proteina p21 non è in grado di agire

come “segnale di stop” per la divisione

cellulare.

Così le cellule si dividono

incontrollatamente andando incontro

alla formazione di tumori.

L’inattivazione di p53 è comunque di grande rilievo per la progressione

neoplastica anche perchè crea il terreno affinchè nuove mutazioni si possano

instaurare, portando alla formazione di nuovi cloni cellulari progressivamente

più aggressivi.

Si osserva inoltre che la perdita di p53 provoca instabilità genomica.

L’instabilità genomica, per esempio la creazione di rotture delle molecole di

DNA, l’introduzione di errori durante la replicazione del DNA o l’amplificazione

anomala di regioni genomiche è prevenuta dal ruolo di ‘guardiano del genoma’

che p53 riveste.

MOMENTI CRITICI DEL PROCESSO DI CARCINOGENESI POLMONARE

alterazioni che portano all’autosufficienza dei segnali di

crescita;

evasione dalla morte cellulare programmata (apoptosi);

 insensibilità ai segnali che bloccano la crescita cellulare;

 potenziale replicativo illimitato;

 attività angiogenetica;

 invasione tessutale e metastatizzazione

 PATOGENESI:

potenziale replicativo illimitato

TELOMERASI:

enzima che aggiunge sequenze esanucleotidiche (TTAGGG)

a livello dei telomeri (= estremità)

del cromosoma

compensazione della perdita di DNA che avviene ad

ogni ciclo di replicazione cellulare

cellule neoplastiche

cellule normali attività telomerasica

NO attività telomerasica

morte cellulare dopo un attività replicativa

numero finito di cicli illimitata

replicativi

MOMENTI CRITICI DEL PROCESSO DI CARCINOGENESI POLMONARE

alterazioni che portano all’autosufficienza dei segnali di

crescita;

evasione dalla morte cellulare programmata (apoptosi);

 insensibilità ai segnali che bloccano la crescita cellulare;

 potenziale replicativo illimitato;

 attività angiogenetica;

 invasione tessutale e metastatizzazione

 PATOGENESI:

attività angiogenetica

ANGIOGENESI:

formazione di nuovi vasi sanguigni

a partire da pre-esistenti

vasi capillari normali

L’ATTIVITÀ ANGIOGENETICA SI CORRELA POSITIVAMENTE CON:

aggressività della malattia

esito clinico sfavorevole

ridotta sopravvivenza globale

CARCINOMA DEL POLMONE

PATOGENESI:

attività angiogenetica

VEGF

• è il più potente e specifico fattore mitogeno per le cellule

endoteliali;

• è un fattore di sopravvivenza per le cellule dei vasi neoformati;

• induce un aumento della permeabilità vasale, facilitando

l’immissione delle cellule neoplastiche nel torrente circolatorio.


PAGINE

191

PESO

14.97 MB

AUTORE

kalamaj

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2012-2013

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Malattie Apparato Respiratorio e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Foschino Maria Barbaro.

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