Biochimica

CONTROLLO DELLA BIOSINTESI DEL COLESTEROLO

Abbiamo già visto che la regolazione della biosintesi del colesterolo è molto complessa ed affinata. È una regolazione a livello trascrizionale che include anche la regolazione dell'espressione del recettore per le LDL. Parlando di quando il colesterolo arriva a livello cellulare, trasportato come componente delle LDL, riaffiora il concetto che questo colesterolo, che entra nella cellula, ha una funzione regolatrice della sua biosintesi. Nel momento in cui il colesterolo entra nella cellula e i livelli di colesterolo aumentano, il colesterolo va a funzionare da regolatore per inibire i processi trascrizionali che portano alla biosintesi di colesterolo e del recettore delle LDL. Il colesterolo esogeno, trasportato dalle LDL, o il colesterolo di neosintesi nelle cellule sono controllati in maniera analoga per fare sì che quando c'è necessità si massimizzino tutti i processi che portano a aumentarne la.concentrazione intracellulare. Funzione dei farmaci statine. Il ruolo di queste molecole è quello di abbassare i livelli di colesterolo in circolo, in particolare del colesterolo associato alle LDL. Il meccanismo dipende dal fatto che nelle statine ricorre una struttura mevalonato che ricorda quella del HMG CoA. Il mevalonato è il prodotto della metilreazione catalizzata dall'idrossiglutaril CoA reduttasi. Quando viene ridotto ad opera dell'enzima, che è regolatore della biosintesi del colesterolo, si trasforma in mevalonato. Queste molecole sono analoghi del prodotto di reazione. E' facile intuire come funzionano queste molecole. Funzionano da inibitori dell'enzima e nel momento in cui sono disponibili nelle cellule mimano una situazione nella quale c'è accumulo del prodotto di reazione. L'accumulo di mevalonato nella cellula ha una reazione inibitrice sulla reazione enzimatica e questa azione è mimata da questi farmaci. Laconseguenza è che in queste cellule viene bloccata la biosintesi di colesterolo e, di conseguenza, si mettono in moto quegli effetti trascrizionali che fanno sì che il recettore delle LDL venga massimamente espresso. È un effetto che si manifesta in tutte le cellule, anche a livello del fegato che è un importante regolatore del colesterolo dell'organismo. Nel momento in cui consideriamo i geni della biosintesi e quelli che codificano per il recettore delle LDL, entrambi sono attivi quando i livelli di colesterolo nella cellula sono bassi. Nel momento in cui le cellule sono trattate con composti come questi, la biosintesi di colesterolo è bloccata, però contestualmente abbiamo l'induzione dell'espressione dei recettori per le LDL e in questa maniera favoriamo il processo di endocitosi e la rimozione delle LDL dal circolo. Queste molecole, per alcuni soggetti, possono causare danni gravi all'organismo, è una cosa legata allasuscettibilità genetica delle persone. Il motivo è che queste molecole inibiscono non solo la biosintesi del colesterolo ma anche la biosintesi in toto delle molecole che si formano come intermedi nella biosintesi del colesterolo. E’ dimostrato che ci sono conseguenze gravi in alcuni soggetti, per l’alterazione della farnesilazione di proteine. Ad alcune proteine vengono attaccate delle code isopreniche, come può essere il farnesile o il geranilgeranile. Ci sono stati dei morti per uso di questi farmaci dovuti al fatto che in questi soggetti c’era una rapida degradazione delle proteine muscolari, e questo era dovuto alla mancanza della produzione di alcuni tipi di proteine. Quello che si verificò a livello muscolare fu una proteolisi massiva, che prende il nome di rabdomiolisi. Quando avviene questo tutte le proteine muscolari vengono degradate e messe in circolo, con conseguenti problemi a livello renale. La morte accorre per insufficienza.

renale. La precauzione che viene usata oggi è che vengono fatti controlli per verificare che non ci siano problemi in questo senso.

Compattina Lovastatina. Esempi di statine sono la e la LDL COLESTEROLO CATTIVO E L'ARTERIOSCLEROSI

Il colesterolo in circolo, trasportato dalle LDL è un colesterolo che può subire reazioni di ossidazione. Queste reazioni dipendono dal fatto che l'ambiente extracellulare è diverso da quello intracellulare e le possibilità di modifica riguardano in particolare molecole lipidiche.

I lipidi tendono facilmente ad ossidarsi, motivo per cui quelli alimentari vengono conservati protetti, al riparo della luce, ben refrigerati ecc. sono molecole delicate.

Il colesterolo LDL ossidato viene riconosciuto come estraneo e eliminato dal circolo, attraverso l'intervento di cellule del monociti. sangue, iI monociti così come altri tipi di cellule, attraverso un recettore ubiquitinario, possono captare le LDL e una volta che questo

è avvenuto possono attraversare la barriera dell'endotelio e il risultato è l'attivazione dei monociti che si trasformano in macrofagi, la tendenza di queste cellule è quella di accumulare una grande quantità di LDL al proprio interno e trasformarsi in cellule schiumose, foam cells. Questo è dovuto al fatto che queste cellule sono piene di gocce lipidiche e esteri del colesterolo, questa volta osservabili al microscopio. Questo è il punto di partenza della reazione di tipo infiammatoria a livello dei vasi, la formazione di un cosiddetto ateroma.

I macrofagi richiamano altre cellule nello spessore del vaso, e con l'accumulo di queste cellule nelle vicinanze del vaso sanguigno, si verifica la riduzione del calibro del vaso, quello che è poi il risultato dell'aterosclerosi. Per aterosclerosi si intende una alterazione del processo che riguarda la circolazione del sangue nei vasi dovuto a una modificazione dello spessore dei vasi.

vasi. Questo può avere conseguenze sulla vascolarizzazione, sulla circolazione del sangue in loco, ma anche altre conseguenze. Questi ateromi in certe circostanze possono subire un distacco e si possono avere ostruzioni a livello del sistema circolatorio in altri distretti con tutto quello che ne consegue. Il colesterolo legato alle LDL diventa un colesterolo a rischio per l'organismo quando supera determinati valori che sono standardizzati.

HDL COLESTEROLO BUONO

I rischi appena trattati non si verificano quando parliamo di colesterolo legato alle HDL. Le HDL sono le particelle che contengono meno lipidi e più proteine di tutte. Si formano a partire dall'intestino e vengono in parte assemblate a livello intestinale e quando passano in circolo maturano al fine di completarsi nell'organizzazione molecolare.

apolipoproteine

Ciò per dire che le varie apolipoproteine che compongono le HDL hanno inizialmente origine a livello intestinale e poi, una volta entrate nel torrente circolatorio,

queste sicompletano in circolo interagendo con altre particelle. Questo contatto tra due lipoproteine è infatti funzione dello scambio di materiale tra le varie particelle. Queste particelle quando sono mature funzionano con un meccanismo molto particolare. Hanno la capacità di interagire con le cellule periferiche e di sottrarre a queste colesterolo. Una volta cariche di colesterolo tornano in circolo, qui non hanno la capacità di interagire ed essere trasferite a cellule periferiche, ma l'unico bersaglio che riconoscono è il fegato oppure la ghiandola surrenale. A differenza del colesterolo legato alle LDL, che ha la possibilità di essere trasferito ai tessuti periferici, e di poter essere internalizzato dai monociti e macrofagi se alterato; il colesterolo trasportato dalle HDL non può essere captato da queste cellule a causa della mancanza di recettori, se non a livello del fegato. distribuzione centrifuga Mentre il colesterolo trasportato dalle

LDL ha una dunque, distribuzione centripeta quello trasportato dalle HDL ha una che converge nel fegato. Questo è il motivo per cui il colesterolo legato alle HDL non costituisce un pericolo e viene definito colesterolo buono. È stato dimostrato che le HDL sono in grado di entrare a livello delle cellule per poter interagire e legare il colesterolo, anche quello depositato sotto forma di esteri del colesterolo. Il meccanismo attraverso il quale le HDL interagiscono con i tessuti periferici dipende dall'interazione con proteine di membrana che sono proteine che appartengono alla famiglia ABC. Non è chiaro se la HDL una volta che ha interagito con la proteina della famiglia ABC, entra completamente nella cellula o rimane associata alla membrana e in questa maniera si carica di colesterolo. Il ruolo delle HDL è particolarmente evidente quando noi pensiamo alle cellule che vengono sottoposte a un continuo rinnovo. Le cellule che hanno una vita limitata nel tempo non si disintegrano,

Ma molte componenti molecolari vengono recuperate: le HDL hanno la funzione di legare il colesterolo recuperandolo e poi lo trasportano al fegato dove questo colesterolo viene poi riversato e rientra nel pool generale.

Il fegato infatti riorganizza le VLDL e rimette il colesterolo in circolo, e allo stesso tempo trasforma il colesterolo nella via che porta alla formazione degli acidi biliari.

Il colesterolo viene eliminato non in grandi quantità attraverso il sistema dei sali biliari che permettono poi una loro ricaptazione a livello intestinale. Non è detto che quando il sale biliare è riversato nel tratto digerente venga eliminato definitivamente dall'organismo, perché sono molecole preziose.

A livello del fegato c'è un recettore specifico che riconosce le HDL mature e consente l'internalizzazione per degradazione. LCAT. Associata alle particelle delle HDL è presente anche una grande attività enzimatica.