Biochimica

ATTIVAZIONE

La beta-ossidazione viene attivata in condizione di digiuno. L'attivazione avviene esattamente al contrario di quanto visto per l'inibizione:

• Attivazione da prodotto: basse concentrazioni di NADH ed Acetil-CoA.
• Bassa concentrazione di malonil-CoA non inibisce il sistema navetta della carnitina, che quindi è attivo (al contrario di quanto visto per l'inibizione, l'enzima acetil-CoA carbossilasi viene fosforilato grazie all'intervento del glucagone ed è quindi inattivo).

ANABOLISMO/CATABOLISMO DEI LIPIDI

Grazie alla regolazione da parte del malonil-CoA si verifica un fine bilanciamento tra la sintesi e la degradazione dei lipidi. Trovandosi i due metabolismi in due compartimenti differenti, la sintesi avviene nel citosol e la degradazione nel mitosol, risulta fondamentale l'attivazione o inibizione del sistema navetta della carnitina:

• Quando è attivo vengono trasportati gli acili nel mitosol e degradati ad acetil-CoA.

Quando è inibito gli acili rimangono nel citosol e prendono quindi la via della sintesi di acidi grassi.

METABOLISMO DEI CORPI CHETONICI

In condizioni di ipoglicemia prolungata alcuni organi necessitano di fonti energetiche, in particolare:

• Il cervello è glucosio dipendente, di conseguenza non può usufruire dei triacilgliceroli rilasciati in circolo da tessuto adiposo.
• Il muscolo scheletrico e cardiaco hanno bisogno di substrati energetici in alternativa al catabolismo delle proteine, che sono fondamentali per la loro funzione (dei muscoli si intende).

Per questo motivo: una buona quantità di triacilgliceroli rilasciati nel circolo ematico dal tessuto adiposo (trasportati dall'albumina) viene captata dal fegato che, dopo aver prodotto l'energia necessaria a se stesso, trasforma le molecole di acetil-CoA in corpi chetonici.

I corpi chetonici sono molecole solubili, che vengono rilasciate in circolo fungono da fonte energetica per: miocardio, muscolo scheletrico,

rene, cervello.

N.B. I corpi chetonici, una volta ricevute dagli organi utilizzatori: vengono ritrasformate in Acetil-CoA, che viene utilizzato per la produzione di energia.

La trasformazione di acetil-CoA in corpi chetonici da parte del fegato è soltanto una "tattica" per trasferire queste molecole energetiche ai vari organi che le necessitano.

SINTESI DEI CORPI CHETONICI

Nel fegato, i corpi chetonici vengono sintetizzati nella matrice mitocondriale a partire dalle molecole di acetil-CoA prodotte con la beta ossidazione.

1. Condensazione di due molecole di Acetil-CoA, catalizzata dall'enzima tiolasi. Si ottiene una molecola di acetoacetil-CoA e viene rilasciato CoA.
2. Aggiunta di una terza molecola di Acetil-CoA all'acetoacetil-CoA, catalizzata dall'enzima HMG-CoA sintasi. Si ottiene una molecola di 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) e viene rilasciato CoA.
3. Ossidazione dell'HMG-CoA, catalizzata dall'enzima HMG-CoA liasi. Vengono prodotte...

La chetogenesi viene attivata nel fegato in condizioni di ipoglicemia. Un aumento della concentrazione di glucagone (o adrenalina) comporta la fosforilazione, e quindi inibizione, dell'enzima acetil-CoA carbossilasi: questo comporta basse concentrazioni di malonil-CoA e quindi non inibizione del sistema navetta della carnitina. Gli acidi grassi entrano nei mitocondri epatici e vengono degradati ad acetil-CoA: il fegato produce prima l'energia necessaria a se stesso e poi elimina l'acetil-CoA in eccesso trasformandolo in corpi chetonici che vengono rilasciati nel sangue. I tessuti utilizzatori fanno poi l'uptake di corpi chetonici dal sangue e li utilizzano per produrre energia.

N.B. Al contrario, in condizioni di iperglicemia: alte concentrazioni di insulina favoriscono alte concentrazioni di malonil-CoA. Questo comporta: a) inibizione del sistema navetta della carnitina (quindi la beta-ossidazione non avviene), b) sintesi di triacilgliceroli che vengono rilasciati nel sangue.

Può attraversare liberamente la membrana mitocondriale per uscire nel citosol. Nel mitocondrio l'enzima citrato sintasi produce, condensando l'acetil-CoA con l'ossalacetato, il citrato (un acido tricarbossilico) che esce liberamente dal mitocondrio grazie ad un trasportatore. Nel citosol l'enzima ATP citrato liasi ritrasforma, consumando ATP, il citrato in:

• Acetil-CoA: utilizzato per la sintesi di acidi grassi.
• Ossalacetato: viene ritrasformato in piruvato.

La fuoriuscita di citrato dal mitocondrio per la sintesi dei lipidi avviene per:

1. Alta concentrazione di ATP
2. Alta concentrazione di NADPH (in iperglicemia una certa quantità di glucosio entra nella via dei pentosofosfati, che produce NADPH).

SINTESI

La biosintesi degli acidi grassi prevede:

1. Trasformazione dell'acetil-CoA in malonil-CoA, da parte dell'acetil-CoA carbossilasi.
2. Aggiunta di due atomi di carbonio (donati dal malonil-CoA) alla volta all'acetil-CoA, da parte...

dell'acidograsso sintasi (FAS).

Raggiungimento di un acido grasso a 16 atomi di carbonio: palmitato.

Acetil-CoA carbossilasi:

Questo enzima, che utilizza come cofattore la biotina (tutte le carbossilasi utilizzano questo cofattore), è composto da 3 siti allosterici: a) un sito per la biotina, b) un sito è la carbossil-transferasi, c) un sito è il carrier della biotina.

L'enzima catalizza l'aggiunta di un gruppo carbossilico all'Acetil-CoA: formazione di malonil-CoA.

Acido grasso sintasi:

Il complesso dell'acido grasso sintasi è un dimero, composto da una serie di subunità catalitiche che (come una catena di montaggio) permettono l'allungamento dell'acetil-CoA di due atomi di carbonio alla volta (che sono dal malonil-CoA sintetizzato come sopra).

I gruppi acilici vengono trasportati dalla fosfopanteina (che fa parte dell'enzima).

Il meccanismo di azione dell'enzima prevede:

1. Caricamento

1. Carbossilazione dell'Acetil-CoA sulla fosfopanteina.
2. Caricamento del malonil-CoA sull'ACP, con rilascio di CO2.
3. Aggiunta dell'unità dicarbioniosa (del malonil-CoA) all'acetil-CoA. Si ottiene un gruppo beta-chetonico a 4 atomi di carbonio.
4. Riduzione della molecola, con formazione di un gruppo alcolico, accoppiata all'ossidazione del NADPH.
5. Trasferimento della molecola sul braccio successivo dell'enzima, a livello del quale parte un nuovo ciclo.

La reazione produce, attraverso 8 cicli, una molecola di palmitato.

N.B. Una volta prodotto il palmitato la reazione si arresta, intervengono poi altri enzimi che permettono l'allungamento della catena o la formazione di doppi legami.

Bilancio energetico:

REGOLAZIONE

In generale, la sintesi degli acidi grassi è promossa dall'insulina (condizione postprandiale).

L'insulina attiva le proteine fosfatasi ed ha un effetto sugli enzimi:

• Attiva la piruvato deidrogenasi: produzione di

• È il substrato della acido grasso sintasi, in quanto dona unità dicarboniose all'acido grasso in via disintesi.
• Ad alte concentrazioni inibisce il sistema navetta della carnitina, inibendo il trasporto di Acil-CoA nel mitocondrio e di conseguenza la beta-ossidazione.

• Inibisce la Acetil-CoA carbossilasi: l'Acetil-CoA non viene trasformato in malonil CoA, di conseguenza:
  • Assenza di malonil-CoA, substrato della acido grasso sintasi.
  • Il sistema navetta della carnitina non è inibito: viene promosso il trasporto di Acil-CoA nel mitocondrio per essere catabolizzati con la beta-ossidazione.

• Alte